CRRT時抗生素劑量調(diào)整ICU中最常見CRRT方法連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)

連續(xù)靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)經(jīng)過對流清除溶質(zhì)經(jīng)過彌散梯度清除溶質(zhì)藥品清除依靠透析液和血液流速經(jīng)過對流和彌散梯度清除溶質(zhì)在超濾期間需要替換補充大量喪失液體CRRT時藥品清除

后稀釋:藥品清除率（ml/min）=超濾率（ml/min）×(1-蛋白結(jié)合率)前稀釋:藥品清除率（ml/min）=超濾率×(1-蛋白結(jié)合率)×血流量/血流量＋置換液流量在重癥病人中因為多個原因綜合作用,使藥品藥代動力學變得十分復雜這些原因包含:藥品原因病人原因CRRT機械原因 CRRT對藥代動力學影響原因CRRT時對藥代動力學影響原因一、藥品原因抗生素組織滲透與結(jié)協(xié)力抗生素蛋白結(jié)協(xié)力藥物進入體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合游離分子量增大分子量不變不易被CRRT清除更易被CRRT清除抗生素滲入組織并與組織結(jié)合分布容積增大CRRT對其清除降低常見多個抗真菌藥品分子量和血漿蛋白結(jié)合率

藥物分子量半衰期血漿蛋白結(jié)合率氟康唑306.2830h11.5%伊曲康唑705.6433h99.8%伏立康唑349.306h58.0%卡泊芬凈1213.4227h97.0% 米卡芬靜126614h99%MolecularweightofsomeantimicrobialagentsSievingcoefficientsofsomeantimicrobialagents二、病人原因分布容積增大藥物半衰期延長改變許多抗生素的蛋白結(jié)合力膿毒癥CRRT時對藥代動力學影響原因三、CRRT機械原因血液和透析液流速增加血液或透析液流速能夠改變跨膜壓和增加藥品清除率透析液濃度透析液濃度也可影響血液濾過中藥品清除透析膜孔大小膜孔大小與藥品清除程度直接相關(guān)（孔膜大小常以篩系數(shù)表示）與常規(guī)過濾不一樣,生物合成膜孔徑較大,能夠清除分子量較大藥品CRRT時對藥代動力學影響原因成人危重患者接收連續(xù)腎臟替換療法時抗生素使用劑量RobinL.Trotman,etal.AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapy.ClinicalInfectiousDiseases;41:1159–66.研究方法經(jīng)過全方面回顧Medline文件,制訂成人危重患者接收CRRT時常見抗生素推薦劑量對于無相關(guān)發(fā)表文件可查藥品,則采取已知化學特征和其她臨床資料（如分子量、蛋白結(jié)協(xié)力以及經(jīng)過間歇性血透而去除）作出劑量推薦劑量推薦目維持藥品濃度在目標MIC之上依據(jù)藥代動力學（時間依靠或濃度依靠）制訂理想給藥間隔最大程度地降低因高濃度帶來毒性針對耐藥革蘭陽性菌抗生素

——萬古霉素萬古霉素半衰期在腎功效不全患者中顯著延長半衰期延長,抵達穩(wěn)態(tài)時間也可能較長藥品原藥排泄率(E%)為79±11,腎功效不全時就會有藥品蓄積潛在可能,須調(diào)整藥品給藥方案內(nèi)生肌酐清除率(CLcr)是擬訂給藥方案依據(jù)萬古霉素正常人血漿t1/2為5～11小時,腎功效不全者可延長至2～9天對正常腎功效者通常12小時給藥1次輕度腎功效不全(CLcr值為40～80ml/min)者72小時給藥一次中度腎功效不全(CLcr>10ml/min)和重度腎功效不全(CLcr<10ml/min)延長至240小時萬古霉素口服不吸收,由糞便排出,無須調(diào)整劑量CLcr=(140-年紀)×體重/血肌酐濃度(umol/L)×0.81血肌酐濃度1mg/dl×88.4≈uLmol/L[4]正常人肌酐清除率男性約為120ml/min,女性約為105ml/minMaderzoEG提出DREM

(doseinginrenopathybyeasy-to-usemultipliers)簡易算式

藥品調(diào)整劑量=CLcr/CLcr(正常值以100計)×正常劑量或調(diào)整給藥間隔時間為100/CLcr(病人)×通常間隔時間例某一患者,年紀60歲,體重50kg,血肌酐濃度為200Lmol/L,萬古霉素滴注時劑量為1～2克/日,問該腎功效受損患者宜怎樣調(diào)整劑量?CLcr(ml/min)=(140-60)×50/200×0.81≈25ml/min萬古霉素日劑量為1～2g,則按式調(diào)整為0.25～0.5g/日或給藥間隔時間延長4倍(48小時給藥0.5～1g)CRRT時萬古霉素劑量調(diào)整萬古霉素蛋白結(jié)合率為55%CRRT卻能夠有效將其去除萬古霉素負荷劑量為15~20mg/kg萬古霉素維持劑量:CVVH診療CVVHD或CVVHDF診療500mgq24h~1500mgq48h1~1.5gq24h提議經(jīng)過檢測血漿中萬古霉素濃度,并依據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整藥品劑量以取得理想谷濃度針對耐藥革蘭陽性菌抗生素

——萬古霉素萬古霉素理想谷濃度:5~10mg/L10~15mg/L15~20mg/L適適適用于藥品滲透理想部位發(fā)生感染,如:皮膚軟組織感染或無并發(fā)癥菌血癥適適適用于依靠藥品被動擴散進入體內(nèi)無血管部位感染,如:骨髓炎、心內(nèi)膜炎或腦膜炎指南推薦應用于診療醫(yī)療相關(guān)性肺炎（HAP）代謝:嗎啉環(huán)氧化氨基乙氧基乙酸代謝物（A）羥乙基氨基乙酸代謝物（B）排泄:非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率65％（肝臟50％）腎排泄:30％藥品以利奈唑胺形式40％以代謝產(chǎn)物B形式10％以代謝產(chǎn)物A形式腎臟清除率低,提醒有腎小管網(wǎng)重吸收糞便中無利奈唑胺.斯沃說明書。針對耐藥革蘭陽性菌抗生素

——Linezolid（利奈唑胺）腎功效不全:原形藥品利奈唑胺藥代動力學性質(zhì)不發(fā)生改變二種關(guān)鍵代謝產(chǎn)物有蓄積且蓄積隨腎功效不全嚴重程度增加而增加透析:利奈唑胺及其兩種代謝產(chǎn)物都可經(jīng)過透析清除3小時透析期內(nèi),約30％藥品劑量可清除利奈唑胺.斯沃說明書。接收任何模式CVVH病人,利奈唑胺都不需要調(diào)整劑量這類病人體內(nèi)無活性利奈唑胺代謝產(chǎn)物分布和作用尚不清楚接收CRRT病人,若需延長利奈唑胺使用需注意其對造血及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應針對耐藥革蘭陽性菌抗生素

——Linezolid（利奈唑胺）無/有CRRT時利奈唑胺血藥濃度血藥濃度時間/h(mg/L)病人1病人2CRRT無CRRT病人3病人4王雪,西安醫(yī)科大學一附院ICU碳青霉烯類亞胺培南亞胺培南經(jīng)腎臟刷狀緣細胞膜上脫氫肽酶-I代謝,而西司她丁能夠抑制此酶作用當亞胺培南與西司她丁以固定劑量（泰能）聯(lián)合使用,70%亞胺培南以原形從尿中排出在腎功效正常者中,二者藥代動力學特征相同;但腎功效不全時,兩藥都會有蓄積碳青霉烯類亞胺培南CRRT時為了維持亞胺培南谷濃度在2mg/L左右,推薦劑量為500mgq8h在亞胺培南相對耐藥（MIC,≥4mg/L）病例中,可能需要劑量更高（500mgq6h）西司她丁在肝功效不全病人中也會發(fā)生蓄積縮短給藥間隔時需注意避免因西司她丁蓄積而引發(fā)不良反應亞胺培南不一樣滴注方法時PK/PD,曲線下面積最大是0.5gq8h*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June,p.2421–2428絕大多數(shù)情況,CRRT時亞胺培南劑量是足夠

當細菌MIC值高于8時,需考慮增加亞胺培南劑量*ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June,p.2421–2428*泰能說明書碳青霉烯類美羅培南美羅培南沒有脫氫肽酶-I抑制劑不管CRRT模式怎樣,美羅培南1gq12h劑量能夠提供適宜谷濃度（4mg/L）假如微生物對美羅培南高度敏感,500mgq12h較低劑量也適用β內(nèi)酰胺類——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑哌拉西林-她唑巴坦哌拉西林能被全部CRRT方法清除在接收CRRT診療時,她唑巴坦蓄積濃度和哌拉西林濃度相關(guān)——哌拉西林選擇最好劑量時需要考慮其限制原因?qū)τ诂F(xiàn)在市場上三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑（氨芐西林-舒巴坦、替卡西林-克拉維酸和哌拉西林-她唑巴坦）僅哌拉西林-她唑巴坦在接收CRRT病人中有充足臨床資料β內(nèi)酰胺類——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑哌拉西林-她唑巴坦接收CRRT診療病人,哌拉西林-她唑巴坦2g/0.25gq6h劑量提供谷濃度對多數(shù)敏感菌在絕大多數(shù)給藥間歇中都能超出MICβ內(nèi)酰胺類——β內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑哌拉西林-她唑巴坦對于接收CVVHD或CVVHDF病人,在診療相對耐藥菌（如銅綠假單胞菌）時,可考慮增加劑量至3g/0.375g對于接收CVVH診療無殘余腎功效病人,在延長哌拉西林-她唑巴坦診療時,她唑巴坦是否蓄積及其毒性尚不明確在上述患者中,提議單獨改變哌拉西林劑量以避免她唑巴坦蓄積引發(fā)潛在毒性β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素和氨曲南頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢她啶、頭孢吡肟和氨曲南均經(jīng)腎臟排泄，因而在腎功能不全患者中有蓄積藥物清除率與腎功能成比例關(guān)系對于接受間歇性血液透析的病人需要延長給藥間歇β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素和氨曲南頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢她啶、頭孢吡肟和氨曲南CRRT對大多數(shù)藥物的清除率較好對于接受CRRT治療的病人，需要增加給藥次數(shù)來保證足夠的治療濃度β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素頭孢吡肟頭孢吡肟間斷透析,在整個用藥期間都維持診療濃度,無需調(diào)整劑量頭孢吡肟肟對多數(shù)CVVH診療者適合劑量為1gq12h對CVVHD或CVVHDF診療者適合劑量可達2gq12h現(xiàn)在還沒有相關(guān)頭孢唑啉、頭孢噻肟或氨曲南在CRRT中研究相關(guān)上述藥品,它們藥代動力學和分子特征很相同,所以推薦劑量能夠參考其她頭孢菌素β內(nèi)酰胺類——頭孢菌素氟喹諾酮類ICU病人因氟喹諾酮在體內(nèi)分布發(fā)生改變,清除率也降低,使優(yōu)化劑量變得極難做到CRRT應用使藥品劑量難以掌握很多研究證實,CRRT對氟喹諾酮清除極少氟喹諾酮類——環(huán)丙沙星藥品說明書推薦在肌酐清除率≤30mL/min患者,環(huán)丙沙星劑量為400mgq.d.接收CRRT診療危重患者中,600~800mgq.d.劑量更佳假如僅使用環(huán)丙沙星抗革蘭陰性菌,尤其是銅綠假單胞菌,需增大環(huán)丙沙星劑量很多證據(jù)表明,對于接收CAVHD診療重癥病人,藥品說明書提供環(huán)丙沙星推薦劑量有時不能達成目標AUC:MIC值氨基糖苷類預估氨基糖苷類劑量兩個關(guān)鍵藥代動力學參數(shù):分布容積清除率——分布容積用以預估給藥劑量——藥品清除率用以預估給藥間隔氨基糖苷類分布容積對藥品劑量影響病人因素CRRT機械因素重癥病人CRRT分布容積顯著增大分布容積增大首次負荷劑量后藥物濃度低于治療所需濃度CRRT機械因素的影響在這個機制中是可控的控制CRRT機械因素產(chǎn)生的變量恒定，氨基糖苷類的清除也趨向穩(wěn)定現(xiàn)在血濾器去除氨基糖苷類藥品速率:相當于當肌酐清除率為10-40ml/min時清除率相當于氨基糖苷類半衰期為6-20h經(jīng)典用藥間隔為半衰期3倍,即:18-60h實際上多數(shù)接收CRRT診療病人,所以給藥間隔能夠為24h、36h和48h氨基糖苷類清除率對給藥間隔影響氨基糖苷類氨基糖苷類革蘭陽性菌增效，劑量革蘭陰性菌感染負荷劑量維持劑量慶大霉素1mg/kgq24-36h3mg/kg2mg/kgq24-48h妥布霉素不適用3mg/kg2mg/kgq24-48h阿米卡星不適用10mg/kg7.5mg/kgq24-48h氟康唑80%氟康唑以原形經(jīng)腎臟排泄,腎功效不全患者可發(fā)生蓄積CVVHD和CVVHDF對氟康唑清除良好,相當于甚至超出腎功效正常者伴隨對唑類耐藥念珠菌出現(xiàn),提議采取常規(guī)藥敏試驗指導抗真菌藥品選擇和使用氟康唑氟康唑經(jīng)驗性診療劑量為:假如病原體不是克魯念珠菌或光滑念珠菌,且氟康唑MIC≤8mg/LCVVHD或CVVHDF:800mgq24hCVVH:400mgq24hCVVHD或CVVHDF:400mgq24hCVVH:200mgq24h伊曲康唑和伏立康唑有口服和針劑兩種劑型伊曲康唑和伏立康唑靜脈制劑中有環(huán)糊精環(huán)糊精經(jīng)腎臟清除,當腎功效不全時會發(fā)生蓄積環(huán)糊精在體內(nèi)蓄積臨床意義現(xiàn)在尚不清楚伊曲康唑和伏立康唑?qū)τ诩◆宄?lt;30ml/min病人不提議靜脈使用伊曲康唑?qū)τ诩◆宄?lt;50ml/min病人不提議靜脈使用伏立康唑?qū)τ诓扇∪魏文Ｊ侥I臟替換療法病人都不提議靜脈使用伊曲康唑或伏立康唑伊曲康唑和伏立康唑盡管對于接收CRRT診療病人,使用三唑類藥品資料極少,不過使用口服劑型是可行依據(jù)伊曲康唑和伏立康唑藥代動力學資料,對于接收CRRT病人不需要降低伊曲康唑或者伏立康唑口服劑量伊曲康唑和伏立康唑兩性霉素B是大分子,當兩性霉素B與脂肪組織結(jié)合時,產(chǎn)物分子量更大兩性霉素B能快速而廣泛地分布于組織中接收CRRT診療病人,不需要調(diào)整兩性霉素B劑量抗真菌藥品——兩性霉素B藥物劑量，腎臟替