抗病毒藥物耐藥與影響因素第1頁/共26頁抗病毒耐藥的定義基因型耐藥：檢測到HBV多聚酶突變顯示對治療的敏感 性下降表型耐藥：

體外試驗確認突變導致對治療敏感性下降病毒學突破：達到初始應答后，確定血清HBVDNA比治 療最低值上升>1log10病毒學反彈：達到初始應答后，HBVDNA升高至>20,000 IU/mL或超過治療前水平生化學突破：達到初始應答后確定治療中的血清ALT異常Lok,etal.Hepatology.2007;45(2):507-539第2頁/共26頁耐藥的臨床結果Adaptedfrom:NafaS,etal.Hepatology2000;32:1078–1088-600-500-400-300-200-1000HBVDNAlog10

拷貝/毫升()ALT(U/l)()月ALT18306240364212DNA876543抗病毒治療出現病毒變異野生株耐藥株第3頁/共26頁耐藥的危害第4頁/共26頁HBV耐藥會導致嚴重后果減少或抵消抗病毒藥物的療效，縮短病情有效控制的時間HBVDNA反彈ALT反彈肝組織學損傷進展病情惡化后續藥物療效降低或無效（由于交叉耐藥的存在）突變可以在cccDNA中被長期保存，長久影響抗病毒藥物的選擇耐藥病毒株的傳播可能導致嚴重的公共衛生問題第5頁/共26頁拉米夫定耐藥突變

導致治療療效下降和患者預后差AdaptedfromLiaw.SeminLiverDis2005;25:40–47;Liawetal.NEngJMed2004;351:1521–1531野生型（n=221）隨機抽樣后的時間（月）0510152025061218243036疾病進展的患者比例（%）安慰劑（n=215）5%21%M204I/V突變（n=209,49%）13%第6頁/共26頁拉米夫定治療肝硬化

耐藥的形成抵消了部分臨床益處Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.P＜0.001P＞0.05<第7頁/共26頁反彈（HBVDNA）>5log10拷貝/毫升7/84/82/87/84/82/80102030405060708090100ALT>2xULN肝臟失代償患者比例（%）耐藥可導致治療過程中病毒反彈8名患者相繼產生阿德福韋耐藥突變病毒：Fungetal.JHepatol2005;43:937–43第8頁/共26頁拉米夫定耐藥后臨床治療選擇

改用博路定療效治療核苷初治與拉米夫定失效患者48周，HBVDNA較基線下降平均幅度分別是6.9log和5.1log（博路定III期臨床研究結果）費用高：劑量1mg，是初治患者的2倍繼續使用拉米夫定再加上阿徳福韋費用高，降病毒療效相當于阿德福韋療效MDR（Multi-DrugResistance多重耐藥）改用博路定加阿徳福韋費用高第9頁/共26頁拉米夫定耐藥后后續的藥物耐藥

發生率增高

HadziyannisS,etal.Hepatology2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14);LeeY-S,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):578A(Abstract972);LeeCH,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):593A–594A(Abstract1009);FungSK,etal.JHepatol2006;44:283–290;andColonnoR,etal.Hepatology2005;42(suppl1):573A–574A(Abstract962)耐藥置換發生率(%)療程（年）阿德福韋博路定阿德福韋阿德福韋核苷類藥物治療拉米夫定耐藥患者的基因型耐藥發生率第10頁/共26頁影響耐藥的因素第11頁/共26頁影響耐藥產生的因素病毒復制水平對抗藥效所需要的置換位點的數目突變對病毒生存率的影響抗病毒效果藥物暴露量Adatpedfrom:ZoulimF.AntivirRes2004;64:1–15.LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693.

FungSK,LokAS.AntivirTher9:1013–1026.病毒藥物患者抗病毒治療史依從性免疫狀態變異在被感染細胞內長期存在,如HBVcccDNA第12頁/共26頁預防耐藥的主要因素“藥動學屏障”“基因屏障”“適應性”病毒生存率的影響藥動學屏障藥物暴露量抑制病毒復制需要的藥物濃度2X100X需要置換的位點數目321第13頁/共26頁藥動學屏障藥物暴露量抑制病毒復制需要的藥物濃度2X100X預防耐藥的主要因素“藥動學屏障”：抑制病毒復制的強度病毒復制被抑制到一定程度使新的突變無法產生第14頁/共26頁第15頁/共26頁第16頁/共26頁抗病毒藥物越強效，HBVDNA水平越低

（以HBeAg+患者，治療1年為例的抗病毒療效模式圖）0246810HBVDNA(log10copies/mL)1000300恩替卡韋拉米夫定干擾素阿德福韋3.6請注意此處的數值并非直接對照EntecavirTrialAI463022MarcellinP,etal.,AdefovirDipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigen–PositiveChronicHepatitisB;NEnglJMed2003;348:808–816LauGetal.,PEGINTERFERONALFA-ZA(40KD)(PEGASYS)MONOTHERAPYANDINCOMBINATIONWITHLAMIVUDINEISMOREEFFECTIVETHANLAMIVUDINEHEPATITISBRESULTSFROMALARGE,MULTINATIONALSTUDY;2004.Hepatol40(4,1);171A(4)HanSHetal.,RESULTSOFAONE-YEARINTERNATIONALPHASEIIBTRIALOFLDT,ANDLDTPLUSLAMIVUDINE,INPATIENTSWITHCHRONICHEPATITISB;2004JHepatol40(4,1);16

(5)JanssenHLAetal.,aloneorincombinationwithlamivudineforHBeAg-positivechronichepatitisB:arandomisedtrial;2005,Lancet365:123-29Pegylatedinterferonalfa-2bGlobeStudy109.4107.9107106.16.5替比夫定第17頁/共26頁抗病毒藥物基因型耐藥檢測檢測方法靈敏度=在混合病毒株中能被檢測的最低水平特異性INNO-LiPAHBVDR2用于商業上≥5%只能檢測已知的置換如80,173,180204(拉米夫定)和181,236(阿德福韋)聚合酶鏈反應–直接測序用于實驗室研究≥15–50%可檢測已知的和新出現的耐藥置換Adaptedfrom:SablonE&ShapiroF.IntJMedSci2005;2:8–16

LokASF,etal.

JClinMicrobiol2002;40:3729–3734AberleSW,etal.

JClinMicrobiol2001;39:1972–1974第18頁/共26頁選擇能力與抑制能力第19頁/共26頁藥動學屏障藥物暴露量抑制病毒復制需要的藥物濃度2X100X預防耐藥的主要因素“基因屏障”：耐藥所需要置換的位點數目耐藥所需要置換的位點數目越多越不容易出現耐藥需要置換的位點數目321第20頁/共26頁USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?

FungSK,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693

TenneyDJ,etal.

AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507抗病毒藥物耐藥基因屏障204±

180236+/or181236+/or181?

恩替卡韋恩替卡韋治療拉米夫定耐藥患者拉米夫定替比夫定阿德福韋治療拉米夫定耐藥患者阿德福韋184or202or250野生株阿德福韋耐藥株恩替卡韋耐藥株拉米夫定耐藥株204±

180第21頁/共26頁T184S202恩替卡韋耐藥(ETVr)M250or32+ILVCGIACFGILMSHBVRT

區耐藥置換YMDDfingerspalmthumbFCEDBAGDasJVirol2001;StuyverHepatol2001;BartholomeuszAntivirTher2004;ColonnoHepatology2006;TenneyACC2004TelbivudineTablets’sLabelL180MM204V/I拉米夫定耐藥(LVDr)1A181A/T阿德福韋耐藥(ADVr)N236Tor1L180MM204I替比夫定耐藥(TBVr)1第22頁/共26頁預防耐藥的主要因素“適應性”：病毒的生存能力耐藥病毒株生存能力弱則臨床耐藥出現較晚病毒生存率的影響藥動學屏障藥物暴露量抑制病毒復制需要的藥物濃度2X100X需要置換的位點數目321第23頁/共26頁置換對病毒生存率的影響

耐藥置換經常會使病毒復制率降低