抗生素的應用呼吸內科常用抗生素第1頁/共49頁對抗菌藥物的了解1、藥動學/藥效學理論在抗菌藥物臨床治療中的應用

2、臨床常用抗菌藥物及評價第2頁/共49頁●藥動學（Pharmacokinetic，PK）與藥效學（Pharmacodynamic,PD）是藥理學與臨床藥理學中兩個重要組成部分。●PK/PD結合模型是抗生素新藥開發與臨床藥理學制訂最佳治療方案備受關注的熱點研究領域之一。藥動學/藥效學（PK/PD）理論第3頁/共49頁劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應Pharmacokinetics

藥動學Pharmacodynamics

藥效學抗菌藥物的藥動學與藥效學第4頁/共49頁藥代動力學

（Pharmacokinetic，PK）經典定義：是機體對藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內過程，A.D.M.E。DistributionOralIngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV第5頁/共49頁藥動學基本參數吸收參數：生物利用度（F）、吸收率、蛋白結合率、血藥濃度……分布參數：表觀分布容積（Vd）、組織分布、組織藥物濃度……清除參數：清除途徑、清除半衰期（T1/2）……第6頁/共49頁藥效動力學

（Pharmacodynamic,PD）定義：是藥物對機體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應作用關系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等第7頁/共49頁藥效動力學參數最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活細菌減少到起始數量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標MIC和MBC參數的不足;反應體外抗菌活性，不能真實反應體內的時間過程第8頁/共49頁血藥濃度與療效及毒性關系血藥濃度0時間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用第9頁/共49頁抗生素后效應

(Postantibioticeffect,PAE)指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細菌的生長仍然受到持續的抑制效應。即細菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數量增加十倍（1log10單位）所需的時間與對照組的差值。反應抗菌藥物對細菌的持續作用，故而又稱持續效應（persistenteffect）對G+菌，所有抗生素都有PAE.對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳氫酶烯類對綠膿桿菌的PAE較長第10頁/共49頁抗菌素后白細胞活性增強效應

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內殺菌作用表現出明顯的增強，可看作另外一種形式的PAE，表現為PAE延長（體內和體外）。有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環內酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類常可使PAE延長一倍（對G-菌）第11頁/共49頁防突變濃度（MPC）與耐藥問題Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗，不出現菌落生長的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）第12頁/共49頁藥物的防突變濃度

——selectionindex,SISI:即MPC/MIC，值越大，說明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說明抗菌藥物防突變能力越強。根據MPC和MSW理論，通過選擇SI值小的藥物、調整劑量方案、聯合用藥等可以縮小乃至關閉MSW,從而減少耐藥菌的產生。第13頁/共49頁

藥動學/藥效學相關性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）第14頁/共49頁

過去十多年通過動物、人體的試驗與體外抗菌作用相結合的試驗已證明只有游離的抗菌藥物才有作用，其殺菌作用有兩種模式：

1.時間－依賴性(Time-dependent)

。如-內酰胺類、紅霉素、克林霉素、TMP/SMZ等

2.濃度－依賴性(Concentration-dependent)。如氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等。抗生素PK/PD結合模型與臨床應用研究第15頁/共49頁依據PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關，但抗菌活性持續時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關時間依賴且PAE或T1/2較長

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B、

daptomycin、甲硝唑多數β-內酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽霉素、四環素、碳青霉烯類、糖肽類、大環內酯類、唑類抗真菌藥主要參數AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數T>MICAUC>MIC主要參數

T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC濃度依賴性第16頁/共49頁抗菌藥的PK/PD參數AUC0-24/MICCmax/MICT>MIC%（藥物濃度高于MIC時間占給藥間隙的百分比）第17頁/共49頁隨著臨床上抗生素的廣泛應用，如何進行合理的使用也成為目前較突出的問題，在此將呼吸內科抗生素的分類特點及應用總結如下。第18頁/共49頁1.1β-內酰胺類此類屬于繁殖期殺菌劑。其特點是：血藥濃度高、抗菌譜廣和毒性低。包括青霉素類、頭孢菌素類、新型β-內酰胺類及β-內酰胺類與β-內酰胺酶抑制劑組成的復合制劑。第19頁/共49頁.1.1青霉素類包括不耐酸青霉素類(青霉素G、普魯卡因青霉素G、青霉素V鉀片)、耐酸青霉素類(苯唑青霉素、氯唑青霉素、雙氯青霉素及氟氯青霉素)、廣譜不抗假單胞菌類(氨芐青霉素、阿莫西林)、廣譜抗假單胞菌類(羧芐西林、呋喃芐西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林)及抗G-桿菌類(美西林、替莫西林)等。第20頁/共49頁

1.1.1.1青霉素G臨床上主要用于肺炎球菌、溶血性鏈球菌及厭氧菌感染，金黃色葡萄球菌和流感桿菌多數對其耐藥。普魯卡因青霉素G半衰期較青霉素長。青霉素V鉀片耐酸，可口服，使用方便。第21頁/共49頁

1.1.1.2雙氯青霉素對產酸耐青霉素G的金黃色葡萄球菌抗菌活性最強，對其它G+球菌較青霉素G差，對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)無效。第22頁/共49頁

1.1.1.3阿莫西林抗菌譜與氨芐青霉素相似，肺炎球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌和流感桿菌對本藥敏感，抗菌作用優于氨芐青霉素，但對假單胞菌無效。第23頁/共49頁1.1.1.4廣譜抗假單胞菌類對G+球菌的抗菌作用與青霉素G相似，對G-桿菌(如大腸桿菌、變形桿菌、流感桿菌等)及假單胞菌有很強的抗菌作用，尤其哌拉西林、阿洛西林、美洛西林抗菌活性更強。第24頁/共49頁

1.1.2頭孢菌素類此類屬廣譜抗菌藥物，分四代。第一、二代對綠膿桿菌無效，第三代中部分品種及第四代對綠膿桿菌有效，該類藥物對支原體和軍團菌無效。第25頁/共49頁.1.2.1第一代頭孢菌素包括頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定。對產酸金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌等G+球菌抗菌活性較第二、三代為強，對G-桿菌的作用遠不如第二、三代，僅對少數腸道桿菌有作用。對β-內酰胺酶穩定性差，對腎有一定毒性。對頭孢氨芐綠膿桿菌、變形桿菌、不動桿菌等無效。其中頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羥氨芐.較常用。第26頁/共49頁

1.1.2.2第二代頭孢菌素包括頭孢呋新、頭孢克羅、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢美唑、頭孢西丁等。對G+球菌包括產酸金黃色葡萄球菌抗菌活性與第一代相似或略弱，對G-桿菌較第一代強，但不如第三代，對流感桿菌有很強的抗菌活性，尤其是頭孢呋新和頭孢孟多，對綠膿桿菌、沙雷菌、陰溝桿菌、不動桿菌無效。除頭孢孟多外，對β-內酰胺酶穩定。第27頁/共49頁

1.1.2.3第三代頭孢菌素包括頭孢他定、頭孢三嗪、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢地嗪、頭孢甲肟、頭孢克肟等。對產酸金黃色葡萄球菌有一定活性，但較第一、二代為弱，對G-桿菌包括沙雷菌、綠膿桿菌有強大的抗菌活性，其中頭孢他定抗菌譜更廣，抗綠膿桿菌作用最強，其次為頭孢哌酮。頭孢地嗪對綠膿桿菌、不動桿菌、類腸球菌無效。除頭孢哌酮外，對β-內酰胺酶穩定，腎毒性少見。第28頁/共49頁1.1.2.4第四代頭孢菌素包括頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑喃等。抗菌作用快，抗菌活力較第三代強，對G+球菌包括產酸金黃色葡萄球菌有相當活性。對G-桿菌包括綠膿桿菌與第三代相似。對耐藥菌株的活性超過第三代。頭孢匹羅對包括綠膿桿菌、沙雷菌、陰溝桿菌在內的G-桿菌的作用優于頭孢他定。頭孢吡肟對G+球菌的作用明顯增強，除黃桿菌及厭氧菌外，對本品均敏感。對β-內酰胺酶更穩定。馬斯平,悅康凱欣.第29頁/共49頁.1.3新型β-內酰胺類包括碳青霉烯類(亞胺培南、帕尼培南、美洛培南)和單環β-內酰胺類(氨曲南、卡蘆莫南)。泰能(亞胺培南/西司他汀)抗菌譜極廣，對G-桿菌、G+球菌及厭氧菌，包括對其他抗生素耐藥的綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、脆弱擬桿菌均有極強的抗菌活力，對多數耐藥菌的活性超過第三代頭孢菌素。對各種β-內酰胺酶高度穩定。氨曲南對多數G-桿菌包括腸桿菌科和綠膿桿菌均有良好的抗菌作用，但對G+球菌及厭氧菌無效，對β-內酰胺酶穩定。第30頁/共49頁1.1.4β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺類組成的復合制劑β-內酰胺酶抑制劑能夠與細菌產生的β-內酰胺酶行自殺性結合，從而保護β-內酰胺不被β-內酰胺酶所水解，繼續發揮抗菌作用。臨床上常用的β-內酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦和他舒巴坦，它們與β-內酰胺類組成復合制劑，對耐藥菌株可增強殺菌效果，并可使抗菌譜擴大，常用的品種有安滅菌(阿莫西林加克拉維酸)、特美汀(替卡西林加克拉維酸)、優立新(氨芐青霉素加舒巴坦)、舒普深(頭孢哌酮加舒巴坦)和他唑西林(哌拉西林加他舒巴坦)。第31頁/共49頁這類抗生素的PD參數為T>MIC，其超越MIC或MBC的時程。本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至<MIC細菌恢復生長。T>MIC時間至少是給藥間隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學治愈。故應一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳氫酶烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當延長給藥時間間隔，采取1-2次/日的給藥方案-內酰胺類PD特性與給藥方案第32頁/共49頁.2氨基糖苷類此類屬靜止期殺菌劑。常用的有阿米卡星、妥布霉素、慶大霉素、奈替米星、西索米星及鏈霉素。主要抗G-桿菌，包括綠膿桿菌、腸桿菌科細菌、沙雷菌、不動桿菌等。阿米卡星作用最強。抗G+球菌也有一定活性，但不如第一、二代頭孢菌素。對葡萄球菌的抗菌活性以奈替米星作用最強，對結核桿菌以鏈霉素最好。對厭氧菌無效。此類藥物對聽神經和腎有毒性作用，使用受到一定的限制。新生兒、嬰幼兒、老年患者、孕婦避免應用第33頁/共49頁氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強。持續長久的藥效及PAE及PALEPK/PD評價參數為Cmax/MIC,對常見細菌的期望值應在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續靜滴時，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質攝取，易造成蓄積中毒第34頁/共49頁

1.3大環內酯類屬窄譜速效抑菌劑，抗菌譜與青霉素G相似，主要為需氧的G+球菌、G-桿菌及厭氧球菌。軍團菌、支原體、衣原體及部分流感桿菌對此類藥物敏感。對綠膿桿菌、大多數腸桿菌科細菌無效。新大環內酯類包括羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素，與紅霉素相比，抗菌譜沒有明顯擴大，但藥物代謝動力學改善和副作用減少是其明顯進步。阿奇霉素對G+球菌作用比紅霉素差，對G-桿菌比紅霉素強，尤其對社會獲得性肺炎(CAP)的常見致病菌、流感桿菌、支原體、衣原體和軍團菌均有很好的抗菌活性，可作為CAP治療的第一選擇。第35頁/共49頁大環內酯類的PD特性與給藥方案基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數描述。紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應多次給藥。克拉霉素、阿齊霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發揮藥物釋放系統作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應大于30，只需一次/日給藥。第36頁/共49頁1.4四環素類屬廣譜抗生素。因常見致病菌多已耐藥，現在僅用于支原體、衣原體、立克次體及軍團菌感染，多西環素和米諾環素抗菌譜同四環素，但抗菌作用比四環素強5倍，后者作用更強，對多數MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）有效。第37頁/共49頁

1.5林可霉素類包括林可霉素、克林霉素、氯林可霉素，抗菌譜較窄，抗菌作用與紅霉素相似，氯林可霉素抗菌活性較林可霉素強4～8倍，主要用于金黃色葡萄球菌和厭氧菌感染。第38頁/共49頁

多肽類包括多粘菌素B、多粘菌素E、萬古霉素、去甲萬古霉素及壁霉素。多粘菌素B和E，腎毒性大，療效差，只用于嚴重耐藥的G-桿菌感染。萬古霉素和去甲萬古霉素屬于繁殖期殺菌劑，對包括多重耐藥的金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、糞鏈球菌等G+球菌有高度抗菌活性，對G-桿菌多數耐藥。壁霉素抗菌譜與抗菌作用與萬古霉素相似，但對表皮葡萄球菌稍差，對腸球菌和難辯梭菌強于萬古霉素。用于霉素過敏的嚴重革蘭陽性菌感染，一般不超過14天。第39頁/共49頁7喹諾酮類包括諾氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟羅沙星、依洛沙星、洛美沙星、司帕沙星、格雷沙星、蘆氟沙星、克林沙星、巴羅沙星、曲伐沙星等。抗菌譜與第三代頭孢菌素相似而較廣，對G-桿菌抗菌活性較G+球菌強，與環丙沙星、氧氟沙星相比，新喹諾酮類在保持原有對G-桿菌良好抗菌活性的同時，對G+球菌抗菌活性增強，以克林沙星、曲伐沙星最強;對G+厭氧菌抗菌活性也有所增強，其中曲伐沙星較甲硝唑高10倍以上，被認為是目前喹諾酮類對G+厭氧菌抗菌活性最強者;對其他呼吸科常見病原體的抗菌活性也有不同程度的提高，如司帕沙星對結核桿菌抗菌活性較環丙沙星強4～8倍，對其他分支桿菌、軍團菌、支原體、衣原體及MRSA均具有相當活性。臨床上多用于院內感染，尤其對其他抗生素耐藥的G-桿菌及MRSA感染等第40頁/共49頁喹諾酮類藥物新的分類法是將原來的第一、二代合稱第一代，代表藥物有吡哌酸，抗菌譜為G-桿菌，用于尿路和腸道感染;將比較早期開發的氟喹諾酮類藥物總稱為第二代，代表藥物有氧氟沙星、環丙沙星，抗菌譜為G-桿菌為主，用于各系統感染;第三代是在第二代的基礎上增加了抗G+球菌的活性，代表藥物有洛美沙星、，抗菌譜包括G-桿菌和G+球菌，用于各系統感染;第四代是在第三代的基礎上增加了抗厭氧菌的活性，代表藥物有加替沙星、莫西沙星，抗菌譜包括G-桿菌、G+球菌和厭氧菌，用于各系統感染。第三、四代與第二代相比，主要是增加了對G+球菌、厭氧菌、支原體、結核桿菌、軍團菌的抗菌活性，可作為CAP的第一線治療用藥。第41頁/共49頁特點1抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌有很高抗菌活性2、體內分布廣，在組織體液（肺組織和氣道分泌物）中藥物濃度高。3、化學合成，價格低。4口服品種多，半衰期較長，使用方便。注意：18歲以下，孕期、哺乳期避免使用。不宜用于癲癇或其他中樞神經系統基礎疾病的患者。第42頁/共49頁氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK/PD評價參數為AUC0-24/MIC

和Cmax/MIC，

AUC0-24/MIC期望值必須>100-125,Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應用爭議較大。