醫學統計學生存分析第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析的意義與應用

無論觀察性研究，還是實驗(試驗)性研究，有時需對研究對象進行追蹤觀察，不僅了解某事件發生的結局，同時還了解發生這種結局所經歷的時間。例如臨床治療措施效果評價：白血病化療緩解持續時間和緩解率、乳腺癌術后生存時間和生存率、腎移植術后生存時間和生存率等。

第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

上述生存資料若按通常的方法進行分析，有兩方面的問題：

1．n年生存率有時出現后一年大于前一年的現象。第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三表1某地1974—1981年胃癌根治術后隨訪記錄年份例數生存年數12345678197429282523191817171719752624191818181616197624211916141413197732272321181619782523201616197936312926198025231919814636合計24321315412085664633171974年～1981年共手術243例，1974年手術29例，術后1年內死亡1例，活滿1年的28例，到1982年末，活滿8年的17例。以次類推。

第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三觀察滿1年的243例，活滿1年的213例：

1年生存率=觀察滿2年的病例243-46=197例，活滿2年的共154例：2年生存率=6年生存率=58.23%7年生存率=60.00%8年生存率=58.62%第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

由于失訪或死于其它疾病而終止觀察等原因，分析時，當作存活或本病死亡均不合理，當作未觀察病例則損失信息。因此，在觀察例數較少同時截尾數據較多時，此法很不理想。

第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

2.

某時點生存率不能反映整個生存過程，比較時可能出現不正確的結論。第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

分析生存資料的統計方法稱為生存分析(survivalanalysis)。它是將事件的結局和發生這種結局所經歷的時間兩個因素綜合起來分析的一種統計方法。它能夠處理截尾數據，并對整個生存過程進行分析或比較。

第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析在臨床和公共衛生應用廣泛：

1．臨床治療方案或處理措施的效果評價。如惡性腫瘤手術或化療后(轉移或死亡前)生存時間、腎移植術后生存時間、心臟起搏器的保留時間、種植牙的保留時間等。

2．疾病危險因素分析和疾病預后的影響因素分析。如肺癌發病危險因素分析、腎移植手術效果的影響因素分析等。第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三3．特殊人群衛生保健措施的效果評價。如中老年糖尿病預防效果評價、青少年控制吸煙的健康教育干預試驗效果評價、食管癌高發區干預措施的效果評價、不同種類宮內節育器的節育效果評價(宮內保留時間或有效避孕時間)、某疫苗接種效果評價(觀察抗體滴度了解免疫力持續時間或某病發病率)等。第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析的幾個概念：

一．終點事件終點事件(terminalevent)又稱失效事件(failureevent)或“死亡”事件(deathevent)

，泛指標志某種措施失敗或失效的事件，反映治療效果特征的事件，是根據研究目的確定的。如乳腺癌術后死亡、白血病化療后復發、腎移植術后的腎衰等，均可作為“死亡”事件。第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三二．生存時間生存時間(survivaltime)也是一個廣義概念，泛指所關心的某現象的持續時間，即隨訪觀察持續的時間，常用符號t表示。第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三表26例乳腺癌患者術后隨訪記錄

患者編號觀察記錄生存天數t開始日期終止日期結局(死=1，生=0)原因

102-09-0302-12-290死于肺癌118＋

202-09-1002-12-081轉移死亡90

302-09-1402-12-310研究終止108＋

402-08-2502-11-290失訪96＋

502-10-0102-11-280死于車禍59＋

602-10-0402-12-281復發死亡86

第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存時間分為兩種類型：1．完全數據(completedata)：指從觀察起點到發生“死亡”事件所經歷的時間。提供了觀察對象確切的生存時間。2．截尾數據(censoreddata)：亦稱截尾值(censoredvalue)或終檢值。指從觀察起點到發生非“死亡”事件所經歷的時間。第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三截尾原因大致有三種情況：

1.失訪：未繼續就診、拒絕訪問或搬遷而失去聯系。2.死于與研究疾病無關的原因：由于其他原因死亡。3.研究終止：研究結束時終點事件尚未發生。

截尾數據不能提供完全的信息，真實的生存時間未知，只知道比觀察到的截尾時間長，常用符號“＋”表示。第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存資料的特點：

1.有生存結局、生存時間2.有不確定數據（截尾數據）3.分布呈指數分布、Weibull分布、對數正態分布、對數logistic分布等第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三三．死亡概率死亡概率(probabilityofdeath)表示單位時間段開始存活的個體，在該段時間內死亡的可能性。符號q表示。第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三四．生存概率生存概率(probabilityofsurvival)表示單位時間段開始存活的個體，到該段時間結束時仍存活的可能性。符號p表示。第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三五．生存率生存率(survivalrate,survivalfunction)表示觀察對象經歷tk個單位時間段后仍存活的可能性。。若無截尾數據，則第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

若有截尾數據，須分時段計算生存概率。假定觀察對象在各個時段的生存事件獨立，應用概率乘法定理：

pi某時段的生存概率，故生存率又稱累積生存概率(cumulativeprobabilityof

survival)。第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖1

生存概率與生存率示意圖0231第1年生存概率第2年生存概率第3年生存概率1年生存率2年生存率3年生存率第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

生存率也是一個廣義概念，研究者定義的“死亡”事件不同，其含義亦不同。

白血病化療的失敗事件是白血病復發，生存率即為緩解率；預防接種腮腺炎疫苗后，接種兒童發生腮腺炎為失敗事件，此時生存率為疫苗有效率；安放宮內節育器，失敗事件定義為因節育器引起的腹痛、出血過多、感染等副作用，或帶環受孕導致取出節育器，此時生存率即為節育器保留率。第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三六．生存曲線生存曲線(survivalcurve)：以生存時間為橫軸，將各個時點所對應的生存率連接在一起的曲線圖。圖2

生存曲線第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三七．中位生存時間中位生存時間(mediansurvivaltime)：又稱半數生存期，表示恰好有50％的個體尚存活的時間。估計方法：圖解法

線性內插法第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三統計描述：計算生存率、繪制生存率曲線、計算中位生存時間等。統計推斷：估計總體生存率的可信區間、生存率曲線的比較。

生存分析主要內容：

影響因素、預測第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存分析基本方法：

1.非參數法:特點是不論資料是什么樣的分布類型，只根據樣本提供的順序統計量對生存率進行估計，常用乘積極限法和壽命表法。2.參數法:特點是假定生存時間服從于特定的參數分布，根據已知分布的特點對影響生存的時間進行分析，常用指數分布法、Weibull分布法、對數正態回歸分析法和對數logistic回歸分析法。第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三3.半參數法:介于參數法和非參數法之間，一般屬多因素分析方法，用于探討生存過程的主要影響因素，其經典方法是Cox比例風險回歸模型。第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三隨訪研究的幾個問題：

一、隨訪內容

1．開始隨訪的時間：入(出)院時間、確診時間、開始治療時間等可作為隨訪開始的時間。如乳腺癌的乳腺切除術后第一天或出院日、白血病化療后緩解出院日等，也可規定開始治療日為隨訪開始時間。第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三2．隨訪的結局和終止隨訪的時間隨訪的結局可能有以下幾種：(2)失訪：拒絕隨訪、失去聯系或中途退出等。終止隨訪時間為最后一次訪問時間。

(1)“死亡”：泛指處理措施失敗的事件。如腫瘤化療后的復發、腎移植因腎衰或與之有關的原因而死亡等。終止隨訪時間為“死亡”時間。第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三(3)

死于與研究疾病無關的原因：終止隨訪時間為死亡時間。

(4)

研究終止。研究終止時觀察對象仍然存活。終止隨訪時間為研究終止時間。3．影響生存的有關因素：如患者年齡、病情、病程、術前健康等情況，以便分析這些因素對生存率的影響。

第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三二、隨訪方式

1．全部觀察對象同時接受處理措施，觀察到最后一例出現結果或事先規定的隨訪截止時間。

圖3

隨訪資料常見形式示意圖第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

2．觀察對象在不同時間接受處理措施，完成一定數量隨訪病例或按事先規定的時間停止隨訪。

圖4

隨訪資料常見形式示意圖第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存率的估計與生存曲線：

一、乘積極限法

乘積極限法(product-limitestimate)又稱Kaplan-Meier法，適用于未分組生存資料的分析。

例16-1

14例膀胱腫瘤<3.0cm患者和16例膀胱腫瘤≥3.0患者的生存時間（月）如下，試估計兩組各時點生存率及其標準誤、各時點總體生存率的95%可信區間、中位生存時間，并繪制生存曲線。第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三腫瘤<3.0cm14192628293236404244+4553+5459+腫瘤≥3.0cm67910111213202325273034374350表3腫瘤<3.0cm組生存率及標準誤的計算生存時間t死亡數dt期初病例數nt截尾數ct死亡概率qt生存概率pt生存率S(t)生存率標準誤SE[S(t)]1411401/14=0.07140.92860.92680.06881911301/13=0.07690.92310.85720.09352611201/12=0.08330.91670.78580.10972811101/11=0.09090.90910.71440.12072911001/10=0.10000.90000.64290.1281321901/9=0.11110.88890.57150.1323361801/8=0.12500.87500.50010.1336401701/7=0.14290.85710.42860.1323421601/6=0.16670.83330.35710.1281440510/5=0.00001.00000.35710.1281451401/4=0.25000.75000.26780.1233530310/3=0.00001.00000.26780.1233541201/2=0.50000.50000.13390.1130590110/1=0.00001.00000.13390.1130第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存率的計算

1．生存時間t：由小到大排列，遇非截尾和截尾值相同，截尾值排后。2．死亡數dt：與生存時間t對應。注意：截尾值對應的個體未發生“死亡”事件，故死亡數為0。3．期初病例數nt，表示恰好在該時刻以前的病例數。如n29為10，表示恰好在29月時點前有10人存活。

4．死亡概率qt，表示t月前的觀察對象恰好在t月時點死亡的概率。

第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

5．生存概率pt，表示t月前的觀察對象恰好在t月時點存活的概率。6．生存率S(t)。表示該人群恰好活過t

時刻的概率。它為小于和等于t

時刻的各時點生存概率的乘積。

7．生存率的標準誤SES(t)

。第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

假定生存率近似服從正態分布，某時點總體生存率的（1－a）％可信區間，公式為：總體生存率的可信區間

本例28月總體生存率的95％可信區間：

即膀胱腫瘤<3.0cm患者28月生存率的95%可信區間為47.78％~95.10%。生存曲線尾部的生存率不適合于用該法計算總體生存率的可信區間。第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

由表3可見，中位生存時間估計在36月。中位生存時間采用內插法計算：找到與生存率50％相鄰的上下兩個生存率及其生存時間利用線性比例關系求解中位生存時間。

若各時間點生存率均大于50％，則無法估計中位生存時間。

若生存率0.5處所對應的曲線與X軸平行，則中位生存時間不止一個。第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖5腫瘤<3.0cm組生存曲線死亡時點生存率，Kaplan－Meier法生存曲線為階梯形曲線。拐點的縱坐標值在下一個臺階曲線高度＆下降坡度第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖6腫瘤<3.0cm組和腫瘤≥3.0cm生存曲線第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三二、壽命表法

適用于分組的生存資料。①實際工作中，隨訪結果常常沒有每個觀察對象確切的生存時間，只能獲得按隨訪時間分組的資料。②當樣本較大(如n≥50)時，采用乘積極限法估計生存率及其標準誤較為繁瑣。第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三例16-2

收集374名某惡性腫瘤患者隨訪資料，取時間區間均為1年，結果間下表，試估計生存率及其標準誤，中位生存時間，并繪制生存曲線。序號確診后年數期內死亡數期內截尾數期初病例數10～90037421～76028432～51020843～251215754～20512065～799576～497987～136698～3562109～102554表4

某惡性腫瘤患者隨訪資料大樣本、分組（生存時間粗略）、截尾第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存率的計算1.

確診后年數t～：“0～”表示從確診日起不滿一年，“1～”表示確診后1年至不滿2年，依次類推。3．期內截尾數ct：泛指具有截尾數據的人，表示隨訪已滿t年，但在未滿t+1月期間失訪的人。2．期內死亡數dt

：指期內死于某惡性腫瘤的人數。4．期初觀察例數n’t

：指時刻t以前的人數。

5．期初有效例數nt

：相當于實際觀察人時數。在各年年初觀察人數中減去同年截尾數的一半。

第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

6．死亡概率qt，指活滿t年的病人在t＋1年內死亡的的概率。

7．生存概率pt，指活滿t年的病人在t＋1年內存活的概率。8．生存率S(t)，表示活過t年的概率。它為小于和等于t

時刻的各時點生存概率的乘積。

9．生存率的標準誤SES(t)

。第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三確診后年數t期內死亡數dt期內截尾數ct期初病例數n’t期初有效例數nt死亡概率qt生存概率pt生存率S(t)生存率標準誤SE[S(t)]0～900374374.090/374.0=0.24060.75940.75940.02211～760284284.076/284.0=0.26760.73240.55620.02572～510208208.051/208.0=0.4520.75480.41980.02553～2512157151.025/151.0=0.16560.83440.35030.02484～205120117.520/117.5=0.17020.82980.29070.02395～799590.57/90.5=0.07730.92270.26820.02356～497974.54/74.5=0.05370.94630.25380.02337～136664.51/64.5=0.01550.98450.24990.02338～356259.53/59.5=0.05040.94960.23730.02329～10255451.52/51.5=0.03880.96120.22810.0232表5

壽命表法估計生存率計算表第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三圖7某惡性腫瘤生存曲線（壽命表法）折線形曲線，各組段對應的生存率在上限處每組內兩個時點生存率不相同，不祥其變化規律。中位生存時間圖解法第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三線性內插法第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三(1)樣本由隨機抽樣方法獲得，并應有足夠的數量；(2)死亡例數不能太少(≥30)；(3)截尾值比例不能太大；(4)生存時間盡可能精確到天數，因為多數生存分析方法都在生存時間排序的基礎上作統計處理的，即使是小小的舍入誤差，也可能改變生存時間順序而影響結果。生存資料的基本要求：第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三生存曲線的比較：

例16-3

比較膀胱腫瘤<3.0cm患者和16例膀胱腫瘤≥3.0患者的生存曲線是否有差別。秩和檢驗？第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三log-rank檢驗

對數秩檢驗，非參數檢驗法，其零假設為兩總體生存曲線相同，但檢驗過程一般不估計生存率，而利用死亡數和死亡率函數作統計推斷。第50頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三基本思想：當H0成立時，根據t時點的死亡率，計算出各組的理論死亡數，則檢驗統計量：檢驗統計量近似服從的分布。第51頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三檢驗統計量近似服從的分布。亦可用公式第52頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三例16-3

兩條生存曲線比較步驟：H0：兩總體的生存曲線位置相同H1：兩總體的生存曲線位置不同a

＝0.05

（1）將兩組資料混合后統一按生存時間（t）排序：n1i、n2i分別表示兩組觀察病例數，ni＝n1i＋n2i。

（2）分別列出各組在時間t的期初例數ngi

和dgi，兩組合計的期初例數ni和死亡例數di。第53頁，共57頁，2023年，2月20日，星期三

（3）計算各組在時間t上的