2/2水凝膠有望治愈勃起功能障礙

2023-04-1009:17器質性勃起功能障礙（ED）是一種男性性功能障礙，通常與疾病、手術損傷、正常衰老有關，在全球范圍內發病率很高。此外，ED與心血管事件風險和心血管事件死亡具有一定相關性。ED作為血管疾病的標志物，通常發生在心血管疾病（CVD）中，比心血管疾病事件提前2-5年。在最新的CVD預防臨床指南中，ED被用作評估CVD風險的指標。陰莖勃起的本質是由多種因素共同調節的神經血管事件。神經和血管損傷是導致勃起功能障礙的主要原因。目前，ED的主要治療方案包括磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE5Is）、體內注射和真空勃起裝置（VED），然而這些策略的生物利用度低、全身不良反應高、患者體驗差、侵入性強和應用有限。最重要的是，目前的這些療法很難治愈ED。水凝膠提供了許多優于現有療法的優勢。它們可以由具有不同性能的各種原料合成，并且具有可調控的力學性能。良好的生物相容性和生物降解性也使其成為有效的藥物載體。各種載藥水凝膠可以促進神經和血管再生，以改善甚至逆轉引起ED的組織病理學損傷。近期，國家納米科學中心劉穎研究員聯合浙江中醫藥大學劉翠清教授概述了器質性勃起功能障礙的潛在機制，討論了ED現有治療方法的困境，并突出了水凝膠相對于其他方法的獨特優勢，最后重點介紹了水凝膠在ED治療中的研究進展。該綜述以題為“Advancedhydrogels:Newexpectationfortherepairoforganicerectiledysfunction”的論文發表在最新一期《MaterialsTodayBio》上。

男性勃起的生理機制

陰莖勃起的本質是一種由多種因素共同調節的神經血管事件。在性刺激下，海綿體神經（CN）末梢釋放神經遞質，使供應勃起組織的動脈和小動脈放松，并增加動脈血流量。同時，靜脈叢被壓迫，靜脈流出量減少，導致腔內壓力增加，最終實現勃起。一氧化氮（NO）是該過程中放松平滑肌（SM）的主要神經遞質，并參與陰莖勃起（圖1）。非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經纖維和內皮細胞在性刺激時釋放NO，從而激活鳥苷酸環化酶并提高環鳥苷單磷酸（cGMP）的濃度，80%的ED病例是由NO-cGMP系統功能障礙引起的。乙酰膽堿由副交感膽堿能神經纖維釋放，激活腺苷酸環化酶，導致環磷酸腺苷（cAMP）水平升高。cGMP和cAMP都充當細胞內第二信使，激活磷酸化某些蛋白質的特異性蛋白激酶，最終降低細胞內Ca2+水平和SM松弛。當SM放松時，血液充滿海綿狀空間，對筋膜下小靜脈造成壓力，并阻斷靜脈流出。這樣，隨著動脈血流量的增加和靜脈流出的阻斷，腔內靜脈的壓力增加，完成了陰莖從依賴位置到勃起狀態的轉變。相反，當cGMP被5型磷酸二酯酶（PDE5）水解為一磷酸鳥苷（GMP）時，上述過程被逆轉，然后陰莖松弛。因此，這些過程中的任何一種功能障礙都可能導致ED。神經源性或血管源性損傷是ED的主要病理機制。

圖1.器質性勃起功能障礙的主要原因和平滑肌弛豫的分子機制示意圖

水凝膠治療神經源性ED

陰莖平滑肌的凋亡通常發生在CN損傷后，是ED的潛在原因。水凝膠作為一種生物遞送載體，在改善海綿狀神經損傷、抑制平滑肌細胞凋亡和促進ED恢復方面表現出優異的性能和治療潛力。SHH蛋白是陰莖平滑肌及其細胞凋亡的重要調節因子，在正常勃起功能中發揮重要作用。陰莖海綿體含有大量平滑肌、彈性蛋白纖維和少量膠原蛋白。周圍神經損傷后，陰莖的平滑肌和彈性纖維減少，膠原蛋白增加。這一不可逆轉的過程也是ED發展的基礎。在成年陰莖中，當SHH信號被抑制時，SM細胞凋亡顯著增加。治療海綿體神經損傷引起的勃起功能障礙可以通過應用水凝膠和SHH蛋白來完成（圖2）。為了有效抑制CN損傷引起的細胞凋亡，可以使用基于肽兩親性（PA）的納米纖維將SHH蛋白遞送到陰莖海綿體SM，該納米纖維可以自組裝成水凝膠。實驗結果表明，SHH-PA治療可以有效抑制細胞凋亡，保存陰莖中的平滑肌，并促進其增殖。其他研究也表明，在前列腺切除術后的再生條件下，SHH-PA治療可以減少膠原蛋白，增強軸突的形成，并使CN再生。

圖2.水凝膠和蛋白質的結合可改善海綿狀神經損傷引起的ED。

水凝膠治療血管性ED

保持正常勃起的先決條件是健康的海綿狀組織和完整的海綿竇結構。勃起是海綿體的正常組織功能，也依賴于海綿竇內的微血管系統。水凝膠支架具有機械強度強的多孔結構，在結構和機械上與天然海綿體相匹配。因此，它為細胞生長提供了良好的微環境和空間，有助于海綿竇的修復。通過構建肝素涂層的3D打印水凝膠支架，植入缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）突變的肌肉衍生干細胞（MDSCs），可修復兔子受損的海綿體（圖3）。植入的3D打印水凝膠支架不會因陰莖中的結構應力升高而受損，能經受20次壓縮試驗（應力高達40kPa）（圖3C）。水凝膠支架上的肝素可以在支架表面吸附和富集HIF-1α產生的血管生成因子，并刺激體內血管生成。新生血管的增加進一步促進了受傷海綿體勃起功能的恢復。在體外降解實驗中，含有和不含有肝素的水凝膠支架都表現出很強的生物降解性（圖3D）。這項工作表明，具有血管生成細胞的3D打印水凝膠在陰莖重建以恢復男性生殖能力方面具有廣闊前景。

圖3.水凝膠支架修復海綿體損傷并改善ED。

另一種負載脂肪干細胞（ACSs）的苯甲醛封端的聚（乙二醇）/乙二醇殼聚糖（CHO-PEG/GCS）水凝膠具有可注射性和自我修復性，可以延長干細胞在海綿體中的滯留時間（圖4A）。它可以與ASCs協同降低cGMP水平，并增強ASCs以改善糖尿病纖維化。實驗結果表明，水凝膠有效延長了ASCs在陰莖海綿體中的保留時間（圖4B），抑制平滑肌細胞的凋亡（圖4C）。因此，在1型糖尿病ED大鼠中，水凝膠和干細胞的共同作用實現了勃起功能的恢復。

圖4.可注射水凝膠可延長干細胞在海綿體中的滯留時間，抑制細胞凋亡，改善勃起功能。

小結

本文綜述了用于治療ED的水凝膠和水凝膠基材料的最新進展，包括改善神經損傷、促進血管生成、減少細胞凋亡、預防平滑肌萎縮和減輕輻射損傷。同時，水凝膠生物材料可以實現藥物和生長因子的持續可控釋放，具有一定的及時控釋潛力。水凝膠有助于優化現有的治療方法，填補現有治療方法的空白，促進神經和血管修復，改善甚至逆轉ED的組織病理學損傷。水凝膠的使用不僅優化了現有的給藥方法，還改善或治愈了一些難治的器質性ED，有望為患者提供更徹底、有效和微創的治療。目前，水凝膠和水凝膠基材料在ED治療中的應用仍然存在許多挑戰：1）水凝膠促進有機ED修復的機制仍然相對膚淺，有待進一步改進。2）水凝膠主要用作ED治療的生物遞送載體，而水凝膠材料本身的開發仍需深入。進一步探索可單獨應用于改善ED的水凝膠材料，將有助于將研究結果轉化為具有更高臨