胃癌分子分型研究進展Comprehensivemolecularcharacterizationofgastricadenocarcinoma2014級馬宇騰春季讀書報告2021/10/101

1923年德國病理學家Borrmann提出一種胃癌大體形態分型方法,稱為Borrmann分型。主要根據癌瘤在黏膜面的形態特征和在胃壁內的浸潤方式進行分類：

I型(結節型),

II型(潰瘍局限型),

III型(浸潤潰瘍型),

IV型(彌漫浸潤型)胃癌胃壁呈廣泛增厚變硬,又稱革囊胃。2021/10/1021965年Lauren根據胃癌的組織結構和生物學行為,將胃癌分為腸型和彌漫型,后來稱為Lauren分型[2]。2021/10/1031990年WHO對胃癌組織分型進行修改,新的標準將胃癌分為上皮性腫瘤和類癌兩類,上皮性腫瘤包括腺癌(乳頭狀腺癌、管狀腺癌、低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌)、鱗腺癌、未分化癌和不能分類癌。

2021/10/104然而這些分型系統臨床意義小,均不能對臨床個體化治療提供有效治療靶點,這使我們迫切的需要尋找一種新的分子分型方法,為胃癌個體化治療靶向藥物的篩選提供依據。

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最新的研究對295例胃癌進行綜合性分子分析，提出了一種新的胃癌分子分型，將其分為四個亞型：EBV感染型；微衛星不穩定（MSI）型；基因組穩定（GS）型；染色體不穩定（CIN）型。該研究于2014年7月23日在《nature》在線發表，新發現的胃癌分子分型有助于胃癌個體化治療靶向藥物的篩選。2021/10/107

mRNA、miRNA、外顯子和全基因組序列

EBV病毒陽性型

(約占9%，胃底和胃體，男性)三、JAK2、CD274和PDCD1LG2擴增,多發生于EBV型JAK2——潛在治療靶點；CD274編碼免疫抑制蛋白PD-L1；PDCD1LG2編碼免疫抑制蛋白PD-L2CD274擴增與EBV陽性淋巴樣腫瘤中有PD-L1高表達相一致研究結果提示PD-L1/2拮抗劑和JAK2抑制劑可能對EBV型治療有益一、EBV型中多有PIK3CA突變：EBV型80%，突變位點非常彌散

二、EBV型ARID1A(55%)和BCOR(23%)突變,缺乏多見于CIN型的TP53突變-----------ARID1A和BCOR頻發突變提示其編碼蛋白拮抗劑均可能成為此型患者的新靶向治療藥物。2021/10/108

MSI型

（約占22%,好發于胃竇或幽門,多見于胃底和胃體，女性56%,初診年齡偏高(中位年齡72歲))MSI型缺乏靶向基因擴增,但具有高頻DNA突變率,未來的研究重點篩選出可靶向抑制腫瘤的特征性基因突變,探索相應靶向治療策略MSI型中多有DNA超甲基化和高突變率1、MSI相關胃型特征性MLH1啟動子的超甲基化可導致DNA錯配修復蛋白MLH1沉默表達。2、由于DNA修復機制異常而導致DNA高突變率,包括多種能激活致癌信號蛋白的基因突變,如PIK3CA、ERBB3、ERBB2和EGFR突變----------MSI型結直腸癌中發現了BRAFV600E基因突變,并進一步研發出了相應的靶向藥物,但在MSI型胃癌中并未發現該突變

3、HotNet分析MSI型的基因突變：顯示在I類組織相容性復合物基因中有相同的改變,包括B2M和HLA-B突變。-------這類突變可通過減少抗原呈遞而導致腫瘤免疫逃逸。

2021/10/109GS型多有CDH1突變(37%)、RHOA突變或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合現象(CLDN18-ARHGAP融合)

GS型

(約占20%,初診年齡偏低(中位年齡59歲),多屬Lauren分型中的彌漫型73%)CLDN18-ARHGAP融合與RHOA突變不會同時出現,其在GS型中發生率共占62%。以上研究結果開啟了全新的研究視角,有望為致死性較高的胃癌亞型帶來新的治療選擇一、RHOA突變是GS型的特征性突變,RHOA的改變會導致腫瘤呈分散性生長并使細胞缺乏黏附性,這些均是彌漫型胃癌的標志。

1例發生了密碼子17突變

5例樣本發生了RHOAY42突變二、對頻發性結構基因改變的分析進一步顯示了GS型中RHO通路的重要性這些改變包括：2例發生于染色體間的CLDN18和ARHGAP26(GRAF)易位9例CLDN18-ARHGAP26融合,2例CLDN18-ARHGAP6(編碼同源GAP)融合現象---（屬意融合）--------潛在影響ARHGAP對RHOA通路的調節作用。同時,該融合現象也影響了CLDN18介導的細胞黏附作用

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CIN型

(約占50%,多發生于胃食管交界處和賁門65%,多屬Lauren分型中的腸型

)CIN型多為染色體異倍體，幾乎所有RTKs都有基因擴增,其中許多已能被現有的或研發中的藥物所阻斷該型常伴有EGFR磷酸化水平升高,且抗血管生成作用明顯,VEGFR2抗體ramucir