他汀的安全性第1頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日他汀安全性目前對于他汀類藥物安全性的擔憂和爭論仍然沒有停止普遍關注他汀對肌肉、肝腎功能，神經系統的影響以及對腫瘤發生的作用正確認識他汀的安全性對于貫徹指南、推動臨床降脂實踐非常必要第2頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日1、他汀類藥物的一般副作用消化系統反應(如惡心、便秘、腹瀉)以及頭昏、皮疹等，但癥狀往往較輕，大多能耐受，很少需停藥，若停藥，不良反應均能消失。也有報道服用他汀類藥物早期的副作用明顯，隨著用藥時間的延長，癥狀可逐漸自行緩解。第3頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日2、他汀類藥物與肌損害臨床試驗中應用他汀治療的患者肌肉癥狀發生率為1.5%～3.0%。FDA不良事件報告系統(AERS)數據顯示，每百萬例服用他汀類藥物者肌病發生為0.3～2.2例，橫紋肌溶解癥為0.3～13.5例。第4頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日2、他汀類藥物與肌損害SPARCL研究中LDL-C降低幅度超過50%患者的亞組分析表明：缺血性卒中風險及冠脈事件降低的同時肌溶解的風險不增加。Thompson等對以往所有的他汀類藥物隨機、安慰劑對照臨床研究進行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治療組患者共有49例發生肌病，其中7例發生肌溶解；而安慰劑對照組共有44例發生肌病，其中5例出現肌溶解，兩組差異沒有統計學意義。第5頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日2、他汀類藥物與肌損害與他汀類藥物相關的肌損害可表現為：（1）輕微的肌痛或肌無力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出現肌痛，肌無力或痙攣,且CK>10×ULN（正常值上限）時診斷為他汀相關性肌病；（3）橫紋肌溶解癥，為肌病的嚴重階段，可引起急性腎衰竭。目前對橫紋肌溶解癥的診斷依據為服用他汀類藥物后出現：①肌無力、肌痛、跛行；②CK>10×ULN；③肌電圖（EMG）示肌源性損害；④肌肉活檢為非特異性炎癥性改變；⑤尿中出現肌球蛋白。第6頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日ACC/AHA/NHLBI關于他汀類藥物安全性的建議

明確提出了肌病易感性因素他汀相關性肌病多見于：(1)老年(尤其>80歲);(2)體形瘦小;(3)患多系統疾病(如慢性肝腎功能不全、尤其糖尿病腎病);(4)已經聯合應用多種藥物;(5)圍手術期;(6)合用以下藥物或食物:貝特類藥物(尤其吉非羅齊)、維拉帕米、胺碘酮、大環內酯類抗生素、抗真菌藥、環孢菌素、酗酒;(7)既往他汀相關性肌病病史或家族史。為了避免可能發生的不良反應，治療前應了解病人有無上述易患因素；慎重或避免聯合用藥；在服用他汀期間出現肌痛、肌無力或褐色尿等癥狀時及時就診，檢測CK。如果發生或高度懷疑肌病，應立即停止他汀治療。第7頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日服用他汀類藥物后，

肌酸激酶（CK）升高怎么辦？若升高小于正常上限5倍，可將他汀類藥物減量。若升高大于正常上限5倍以上，應減量或停藥。嚴密監測CK，同時應排除可引起CK升高的藥物或其它因素，如劇烈運動、肌肉損傷等。第8頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日3、他汀類藥物與肝損害他汀誘導的肝酶異常的特點：發生率約1%～2%多發生在開始用藥的3個月之內多為一過性，且呈劑量依賴性在減少用藥劑量或停藥后可恢復至基礎水平。持續性升高的不超過1.2%，導致停藥的約為0.7%。第9頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日孤立性肝源性轉氨酶升高≠肝臟損害沒有伴隨膽紅素水平增高的單純轉氨酶水平增高與有臨床或組織學證據的急性或慢性肝損害無關AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C第10頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日他汀相關轉氨酶異常的處理他汀所致無癥狀性轉氨酶增高輕度升高小于正常上限3倍（多數），此時不需減少劑量，但需要密切觀察轉氨酶的變化。嚴密監測肝功能，并同時加用保肝藥物和輔酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，應立即停藥，并加用保肝藥物治療。出現肝功能不全癥象者：不管轉氨酶高低及其成因，均應立即停藥并轉肝病科處理。單純轉氨酶升高不是肝功能損害的證據，如轉氨酶升高的同時伴有肝腫大、膽紅素升高等或者轉氨酶>10倍，則認為出現了他汀類藥物的肝毒性，需停藥。停藥以后ALT一般在2～3個月內可恢復到基礎水平。聯合使用保肝藥物可能有助于醫患溝通及減少醫療糾紛第11頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日慢性肝病或代償性肝硬化是他汀的禁忌癥嗎？不是研究顯示無論是慢性肝病還是代償期的肝硬化，用或不用他汀肝酶升高發生率類似一些研究顯示，在兒童肝硬化患者，他汀的藥代動力學未改變Cohenetal,AmJCardiology,2006;97(S1):77C-81C.第12頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日2006年NLA:

慢性肝病或代償性肝硬化者，并非他汀禁忌,失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌證不同他汀沒有差別!第13頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日4、降低膽固醇是否會增加出血性腦卒中的發生？第14頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日膽固醇和腦卒中危險IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.

第15頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日他汀類藥物與腦出血2006年4月，美國脂質學會(NLA)他汀類藥物安全性評估工作組明確指出：他汀類藥物不會增加出血性腦卒中的發生風險，不會損害認知功能，也不會引發外周神經病。在SPARCL研究中，他汀治療組的出血性卒中雖有所增加，但致死性出血性卒中沒有顯著差異；進一步分析表明：出血性卒中史、高血壓，高齡以及男性均是阿托伐他汀治療組腦出血較多的相關因素。對其中LDL-C降低幅度超過50%患者的亞組分析表明：缺血性卒中風險降低33%、冠脈事件減少37%，而顱內出血的風險不增加。LDL-C降低，不增加出血性卒中風險。第16頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日他汀治療不會增加腦出血的危險AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.他汀更好安慰劑更好*Statinvsusualcare.TrialsOddsRatios(95%Cl)HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPSOVERALL(95%Cl)

HeterogeneityHR0.90(0.65-1.22)

P=.151.00.50.20.053.010.0META分析：90，000人群的他汀研究沒有增加腦出血第17頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日卒中預防卒中一級預防TNT-STROKE終點分析：強化治療能顯著降低CHD患者卒中和腦血管事件風險。LDL-C每降低1mg/dl，腦血管事件相對風險降低0.6%(P=0.002)，卒中相對風險降低0.5%(P=0.041)。卒中二級預防SPARCL強化降脂治療，預防卒中再發2006年發表的SPARCL研究，首次專門針對無心臟病史的卒中患者，證實了他汀在卒中二級預防中的作用，而SPARCL也真正成為了2006年的“明亮之星”，榮膺2006年AHA十大新聞之首。第18頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日5、他汀類藥物與癌癥他汀類藥物是否增加癌癥發生一直是醫生和患者共同關注的問題。2002年：PROSPER研究顯示：新發癌癥在普伐他汀治療組增加了25%(P=0.02)。但一項多中心薈萃分析發現：口服他汀5年的患者中，發生致死性和非致死性癌變的危險與服用他汀類藥物并無關系。2006年Dale等：他汀與癌癥風險的Meta分析結果顯示他汀對癌癥和癌癥死亡風險均呈中性作用。第19頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日美國臨床與衛生政策研究所與Tufts大學醫學院聯合開展的一項大樣本、隨機、對照研究發現：LDL-C水平與他汀服用者的癌癥風險呈負相關關系，因而初步推斷以往發現的他汀類藥物致癌風險可能與其顯著降低的LDL-C水平有關，低LDL-C水平可能使亞臨床癌癥風險升高，而非他汀類藥物本身所致。這一研究結果解除了臨床醫生和患者對他汀類藥物直接致癌的顧慮。由于部分腫瘤患者已存在膽固醇水平的降低，所以不應常規對腫瘤患者或腫瘤高危人群進行強化降脂治療。2007年Alsheikh-Ali等薈萃分析（JACC2007,50:409）結果，LDL-C水平并非越低越好，因為他汀藥物引起的低LDL-C水平與癌癥危險增加顯著相關，服用他汀藥物導致LDL-C降低至100mg/dl以下者，與LDL-C水平在100~150mg/dl之間者相比，患癌癥的危險約增加1‰。患者服用他汀后的低LDL-C水平與新診斷的癌癥危險顯著相關(P=0.009)，這些癌癥包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結腸癌。第20頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日2008年SEAS研究：旨在觀察與安慰劑相比，無癥狀性主狹患者應用依折麥布/辛伐他汀強化降脂可否改善其心血管預后。共入選1873例，采用雙盲隨機化對照設計。隨機分配接受依折麥布/辛伐他汀（10/40mg/日）或安慰劑治療，平均隨訪4年。結果顯示，與安慰劑組相比，治療組LDL-C水平降低76mg/dl（降幅61℅），但兩組之間主要復合終點事件（由心血管死亡、主瓣置換術、非致死性心梗、主瓣狹窄進展導致充血性心衰、CABG、PCI、因不穩定性心絞痛住院與非出血性腦卒中所組成的復合終點）發生率無差異，兩組間主動脈瓣膜事件發生率亦無差異。然而，依折麥布/辛伐他汀組患者癌癥事件發生率顯著高于安慰劑組，其癌癥死亡亦高于安慰劑組。本研究顯示，雖然依折麥布/辛伐他汀可以顯著降低LDL-C水平，但并不能延緩無癥狀性主狹窄患者的病情進展，反而增加了癌癥發生率以及癌癥相關性死亡率，提示我們應該更為謹慎的對待依折麥布或依折麥布/辛伐他汀聯合用藥的安全性。第21頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日對SEAS試驗的評論SEAS試驗中癌癥發生率與死亡率的增加的確切原因尚有待于進一步分析探討對以上結果不論我們采取拒絕或接受的態度均應慎重考慮。JAmCollCardiol2007,50:409第22頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日最近發表的活性藥物對照研究，以及Lancet發表CTT分析一致顯示：他汀治療在顯著降低心血管死亡率和事件發生率同時：不會增加非心血管死亡率不會增加自殺、癌癥和老年癡呆顯著降低缺血性卒中，不會增加腦出血第23頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日6、他汀類藥物與腎功能NLA他汀類藥物安全評估工作組根據現有的證據表明：在目前美國FDA批準使用的劑量范圍內，未見他汀類藥物引起腎損害，包括蛋白尿、血尿、腎小球損害、腎功能不全、急、慢性腎功能衰竭。慢性腎臟疾病患者大多是心腦血管疾病的高危人群，一般更需要他汀類藥物治療，此類患者并不禁用他汀，當然，使用他汀時應根據腎功能不全的嚴重程度進行劑量調整。他汀類藥物是否具有腎臟保護作用尚無定論。第24頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日7、老年人他汀類藥物治療的安全性老年人常多種疾病并存，需合用多種藥物，且有不同程度的肝腎功能減退。所以老年人群如何安全、合理使用他汀類藥物是臨床醫師應該重視的問題。PROSPER研究證實，調脂治療防治冠心病的臨床益處并不受年齡的影響。《中國成人血脂異常防治指南》強調：對于老年心血管危險人群同樣應該積極調脂治療。第25頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日老年人他汀類藥物治療的安全性肝腎功能正常的老年人他汀劑量一般不需要特別調整，但起始劑量不宜過大，并應予以嚴密監測。對于老年人群他汀與腎功能的關系，尚無相關資料，由于老年人的腎功能隨年齡增長而減退，因此老年人使用他汀時應評估腎功能，并隨訪腎功能變化。老年患者使用他汀時發生嚴重肌炎或橫紋肌溶解非常罕見，但發生肌肉癥狀并不少見，導致停藥率增加。老年患者使用他汀時，應注意是否存在他汀相關性肌病的危險因素，并隨時復查血清CK水平。另外應注意肌無力可能增加老人跌倒的幾率。目前尚缺乏對低危老年患者強化降脂治療的循證醫學證據，高齡老年人使用他汀獲益的證據也不充分。鑒于老年群體的特殊性，應根據患者心腦血管病的危險分層，個體狀況及合并用藥情況，充分考慮降脂治療的獲益風險比，選擇合理的藥物及劑量，并嚴密觀察。第26頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日8、他汀類藥物與其它藥物的相互作用？人體服用的藥物50%以上都是通過細胞色素P450酶3A4代謝的，這種藥物之間在酶水平的競爭是常見的，可以導致他汀類藥物特征性的改變，升高血漿藥物濃度，增加產生不良反應的危險性辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等都主要在肝臟內由細胞色素P450-3A4酶進行生物轉化，當與其它潛在的能夠抑制此酶的藥物（如環孢霉素、紅霉素、甲基紅霉素、奈法唑酮、氮二烯五環類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑、米拉地爾）合用時，可出現藥代動力學之間的相互作用，肌炎、橫紋肌溶解的危險增加。第27頁，共31頁，2023年，2月20日，星期日其他常見藥物舉例阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀CYP4503A4CYP4502C9三唑侖、利福平、曲格列酮、維拉帕米、地爾硫卓、紅霉素、酮康唑、氯吡格雷等華法林，甲磺丁脲藥物代謝途徑他汀藥物不經過這兩種代謝途徑普伐他汀氟伐他汀臨床應用他汀類藥物需注意藥物

相互作用的影響