卡培他濱在進展期胃癌的應用與優化演示文稿當前第1頁\共有50頁\編于星期三\0點（優選）卡培他濱在進展期胃癌的應用與優化當前第2頁\共有50頁\編于星期三\0點胃癌晚期化療優化選擇當前第3頁\共有50頁\編于星期三\0點晚期胃癌的化療發展史ECF=表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶CF=順鉑+氟尿嘧啶1960s1990s-2010sECF與CF相繼成為標準化療方案1新的化療與靶向藥物及聯合方案氟尿嘧啶用于臨床11970s-80s以氟尿嘧啶+DDP化療方案11990sFAMTXvsFAMvsELFvsEAPvsCFvsECF開普拓、紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑卡培他濱、TS-1、UFT曲妥珠單抗、西妥昔單抗……當前第4頁\共有50頁\編于星期三\0點當前第5頁\共有50頁\編于星期三\0點化療藥物優化趨勢氟尿嘧啶+鉑類是主流紫杉類藥物逐漸增加新藥（靶向藥）數據來源于ClinicalT從2009.1至2012.36胃癌相關的正在進行中的III期臨床研究當前第6頁\共有50頁\編于星期三\0點氟尿嘧啶類藥物優化趨勢2009年以前絕大多數都是靜脈注射用5FU2009-2012口服氟尿嘧啶逐漸增多，占了67%33%67%數據來源于ClinicalT從2009.1至2012.36胃癌相關的正在進行中的III期臨床研究25%當前第7頁\共有50頁\編于星期三\0點33%39%中國日本韓國英國美國…在研的III期臨床研究中，氟尿嘧啶類藥物的使用情況各類藥物的使用比例數據來源于ClinicalT從2009.1至2012.6胃癌相關的正在進行中的III期臨床研究卡培他濱（希羅達）已成為胃癌治療的基礎藥物希羅達5-FU其它當前第8頁\共有50頁\編于星期三\0點ML17032:XPvsFPDFS/OS顯著改善EstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.05)ComparedtoHRupperlimit1.25,p=0.0008(非劣效)0Months24681012141618202224261.00.20.0PerprotocolanalysisXP(n=139)FP(n=137)MedianPFS

months(95%CI)5.6(4.9–7.3)5.0(4.2–6.3)Kangetal.AnnOncol200910.79.5Estimatedprobability24681012141618202224262830320HR=0.89(95%CI:0.68–1.17)Non-inferioritycomparison:p=0.0146(非劣效)MonthsXP(n=139)FP(n=137)1.00.20.0DFSOS當前第9頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL-2:希羅達組的總生存與5-FU組相當

EOX組的總生存明顯高于ECF組Xeloda(n=480)5-FU(n=484)Perprotocolpopulation10.99.612概率2430.20.01.00MonthsHR=0.86(95%CI:0.80–0.99)NoninferiorityMargin1.23Cunninghametal.NEJM200812Months2430.20.01.00HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9EOX(n=244)ECF(n=263)概率ITTpopulation當前第10頁\共有50頁\編于星期三\0點希羅達對比靜脈持續輸注5-FU的優效性Meta分析分析的主要終點是總生存，次要終點是無進展生存時間（PFS）和反應率（RR）共1318名患者（n＝1318）由于先前的研究中，兩種藥物安全性數據得到公認，本次研究未對毒性進行評價Okines,etal.Annalsofoncology.2009希羅達在二聯或三聯方案中療效優于靜脈輸注5FU收集所有REAL2和ML17032的隨機化病例（ITT人群）卡培他濱聯合化療5FU聯合化療接受希羅達為基礎化療方案的胃癌患者，OS優于接受5-FU為基礎化療方案者，總體死亡風險下降13％提出假設收集病例分組總結當前第11頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL-2和ML17032meta分析局部進展期胃癌Okinesetal.AnnOncol20090.400.600.801.001.201.40體力狀態0–1體力狀態2年齡<60歲年齡≥60歲轉移性病變HR總體效果HR=0.87(95%CI:0.77–0.98)p=0.02Xeloda優勢5-FU優勢聯合化療方案中加入卡培他濱具有生存優勢！Okines,etal.Annalsofoncology.2009當前第12頁\共有50頁\編于星期三\0點除特別注明外，卡培他濱可替代靜脈輸注5FU源于REAL-2和ML17032的Meta分析等眾多含卡培他濱臨床研究2011GCNCCN當前第13頁\共有50頁\編于星期三\0點血液毒性、消化道毒性是氟尿嘧啶主要不良反應?級不良反應發生率（%）1.AjaniJA,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-532.JinM,etal.ChinJOncol.2008;30(12):940-33.ReignerB,etal.ClinPharmacokinet.2001;40(2):85-104當前第14頁\共有50頁\編于星期三\0點小結從現有的臨床證據可以看到晚期胃癌一線優選方案是含希羅達的聯合方案口服氟尿嘧啶藥物已經取代注射用5-FU從毒副反應看口服氟尿嘧啶類藥物優選希羅達當前第15頁\共有50頁\編于星期三\0點鉑類藥物優化趨勢50%數據來源于ClinicalT從2009.1至2012.3胃癌相關的正在進行中的III期臨床研究當前第16頁\共有50頁\編于星期三\0點奧沙利鉑相關文獻逐年增多2002到2012年奧沙利鉑在胃癌應用的相關文章逐漸增多，已超過順鉑1與奧沙利鉑聯合化療或成為今后的趨勢1.

數據來源：PUBMED當前第17頁\共有50頁\編于星期三\0點AIO：PhaseIII臨床研究比較奧鉑和順鉑FLOF:2,600mg/m224hL:200mg/m2O:85mg/m2q2w隨機分組FLPF:2,000mg/m224hL:200mg/m2weeklyP:50mg/m2q2wn=112n=108主要研究目的:PFS27–86歲進展期/轉移性胃癌

(AGC)既往未因AGC接受治療Al-Batran,etal.JClinOncol200726:1435-1442當前第18頁\共有50頁\編于星期三\0點AIO研究顯示：主要終點DFS，

FLO較FLP并無差異Al-Batran,etal.JClinOncol2007;26:1435-1442.DFS當前第19頁\共有50頁\編于星期三\0點副作用比較：FLO比FLP具有顯著優勢當前第20頁\共有50頁\編于星期三\0點紫杉類藥物逐漸增加1.

數據來源：PUBMED/C紫杉類藥物參與的正在進行中的PhaseIII臨床與鉑類相比，以往胃癌治療很少出現紫杉類藥物參與的PhaseIII臨床紫杉類藥物多與氟尿嘧啶類藥物聯合應用多西紫杉和紫杉醇孰優孰劣，還需要PhaseIII臨床來證明當前第21頁\共有50頁\編于星期三\0點V325研究確認了紫杉類藥物在胃癌中的地位TCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預后較好的患者的一項新的治療選擇Moiseyenkoetal,ASCO2005,Abstract4002例數總體緩解疾病進展時間（月）總生存期（月）3—4級毒性TCF221/22737%5.69.2腹瀉，感染，中性粒細胞減少癥*p=0.01p=0.0004p=0.02CF224/23025%3.78.6胃炎，腎毒性*3－4級毒性包括：81％的非血液學毒性反應，75％的血液學毒性反應中30％伴有中性粒細胞減少性發熱問題：高效！高毒！當前第22頁\共有50頁\編于星期三\0點0 2

4 6

8 1020151050Daysaftertaxoladministration(iv)Taxoli.v.(U/mgprotein)

腫瘤中TP酶活性Control100mg/kg15mg/kgTaxol+5-FU0.20-0.215 20 25 30 35

40

45 15 20

25 30

35

40 45ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FU腫瘤體積的改變Daysaftertumorinnoculation(cm3)Xeloda(qd)SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013紫杉類藥物可以上調腫瘤中TP酶活性，與希羅達聯合抑制腫瘤效果更優SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013希羅達與紫杉類藥物聯合化療可以協同增效當前第23頁\共有50頁\編于星期三\0點DCF的優化方案與DCF方案療效相似毒性降低方案DCF

(n=227)DX(n=38)DX(n=49)DX(n=39)DCX(n=40)DOX(n=27)(q2w)(3weeks)mg/m2D:75C:75F:750d1-d5D:70d1X:1000biddi-d14D:60d1X:800biddi-d14D:30d1,d8X:825bidD1-d14D:60C:60X:1125bidd1-d14D:50O:75X:1375bidd1-d7ORR(%)375023.5326859TTP/PFS(m)3.47.610OS(m)10.714.418Neutropenia8252.523.52.662.518.5Leukopenia/febrile6537.527.55.140--Thrombocytopenia800--7.50Anemia187.55.90103.71MoiseyenkoVetal.ProcAmSocClinOncol2005;(Abst4002)；

MedOncol(2010)27:680–684Cancer；ChemotherPharmacol(2011)67:1435–1443;AnnalsofOncology19:1882–1887,2008；Cunninghametal.NEJM2008以上均為3/4級不良反應當前第24頁\共有50頁\編于星期三\0點卡培他濱晚期胃癌維持治療II期研究：

X+Paclitaxel=>X維持研究終點:OS,TTP,ORR,安全性中位隨訪：16.2月LShen,etal.ASCOGI2011既往未曾治療的晚期胃癌患者(n=195)Paclitaxel+卡培他濱

(最多6個周期或毒性無法耐受)進展或毒性無法耐受當前第25頁\共有50頁\編于星期三\0點X+Paclitaxel=>X維持治療研究結果入組與治療：從12/2006到4/2010,入組195位患者(ITT)。45位患者在希羅達和紫杉醇治療后，繼續希羅達維持治療（中位OS長于590天）23位患者接受手術治療（中位生存時間尚未達到）疾病進展后，61位患者接受二線治療，包括奧沙利鉑/依立替康為基礎的化療、靶向治療、局部治療ITT患者療效：ORR:33.3%;PFS：208天(95%CI:169.1-246.8)；OS：456天(95%CI:286.9-624.2).?級毒性反應：白細胞減少(13.8%),脫發(13.3%),中性粒細胞減少(8.2%),乏力(6.7%),惡心/嘔吐(5.1%),HFS(5.1%),腹瀉(3.6%),神經毒性(3.1%),肝功能異常(2.6%),沒有治療相關死亡發生。本II期研究表明，PX-X作為晚期胃癌一線治療方案顯示了良好的療效和耐受性，進一步III期研究正在進行中（ML22697研究）LShen,etal.ASCOGI2011當前第26頁\共有50頁\編于星期三\0點胃癌異質性特征影響藥物的療效有研究提示紫杉醇在彌漫型胃癌中的療效可能優于腸型胃癌患者。Tuan等[1]在動物模型研究中發現，靜脈注射紫杉醇治療彌漫型胃癌有明顯的療效。YamaguchiK等[2]在一項II期臨床研究中，32名晚期轉移性胃癌患者單藥紫杉醇化療（210mg/m2，每3周）。彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：36%（5/14）和24%（4/17）。YEmi等[3]用紫杉醇單藥80mg/m2每周治療進展期胃癌的II期臨床研究，入組68名患者，54名患者既往接受過姑息化療。彌漫型胃癌患者和腸型胃癌患者的有效率分別為：22.5%（9/40）和13%（3/13）。還需要PhaseIII臨床來證明。。。1TuanTF,etal.CancerChemotherPharmacol.2010;66(4):773-83.2.YamaguchiK,etal.GastricCancer.2002;5(2):90-5.3.YamamotoM,etal.SurgToday,2008;38(11):1013-1020.Today.當前第27頁\共有50頁\編于星期三\0點胃癌分子靶向藥物治療當前第28頁\共有50頁\編于星期三\0點胃癌的靶向治療逐漸成為研究熱點*TT:TargetTherapy;CT:Chemotherapy;MDT:MultidisciplinaryTherapy**數據源于website:29當前第29頁\共有50頁\編于星期三\0點胃癌靶向治療細胞表面受體抑制劑：

Her-2，EGFR，VEGF，IGF-1R，c-Met細胞周期相關的藥物靶標：絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑表觀遺傳變化的抑制劑：組蛋白乙酰化酶（HDAC）抑制劑下游信號抑制劑：

HSP90，Ubiquitin-proteasome,mTOR其它機制:MMPinhibitors，COXinhibitors當前第30頁\共有50頁\編于星期三\0點靶向治療藥物作用于EGFR、HER-2的靶向藥EGFRinhibitors:Cetuximab，Panitumumab,MatuzumabEGFRTKI:Gefitinib,ErlotinibHER-2inhibitors:Trastuzumab,pertuzumab,T-DM1EGFR/HER-2TKI:Lapatinib作用于VEGF的靶向藥：VEGFinhibitor：AvastinMulti-TKI:Sunitinib,Sorafenib,ApatinibIGF-IRinhibitors:Figitumumab(CP-751,871)c-Metinhibitors:Foretinib(XL880),ARQ197當前第31頁\共有50頁\編于星期三\0點ToGA研究的設計HER2-陽性

晚期胃癌患者

(n=584)5-FU或卡培他濱a

+順鉑(n=290)R

a由研究者的判別來選擇

GEJ,胃食管連接部5-FU或卡培他濱a

+順鉑+赫賽汀(n=294)分層因素局部晚期或轉移性胃體部vs胃食管連接部可測量vs不可測量ECOG評分0-1vs2卡培他濱vs5-FU全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807位患者接受篩選1

810HER2-陽性(22.1%)當前第32頁\共有50頁\編于星期三\0點主要研究終點:OS（總生存）時間(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000處于風險的患者數1.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167

182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位

OS13.8

11.1T,赫賽汀當前第33頁\共有50頁\編于星期三\0點次要研究終點:PFS（無進展生存）0246810121416182022242628303234事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020001.0時間(月)FC+TFC事件226

235HR0.7195%CI0.59,0.85p值0.0002中位PFS6.7

5.5處于風險的患者數當前第34頁\共有50頁\編于星期三\0點分子靶向藥物在胃癌發展：不能倒退！胃癌：分子生物學特點——異質性強！根本不是一個病！信號通路的復雜性，相互之間的調控。靶向藥物的靶點選擇目前僅有經證實了的靶點是HER-2，那么

誰是下一個HER-2？（找到關鍵標志物！）當前第35頁\共有50頁\編于星期三\0點Treatment(trial)SettingPhasenEndpointXP

±cetuximab

(EXPAND)AdvancedGEJorgastriccancerIII870PFSEOX

±panitumumab(REAL-3)AdvancedGEJorgastriccancerIII730OSTCF/XorECF/X±panitumumab(ATTAX3)Advanced

oesophgo-gastriccancerII100ORRXELOX±lapatinib

(LOGiC)HER2-positiveadvancedesophagus,stomachorGEJadenocarcinomaIII454PFSPaclitaxel±lapatinib(TYTAN)HER2-positiveadvancedgastriccancer

(2ndline)

III260OSBSC±ramucirumab(NCT00917384)MetastaticgastricorGEJadenocarcinoma(2ndline)III615OSBSC±everolimus

(GRANITE-1)Advancedgastriccancer(2nd–3rd

line)III633OSECX±Avastin（Magic-B）ResectableGC(peri-operationchemo)III1100OSRandomisedstudiesevaluatingtargetedagentsingastriccancer(globally)BSC=bestsupportivecare當前第36頁\共有50頁\編于星期三\0點一項評估表阿霉素/奧沙利鉑/卡培他濱(EOX)聯合帕尼單抗治療晚期食管胃癌的多中心隨機研究(REAL3)WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.REAL3當前第37頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL3：研究設計主要終點：OS期望得到1年生存率從45%提高到55%(HR=0.749)次要終點：RR、PFS、毒性、生活質量、KRAS突變狀態的效應探索性終點：生物標記物分析2011年10月得到帕尼單抗組的OS顯著較差(HR=1.53;P=0.006)，使得III期研究中止，所有帕尼單抗組患者交叉接受EOC治療WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.晚期食管、胃食管交界或胃腺癌或未分化癌未經治療N=553EOXmEOX-PRE：50mg/m2ivd1O：130mg/m2ivd1X：1.25g/m2/dbidd1-21E：50mg/m2ivd1O：100mg/m2ivd1X：1g/m2/dbidd1-21P：9mg/kgivd1REAL3當前第38頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL3：OS(主要終點)WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.10080604020

0061218243036EOX(n=275)：中位11.3個月；1年46%mEOX-P(n=278)：中位8.8個月；1年33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013時間(月)OS(%)REAL3當前第39頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL3：PFSWaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.10080604020

0061218243036EOX(n=275)：中位7.4個月；1年21%mEOX-P(n=278)：中位6.0個月；1年20%HR=1.2295%CI=0.98-1.52P=0.068時間(月)PFS(%)REAL3當前第40頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL3：3/4級毒性WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.EOX(n=269)mEOX-P(n=272)毒性(%)3級4級3級4級P值嘔吐8.20.07.40.0-黏膜炎0.00.05.10.0<0.001腹瀉10.40.717.30.00.041嗜睡11.20.716.90.0-手足綜合征4.80.05.90.0-周圍神經病變6.70.01.10.00.001DVT3.00.03.31.1-肺栓塞0.04.50.07.0-皮疹0.70.09.90.4<0.001感染1.1-發熱性中性白細胞減少1.50.029中性粒細胞減少5.9<0.001貧血0.4-血小板減少0.00.029低血鉀1.1-低鎂血癥0.40.04.00.70.001總體3-5級毒性70.375.00.216REAL3當前第41頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL3：KRAS和PIK3CA突變是預后因素WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.10080604020

001020304010080604020

0010203040時間(月)時間(月)OS(%)OS(%)KRAS野生型(n=165)中位：10.0個月KRAS突變型(n=10)中位：6.0個月HR=2.195%CI=1.10-4.05P=0.025PIK3CA野生型(n=156)中位：10.0個月PIK3CA突變型(n=4)中位：4.0個月HR=3.295%CI=1.01-10.40P=0.048PTEN/HER-2沒有預后價值；目前無法可靠地研究預測作用REAL3當前第42頁\共有50頁\編于星期三\0點REAL3：研究結論EOC基礎上增加帕尼單抗在未經選擇的胃食管癌患者中無獲益帕尼單抗組較差OS的原因可能是化療給藥的降低奧沙利鉑與卡培他濱給藥劑量更低中位治療周期數更少KRAS與PIK3CA突變是可能的負面預后生物標志物WaddellTS,etal.2012ASCOAbstractLBA4000.REAL3當前第43頁\共有50頁\編于星期三\0點卡培他濱-奧沙利鉑聯合西妥昔單抗治療晚期/轉移性胃癌或胃食管交界腺癌的II期研究IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab當前第44頁\共有50頁\編于星期三\0點研究設計與方法卡培他濱0.85g/m2bidd1-14+奧沙利鉑130mg/m2IVd1+西妥昔單抗400mg/m2起始后250mg/m2IVd1,8,15;q21d既往未接受化療的轉移性/不可切除可測量疾病患者主要終點：4個月時進展患者次要終點：ORRPFSOS毒性分子標志物IqbalS,etal.2012ASCOAbstract4096.XELOX+cetuximab當前第45頁\共有50頁\編于星期三\0點基線特征與研究結果基線特征N=61胃癌(n)59胃食管交界癌(n)2男性(n)42女性(n)19中位年齡(歲)56范圍28-86可評估患者(n)54研究結果N=614個月PFS(%)61中位PFS(月)5.4RR50CR1.9PR48.1SD40.7變為可切除3.