惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展演示文稿當前第1頁\共有58頁\編于星期三\5點優選惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展當前第2頁\共有58頁\編于星期三\5點骨成為轉移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富腫瘤細胞產生黏附分子使其與骨小梁和骨髓基質細胞相結合腫瘤細胞進一步產生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soilhypothesis”。當前第3頁\共有58頁\編于星期三\5點骨轉移類型及發生率

類型 發生率多發性骨髓瘤 溶骨性

80-100% 乳腺癌 混和性

60-80%前列腺癌 成骨性

60-80%甲狀腺癌 溶骨性40-60% 肺癌 溶骨性40-50% 腎癌

溶骨性20-30% 當前第4頁\共有58頁\編于星期三\5點腫瘤導致的溶骨性破壞當前第5頁\共有58頁\編于星期三\5點腫瘤導致的溶骨：骨小梁的破壞FigurefromLMosekilde當前第6頁\共有58頁\編于星期三\5點惡性腫瘤骨轉移治療目標緩解臨床癥狀：骨疼痛預防骨相關事件（SRE）改善患者行為能力、提高生活質量影響或抑制腫瘤的生長，延長生存時間當前第7頁\共有58頁\編于星期三\5點骨相關事件的定義骨相關事件（skeletalrelatedevent,SRE）由于惡性腫瘤骨轉移而發生的一系列骨相關事件，包括：病理性骨折；椎體骨折或壓迫為減輕骨痛、預防病理性骨折和椎體壓迫而進行的放療；由于治療骨轉移而進行的骨手術高鈣血癥當前第8頁\共有58頁\編于星期三\5點病理性骨折當前第9頁\共有58頁\編于星期三\5點SREs的發生率當前第10頁\共有58頁\編于星期三\5點骨轉移的主要治療手段傳統治療放療/放射性核素治療(止痛及重要部位控制)內分泌治療(乳癌/前列腺癌主要治療方法之一)化療(主要方法之一)矯形手術(治療重要病灶)鎮痛藥物(三階梯止痛，對癥)單抗、生物治療雙膦酸鹽抗骨破壞治療當前第11頁\共有58頁\編于星期三\5點雙膦酸鹽（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年發展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Paget’s病及異位鈣化等。

雙膦酸鹽當前第12頁\共有58頁\編于星期三\5點雙膦酸鹽的發展史1875年工業用途為去污劑1968年第一次在醫學上報導1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉（Etidronate）抗骨吸收能力最強，第一個批準在臨床應用于治療各種晚期惡性腫瘤骨轉移的藥物是唑來膦酸（Zoledronate）雙膦酸鹽國內上市時間目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈膦酸鹽1988年固令1第二代帕米膦酸鈉1996年阿可達博寧10第三代伊班膦酸鹽2001年艾本1000唑來膦酸2004年2005年天晴依泰擇泰2000當前第13頁\共有58頁\編于星期三\5點-雙膦酸鹽化學結構EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP--(CH)2OHN2)43OOP--COP--(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP--COP--SClHOOOOOOOP--COOP--ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP--COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-BasicchemicalstructureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑來膦酸獨有的雙氮原子環狀結構使其具備極強的生物活性當前第14頁\共有58頁\編于星期三\5點雙膦酸鹽作用機制抑制破骨細胞形成、移動和破骨活性，促進凋亡骨質表面釋放成骨細胞和破骨細胞活動時濃度增加調節成骨細胞和破骨細胞之間的信號當前第15頁\共有58頁\編于星期三\5點BPs的體外和體內作用強度的相關性體外相對抑制強度，骨培養體內相對抑制強度，高鈣血癥小鼠103102101100100101102103104105106唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽Neridronate帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽羥乙二膦酸鹽GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.當前第16頁\共有58頁\編于星期三\5點

不同BPs的用法藥物劑量/m注射時間

Zoledronic

4mgIV15minIbandronate4mgIV2~4hPamidronate90mgIV3～6h

Clodronate300mgIV2h當前第17頁\共有58頁\編于星期三\5點不同BPs在FDA/EMEA批準的適應癥FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA適應癥唑來膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌前列腺癌肺癌和其他實體瘤多發性骨髓瘤唑來膦酸是被美國和歐盟同時批準適應癥最多的雙膦酸鹽當前第18頁\共有58頁\編于星期三\5點手術化療

內分泌治療化療、放療放療雙膦酸鹽是骨轉移治療的基本藥物死亡確診為惡性腫瘤出現骨轉移出現骨痛化療骨痛緩解內分泌治療內分泌治療骨痛再次出現雙膦酸鹽--長期持續使用骨痛緩解早期治療止痛治療放療維持治療當前第19頁\共有58頁\編于星期三\5點唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移SREs的臨床研究結果回顧當前第20頁\共有58頁\編于星期三\5點乳腺癌骨轉移

（多發性骨髓瘤）當前第21頁\共有58頁\編于星期三\5點當前第22頁\共有58頁\編于星期三\5點當前第23頁\共有58頁\編于星期三\5點當前第24頁\共有58頁\編于星期三\5點當前第25頁\共有58頁\編于星期三\5點

GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽

沒有骨轉移不推薦使用雙膦酸鹽有或沒有骨疼痛不作為開始使用雙膦酸鹽的依據雙膦酸鹽可持續用至病人一般狀況惡化臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存預防骨轉移輔助治療目前推薦臨床研究大多數乳腺癌病人由于年齡或治療，增加骨質疏松的危險，應定時判斷乳腺癌病人骨質疏松的危險，提供維持骨健康的治療當前第26頁\共有58頁\編于星期三\5點肺癌和其它實體瘤骨轉移當前第27頁\共有58頁\編于星期三\5點當前第28頁\共有58頁\編于星期三\5點Zoledronate對肺癌及其它實體瘤骨轉移011隨機臨床研究(n=773)

Zoledronate安慰劑4mg8mg/4mg1個SRE發生率38%35%44%

P值0.1270.023出現第1次SRE中位時間230天163天

P值0.023出現SRE危險率0.732

P值0.017AmJClinOncol21:3150-3157,2003當前第29頁\共有58頁\編于星期三\5點Zol治療其它實體瘤骨轉移的療效

產生SRE的產生SRE的平均SRE多事件分析患者比例(%)中位時間(天)年發生率(%)危險比Zole4mg392361.740.693(n=257)安慰劑461552.71-(n=250)P值.1270.009.012.003*惡性腫瘤所致的高鈣血癥也被作為骨骼相關事件之一.當前第30頁\共有58頁\編于星期三\5點前列腺癌骨轉移當前第31頁\共有58頁\編于星期三\5點當前第32頁\共有58頁\編于星期三\5點中位時間：唑來膦酸4mg＝488天安慰劑＝321天當前第33頁\共有58頁\編于星期三\5點當前第34頁\共有58頁\編于星期三\5點小結：骨轉移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是臨床預防和治療腫瘤骨轉移的基本用藥，可以緩解癥狀并提高患者生存質量雙膦酸鹽使患者獲益主要體現在預防、延緩和減少SRE的發生唑來膦酸是目前唯一有臨床證據說明對所有實體瘤骨轉移SRE有效的雙膦酸鹽當前第35頁\共有58頁\編于星期三\5點唑來膦酸最新研究進展最新公布：延長骨轉移患者的生存期研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)前瞻性的研究簡介研究3：預防腫瘤骨轉移研究4：抗腫瘤作用正在進行中的臨床前研究簡介當前第36頁\共有58頁\編于星期三\5點研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義當前第37頁\共有58頁\編于星期三\5點來自尿樣的標記物（用肌苷校正）來自血清的標記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣(Ca/Cr)羥脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脫氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前膠原(PINP)其他潛在的標記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,組織蛋白L等。生化標記物能夠反映骨溶解和骨生成的過程當前第38頁\共有58頁\編于星期三\5點用骨標記物水平判斷骨轉移患者的預后對來自三個隨機臨床試驗，接受唑來膦酸治療的患者（N=1462)測定骨標記物水平根據基線和當前骨標記物水平對患者進行分組NTX：低水平組：<50nmol/mmolcreatinine中等水平組：50--99nmol/mmolcreatinine高水平組：≥100nmol/mmolcreatinineColemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.當前第39頁\共有58頁\編于星期三\5點多數腫瘤骨轉移病人基線NTX升高NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.

NSCLC=Non-smallcelllungcancer.Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.當前第40頁\共有58頁\編于星期三\5點NTX水平升高意味著患者死亡風險升高Horizontallinesrepresent95%confidenceinterval.

NTXlevels(nmol/mmolcreatinine):Low<50,Moderate50-99,High≥100.SRE=Skeletal-relatedevent;ZOL=Zoledronicacid.

Colemanetal.JClinOncol.2005;23:4925-4935.P<.001forallanalysesshown1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.02.032.35AllSREs2.072.32Timeto1stSRE1.572.21Progressioninbone3.114.80Death5.91Relativeriskratio中高水平NTX（50-100）vs

低水平NTX（<50）高水平NTX（>100）

vs

低水平NTX（<50）N=1,462當前第41頁\共有58頁\編于星期三\5點研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期當前第42頁\共有58頁\編于星期三\5點國際多中心臨床試驗中對骨標記物的評估唑來膦酸治療骨轉移的試驗>3000例前列腺癌(安慰劑對照)肺癌/其它實體瘤(安慰劑對照)乳腺癌(帕米膦酸對照)常規檢測骨生化標記物NTX0,1,3,6,9,12月NTX和臨床預后關系的獨立分析LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)當前第43頁\共有58頁\編于星期三\5點試驗設計觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌(HRPC)非小細胞肺癌和其它實體腫瘤(NSCLC/OST)只有在基線和3個月均進行了NTX的病人被納入了分析病人根據基線NTX水平進行了分層正常(<64nmol/mmolcreatinine)升高(≥64nmol/mmolcreatinine)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)當前第44頁\共有58頁\編于星期三\5點試驗設計3-monthNTXEEEN升高正常組基線NTX分層ZOL4mg/3-4weeksEGroup

(≥64nmol/mmolcreatinine)NGroup

(<64nmol/mmolcreatinine)升高正常LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)當前第45頁\共有58頁\編于星期三\5點唑來膦酸治療3個月內可將大多數病人的NTX水平降至正常BCNSCLCandOSTsHRPC8090706050403020100Normalized3-monthNTX(ENGroup)Elevated3-monthNTX(EEGroup)Patients,%HRPC=Hormone-refractoryprostatecancer;NSCLC=Non-smallcelllungcancer;OST=Othersolidtumors.LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)當前第46頁\共有58頁\編于星期三\5點0.517唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險FirstSREBreastcancerHRPCDeathDeathFirstSRENSCLC/OSTDeathFirstSRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159<.000139.28057.012Riskreduction,%

PvalueInfavorofEEGroupInfavorofENGroupLiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)當前第47頁\共有58頁\編于星期三\5點唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE-E1008060402003691215182124Proportiondeceased,%patientsTimeonstudy,months(startingatmonth3)BreastCancer(n=379)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)P=.001710個月以上當前第48頁\共有58頁\編于星期三\5點唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期Timeonstudy,months(startingatmonth3)E-NE-E10080604020031215182169Proportiondeceased,%patientsNSCLCandOSTs(n=204)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)5個月以上當前第49頁\共有58頁\編于星期三\5點唑來膦酸能延長NTX水平降至正常的骨轉移患者生存期E-NE-E10080604020039121518212427Proportiondeceased,%patients6Timeonstudy,months(startingatmonth3)ProstateCancer(n=314)LiptonA,etal.(ASCO2007;Abstract#9013)10個月以上當前第50頁\共有58頁\編于星期三\5點小結：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期總結果：基線高NTX的患者中，唑來膦酸4mg/3~4w可使大多數患者的NTX在3個月內降至正常81%inBCorNSCLC/OST70%inHRPC延長了在3個月內NTX降至正常的亞組患者的生存BC>10個月HRPC>10個月NSCLC>5個月討論：前瞻性、隨機臨床試驗以進一步證實上述回顧性研究結果當前第51頁\共有58頁\編于星期三\5點幾個前瞻性的研究簡介

研究3：預防腫瘤骨轉移的作用

Cancertype

Study

TreatmentEnrollment

enrolled/planned乳腺癌AZURE標準治療

±唑來膦酸3,360IntergroupS0307唑來膦酸vs.氯膦酸鹽vs.伊班膦酸鹽6,000planned前列腺癌ZEUS唑來膦酸

vs.陰性對照1,239/1,300肺癌2419唑來膦酸

vs.陰性對照190/446當前第52頁\共有58頁\編于星期三\5點幾個前瞻性的研究簡介

研究4：抗腫瘤作用唑來膦酸可能的抗腫瘤機理抑制腫瘤細胞對骨基質的侵犯和粘附誘導腫瘤細胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制腫瘤細胞分泌能夠刺激破骨細胞生長的生長因子抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用當前第53頁\共有58頁\編于星期三\5點zoledronicacidZoledronicacidvehicleB02

Zoledronicacid

inhibitstumour-inducedosteolysis