林小燕肺癌化療的個體化選擇演示文稿當前第1頁\共有57頁\編于星期三\6點（優選）林小燕肺癌化療的個體化選擇當前第2頁\共有57頁\編于星期三\6點3晚期NSCLC一線化療的復雜抉擇多西他塞長春堿類吉西他濱紫杉醇培美曲賽鉑類單藥聯合

2藥？

3藥？腺癌鱗癌大細胞癌其它迅速選擇正確有效的治療方案是NSCLC一線治療的最大挑戰療效安全性耐受性QoL其它何種藥物？何種方案？有何風險與獲益？何種病理類型？當前第3頁\共有57頁\編于星期三\6點*p<0.000001總生存12月生存絕對改善主要分析CT/BSCvs.BSC(15trials,2666pts)0.78(0.71-0.84)*8%(28%vs.20%)WHO/ECOGPSPS0PS1PS2PS38%(34%vs.26%)8%(26%vs.18%)5%(11%vs.6%)4%(9%vs.5%)Meta-analysis：化療/支持治療vs.支持治療BurdettSarah,2007WCLC*p<0.000001當前第4頁\共有57頁\編于星期三\6點DelbaldoC.etal.,JAMA2004;292:470比較二藥方案和單藥或三藥方案治療晚期NSCLC的薈萃分析當前第5頁\共有57頁\編于星期三\6點

E1594:生存結果(所有隨機病例）順鉑/紫杉醇順鉑/吉西他濱順鉑/泰索帝卡鉑/紫杉醇1.00.20.0051015202530Months當前第6頁\共有57頁\編于星期三\6點晚期NSCLC一線化療療效StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.37.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb20120520181818230303373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb404408402676767253224414638Scagliotti,2007JMEDPemcisGemcis51248876761010當前第7頁\共有57頁\編于星期三\6點分析結果顯示出在第三代新藥含鉑方案間總的緩解率近似.含G及含D方案顯示能夠延長TTP時間，減少近期復發風險含P方案顯示有近期復發風險21%的相關增加G.Francesco2007WCLC:ProfferedpaperOddsratioforprogressionOddsrationforOverallRHeterogeneitychi-square含Gvs非G0.86P=0.0160.9612.97(P=0.60)

19.53(P=0.24)含Pvs非P1.21P=0.00450.965.20(P=0.73)4.92(P=0.76)含Vvs非V1.060.9820.73(P=0.07)9.03(P=0.69)含Dvs非D0.930.954.7(P=0.69)14.25(P=0.04)Meta-analysis：新藥含鉑方案一線治療NSCLC比較

Grossi,Francesco2007WCLC當前第8頁\共有57頁\編于星期三\6點JMDB:PhaseIIIPCvsGCTrial:

試驗設計RN=17251stlinetreatmentforadvancedNSCLCPrimaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority) Secondaryendpoints: RR,Responseduration,PFS,TTP,TTF,ToxScagliottietal.WCLC2007:PRS-03.Pemetrexed500mg/m2+

Cisplatin75mg/m2

Gemcitabine1250mg/m2d1,8+

Cisplatin75mg/m2

Q3weeksx6cycles當前第9頁\共有57頁\編于星期三\6點PatientsPemetrexed+CisplatinGemcitabine+CisplatinAllPatients172510monthsCI0.84to1.0510monthsAdenocarcinoma84713monthsCI0.71to0.9811monthsSquamousCell4739months11monthsCI0.99to1.5LargeCell15310monthsCI0.48to0.977monthsPemetrexedvs.GemcitabinewithCisplatin;

基于組織學類型中位生存時間(Scagliotti)當前第10頁\共有57頁\編于星期三\6點基于組織學類型的療效N(%)Cis/PemCis/GemP-valueAdenocarcinoma125/392(31.9%)90/367(24.5%)0.024Largecell21/67(31.3%)21/68(30.9%)0.954Adeno+largeonly146/459(31.8%)111/435(25.5%)0.038Squamouscell57/212(26.9%)72/196(36.7%)0.033當前第11頁\共有57頁\編于星期三\6點

老年晚期NSCLC患者一線化療當前第12頁\共有57頁\編于星期三\6點◆未曾治療的老年晚期NSCLC患者◆年齡≥70歲（中位年齡74歲）

◆PS=0-2（0～176%）◆N=191最佳支持治療

NVB30mg/m2d1,d8ELVIS（Italian，1999）

首個針對老年晚期NSCLC患者的多中心III期臨床研究Takedaetal.ProcASCO2005,Abstract7009.隨機分組當前第13頁\共有57頁\編于星期三\6點ELVIS（Italian，1999）Gridelli,C.Oncologist2001;6(Suppl1):4-7當前第14頁\共有57頁\編于星期三\6點MILES（Italian，2000）迄今最大的一項針對老年晚期NSCLC的多中心III期臨床研究入組698例晚期NSCLC患者（年齡≥70歲）隨機接受GEM、NVB或GEM+NVB治療當前第15頁\共有57頁\編于星期三\6點MILES（Italian，2000）GEM+NVB組較NVB、GEM單藥組未顯示出明顯生存優勢JNCI,Vol.95,No.5,362-372,March5,2003當前第16頁\共有57頁\編于星期三\6點IFCT-0501研究OralpresentationWeeklypaclitaxelcombinedwithmonthlycarboplatinversussingle-agenttherapyinpatientsage70to89:IFCT-0501randomizedphaseIIIstudyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)E.A.Quoix

,etal.#LBA2ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2當前第17頁\共有57頁\編于星期三\6點研究設計ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2長春瑞濱30mg/m2或吉西他濱1150mg/m2卡鉑AUC=6紫杉醇90mg/m2III/IV期NSCLC年齡:70~89PS0-1N=451厄羅替尼150mg/d首要終點:OS次要終點:PFS,RR,安全性分層因素PS(0-1vs2)年齡(≤80vs>80)分期(III期vsIV期)R單藥組雙藥組當前第18頁\共有57頁\編于星期三\6點研究結果-OS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2當前第19頁\共有57頁\編于星期三\6點研究結果-PFS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2當前第20頁\共有57頁\編于星期三\6點血液學毒性(418*可評估病人)*3個病人沒有接受任何化療ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2當前第21頁\共有57頁\編于星期三\6點非血液學毒性(418可評估病人)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2當前第22頁\共有57頁\編于星期三\6點晚期或轉移性NSCLC一線化療:

我們已經獲得的共識第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSCLC治療的基石，較老藥含鉑方案生存絕對改善6%兩藥含鉑方案的療效和生存優于三藥方案

老年合適患者(>70years)與年輕患者一樣可從標準化療中獲益。非選擇患者中，應推薦患者接受第三代化療藥物單藥治療力比泰聯合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；NSCLC領域中第一個基于病理類型選擇方案當前第23頁\共有57頁\編于星期三\6點維持治療新進展當前第24頁\共有57頁\編于星期三\6點延緩進展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療(4–6周期)‘觀察并等待’PD二線或后續治療PD維持治療：NSCLC新的治療模式當前第25頁\共有57頁\編于星期三\6點維持治療的理想特征有效延緩疾病進展無威脅生命的不良反應使患者從既往化療中恢復無影響生活質量的不良反應耐受良好積極的治療/風險比不影響生活質量使患者如正常人般生活當前第26頁\共有57頁\編于星期三\6點不同的“維持化療”方式繼續一線兩藥化療藥物直到4-6個周期一線兩藥化療藥物中某一化療藥物維持治療二線治療的化療藥物提前應用當前第27頁\共有57頁\編于星期三\6點繼續一線兩藥化療藥物直到4-6個周期3-4周期后延長化療將導致毒性累積，但沒有確切的療效(生存)優勢中位周期數(范圍)mST，月(范圍)Socinskietal,ArmA(standard)4(0–6)6.6(5.4–9.0)Socinskietal,ArmB(extended)4(0–19)8.5(6.3–10.3)vonPlessenCetal,ArmA(3cycles)2.77vonPlessenCetal,ArmB(6cycles)4.58Parketal,ArmA(2+4cycles)6(2–6)14.9(13.0–16.8)Parketal,ArmB(2+2cycles)4(2–4)15.9(12.4–19.4)SocinskiMA,etal.JClinOncol2002;20(5):1335–1343.

vonPlessenCetal.BrJCancer2006;95(8):966-73.ParkJO,etal.JClinOncol2007;25(33):5233–5239.當前第28頁\共有57頁\編于星期三\6點紫杉醇用于維持治療：II期研究設計紫杉醇70mg/m2d1,8,15q4w觀察NSCLC患者IIIB或IV期一線4周期

紫杉醇＋卡鉑能耐受繼續化療主要終點：緩解率PFSBelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.n＝390n＝130(33.3%)CR+PR+SD1:1arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1for3/4warm2:P100mg/m2Carb(AUC2)for3/4warm3:P150mg/m21st&100mg/m22nd&Carb(AUC2)wfor6/8w當前第29頁\共有57頁\編于星期三\6點紫杉醇用于維持治療：生存率未達統計學顯著性差異BelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.當前第30頁\共有57頁\編于星期三\6點健擇/順鉑一線化療獲益患者

以健擇單藥維持治療顯著延長TTP達到6.6個月健擇?組：6.6個月BSC組：5.0個月研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.當前第31頁\共有57頁\編于星期三\6點二線治療的化療藥物提前應用StinchcombeTE,and.SocinskiMA.JThoracOncol.2009;4(2):243-50.當前第32頁\共有57頁\編于星期三\6點NSCLC維持治療2010年ASCO吉西他濱聯合卡鉑治療后吉西他濱維持治療(#7506)IFCT-GFPC0502研究(#7507)當前第33頁\共有57頁\編于星期三\6點吉西他濱聯合卡鉑后吉西他濱維持治療研究OralpresentationPhaseIIIstudyofmaintenancegemcitabine(G)andbestsupportivecare(BSC)verseBSC,followingstandardcombinationthearapywithgemcitabine-carboplatin(G-Cb)forpatientswithadvancedNSCLCChandra,etal.PhaseIIItrial#7506當前第34頁\共有57頁\編于星期三\6點研究設計ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506PD:結束先前未化療IIIB/IV期NSCLC隨機因素PS分期腫瘤最佳療效吉西他濱1g/m2,D1/8卡鉑AUC=5,D1q3w,4周期吉西他濱1g/m2D1/8,q3w+BSCN=128CRPRSD隨機1:1BSCN=127維持治療首要終點:OS次要終點:ORR,PFS,安全性當前第35頁\共有57頁\編于星期三\6點研究結果-OSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506當前第36頁\共有57頁\編于星期三\6點研究結果-PFSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506當前第37頁\共有57頁\編于星期三\6點相關不良反應ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506當前第38頁\共有57頁\編于星期三\6點IFCT-GFPC0502研究OralpresentationMaintenancewitheithergemcitabineorerlotinibversusobservationwithpredefinedsecond-linetreatmentaftercisplatin-gemcitabineinductionchemotherapyinadvancedNSCLC:IFCT-GFPC0502phaseIIIstudy

M.Perol,etal.PhaseIIItrial#7507當前第39頁\共有57頁\編于星期三\6點研究設計ASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507APDPD觀察吉西他濱1.25g/m2D1/8,q3wPD培美曲塞培美曲塞培美曲塞厄洛替尼150mg維持治療二線治療BPD:結束IIIB(濕性)/IV期NSCLC年齡:18-70歲ECOGPS0-1無癥狀腦轉移患者也可入組分層因素：

性別/年齡/吸煙狀態/中心/對誘導化療的反應和穩定型吉西他濱/順鉑4個周期化療未進展隨機N=464CN=154N=155N=155首要終點:PFS次要終點:OS,毒性,癥狀控制,EGFRstatue腫瘤組織EGFR-IHCEGFR-突變當前第40頁\共有57頁\編于星期三\6點健擇?、厄洛替尼維持治療顯著延長PFSASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507與對照組相比，健擇?和厄洛替尼維持治療均可顯著延長PFS，但健擇?維持治療的數據更優當前第41頁\共有57頁\編于星期三\6點循征醫學維持治療結果的思考毒副作用小的藥物的不斷出現使維持成為可能換藥維持的獲益藥物均為二線治療有效藥物延長TTP意味著延緩癥狀的出現延長生存意味著此種治療模式的合理性患者的狀況是維持治療的基礎當前第42頁\共有57頁\編于星期三\6點NSCLC二線治療多西他賽（多西紫杉醇

）力比泰?（培美曲塞

）EGFR-TKI當前第43頁\共有57頁\編于星期三\6點力比泰?vs.多西他賽二線治療NSCLC(JMEI)研究設計：力比泰?對照多西他賽的隨機III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉移性NSCLC患者分層因素ECOGPS0/1vs.2III期vs.IV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.隨機分組力比泰?500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)當前第44頁\共有57頁\編于星期三\6點力比泰?組的OS與多西他賽組相近Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.當前第45頁\共有57頁\編于星期三\6點與多西他賽相比，力比泰?治療非鱗癌患者的療效更好NSCLC組織學分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328當前第46頁\共有57頁\編于星期三\6點與多西他賽相比，力比泰?安全性更好力比泰?的血液學毒性更低CTC3/4度(%)力比泰?(N=265)多西他賽(N=276)P值中性粒細胞減少540<0.001發熱型中性粒細胞減少213<0.001感染/3/4度中性粒細胞減少030.004貧血441.00血小板減少2<10.116Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.當前第47頁\共有57頁\編于星期三\6點生物標志物的療效預測當前第48頁\共有57頁\編于星期三\6點ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修復交叉互補基因1）是第一個被發現的人類DNA損傷修復基因，位于19號染色體長臂，其編碼產物是高度保守的單鏈DNA核酸內切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識別。臨床研究已證實ERCC1參與鉑類化療耐藥發生，其表達水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負相關，，即表達水平低的患者對鉑類藥物敏感，反之表達水平高的患者表現耐藥。

ERCC1基因高表達與順鉑化療的療效呈負相關。當前第49頁\共有57頁\編于星期三\6點對照組泰索帝/卡鉑試驗組ERCC1水平基因型B1泰索帝/順鉑（低ERCC1mRNA表達）研究設計1:2基因型B2泰索帝/吉西他濱高ERCC1mRNA表達ERCC1特征：藥物遺傳學Roselletal.ASCO2005.Abstract7002隨機分組當前第50頁\共有57頁\編于星期三\6點ERCC1Profiling:ResponseAccording

toTreatmentArm

Coboetal.JClinOncol2007;25:2747-54.Control

(n=141)Genotypic

(n=225)LowGenotypic

(n=129)HighGenotypic

n=96)Response-%CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseCouldnotbedetermined4.