（優選）病因學研究設計與評價現在是1頁\一共有75頁\編輯于星期五一、病因學研究的目的和意義（一）病因學研究對醫療決策的價值根據病因或危險因素采取針對性的阻斷措施，可取得防治疾病的事半功倍的效果，有效利用衛生資源，可為政府合理的決策提供堅實依據。隨時掌握病因學的最新進展，可提高臨床醫務人員對疾病采取合理醫療決策的能力。現在是2頁\一共有75頁\編輯于星期五（二）病因學研究是醫學研究的重要內容

正確認識疾病的發生、發展和流行規律正確診斷疾病，有效地治療和預防疾病現在是3頁\一共有75頁\編輯于星期五（三）病因學研究的目的探討疾病的病因，尋找各種病因之間的相互關系預測疾病發生的危險性有利于對疾病的正確診斷和早期診斷有利于提高疾病的治療效果有利于疾病的預防現在是4頁\一共有75頁\編輯于星期五二、病因的概念

病因cause：指外界客觀存在的生物的、物理的、化學的、社會的等有害因素，或者人體本身的心理以及遺傳的缺陷，當其作用于人體，在一定的條件下，可以引起致病效應的這類因素。現在是5頁\一共有75頁\編輯于星期五病因學etiology：研究致病因素侵襲人體，在內、外環境綜合影響下引起人體發病及其發病機制的科學?，F在是6頁\一共有75頁\編輯于星期五疾病發生的條件：致病因子、宿主、環境上述三者的相互作用：流行病學三角模式輪狀模型致病因素網

現在是7頁\一共有75頁\編輯于星期五宿主環境病因流行病學三角模式(trianglemode):強調保持平衡狀態以維持健康

現在是8頁\一共有75頁\編輯于星期五輪狀模型wheelmodel:強調環境和機體兩者之間的密切關系，以及環境多樣性和機體的遺傳易感性。理化生物社會機體遺傳內核現在是9頁\一共有75頁\編輯于星期五致病因素網：（webofcausation)

疾病的發生受多種因素的影響這些因素相互交錯各有前因后果這種錯綜復雜的聯系構成一個致病因素網現在是10頁\一共有75頁\編輯于星期五直接病因或主因（proximityofcause）：只有該病原體入侵人體，才能引起疾病，具有特異性。也稱為必備病因（necessarycause）如結核桿菌與結核病人類免疫缺陷病毒（HIV）與愛滋病（AIDS）傷寒桿菌與傷寒乙肝病毒（HBV）與乙型肝炎人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌現在是11頁\一共有75頁\編輯于星期五間接病因(remotecause）：為發病有關的間接因素，它們的存在能促進發病。例如居住條件差，營養不良，社會經濟環境的惡劣，心理和精神的刺激等，均可能導致機體功能失調，增加患病的易感性。這種內外環境的不良因素，即稱間接病因?，F在是12頁\一共有75頁\編輯于星期五居住環境陰暗潮濕結核桿菌疲勞精神狀態營養狀況既往感染遺傳因素間接病因直接病因宿主易感性感染結核病現在是13頁\一共有75頁\編輯于星期五危險因素riskfactor：與疾病的發生、消長有一定的因果關系的某種因素，但尚無充分依據能闡明其明確的致病效應。特點：

存在，疾病發病率增高；消除，發病率降低。病因或伴隨因素

現在是14頁\一共有75頁\編輯于星期五多種危險因素在個體內并存，就有可能發生體內的交互作用，從而使發病率大大地提高，這些危險因素就形成了所謂的致病因素網webofcausation.如：高膽固醇血癥、高血壓、吸煙并存成“網”的患者，其發生冠心病的危險性遠較沒有這些因素，或只有一種者為大。現在是15頁\一共有75頁\編輯于星期五

病因概念的發展醫學模式的發展生物－醫學模式生物－心理－社會醫學模式生物－心理－社會－生態醫學模式

現在是16頁\一共有75頁\編輯于星期五

(一)、單病因說19世紀末，由于微生物學的發展，在確定這些微生物是致病因子時，1.Henle及Koch提出四原則，即：①該傳染因子在每個病例均存在；②此微生物必須能夠分離并生長出純培養；③將此微生物接種于易感動物，應當引起此種特異疾病；④由被接種的動物能夠分離出此微生物并加以鑒定。2.第一個被證實符合這些原則的疾病是炭疽。根據Koch原則開創了生物性病原的研究，在推動醫學科學的發展上曾起過重大的作用，而成為醫學觀點的生物醫學模式的組成部分。

現在是17頁\一共有75頁\編輯于星期五3.在單病因說的思想指導下，人們把病因歸納為：

①生物因素，主要是各種病原微生物；②物理因素，如聲、熱、光、電、放射線等超過正常范圍后均可致病，此外還有損傷；③化學因素，如農藥、化學藥品、各種營養要素等?，F在是18頁\一共有75頁\編輯于星期五（二）多病因概念

multiple-factorialetiology一病多因(相乘、相加、拮抗),一因多病,多因多病弄清每個致病因素在致病中的作用強弱及其相互關系,便于采取綜合措施,打斷病因鏈。

病因鏈Causalchain：一種疾病的發生常常是多種致病因素先后或同時連續作用的結果?，F在是19頁\一共有75頁\編輯于星期五高膽固醇血癥、高血壓、吸煙并存成“網”的患者，其發生冠心病的危險性遠較沒有這些因素，或只有一種者為大。沒有以上危險因素1.2%僅有一種危險因素2%具有兩種危險因素6%具有三種危險因素31.7%現在是20頁\一共有75頁\編輯于星期五一病多因：一因多?。?/p>

吸煙肺癌飲食習慣口腔癌口腔癌口腔衛生吸煙肺氣腫長期慢性刺激食道癌遺傳因子胃潰瘍內分泌功能紊亂心臟病現在是21頁\一共有75頁\編輯于星期五多病多因：

口腔衛生高脂飲食甜食吸煙細菌飲酒食物殘屑缺乏體力牙結石活動肥胖齲病牙周疾病腦血栓心梗、大腸癌、乳腺癌現在是22頁\一共有75頁\編輯于星期五三、病因學研究的基本過程與方法

1、從臨床特殊病例的發現，提出病因假說2、做臨床回顧性的對照研究，初步驗證病因假設3、前瞻性的研究，證實病因4、實驗病因學研究或干預性研究（描述性研究試驗性研究干預性研究）現在是23頁\一共有75頁\編輯于星期五EXAMPLE：1960年德國首先報道2例新生兒海豹肢畸形(phocomelia)1961年后歐洲相繼報道發現海豹肢畸形

首先排除：遺傳——有人研究了34個家系病毒、孕期X線、清潔劑、避孕藥目標集中于孕期服用反應停（Thalidomide沙利度胺)(20-50%的患兒母親孕早期服用過反應停，該畸形發生率與反應停銷售量呈明顯的時間分布規律）在隨后的橫斷面調查中，亦發現這兩者之間的關系：

（提出病因假說-病例報道，橫斷面研究）現在是24頁\一共有75頁\編輯于星期五現在是25頁\一共有75頁\編輯于星期五現在是26頁\一共有75頁\編輯于星期五反應停銷售量與短肢畸形數的關系國家反應停銷售量（公斤）病例數奧地利2078比利時25826英國5769349荷蘭14025挪威6011前西德300995000瑞士1136現在是27頁\一共有75頁\編輯于星期五現在是28頁\一共有75頁\編輯于星期五進行病例-對照研究，初步驗證病因假設反應停致畸效應的結果反應停病例組對照組合計有暴露史12214無暴露史3888126合計5090140X2=14.60，P<0.001,OR=13.9現在是29頁\一共有75頁\編輯于星期五進行前瞻性的隊列研究，以證實病因；

孕婦服反應停與海豹肢畸形的關系隊列海豹肢畸形合計

+-服反應停101424（42%）未服反應停512143421485（0.24%）合計612144821509

RR=175.95AR=41.76%EF暴露組=

94.3%現在是30頁\一共有75頁\編輯于星期五干預性研究：采取禁止生產、銷售反應停，教育孕婦停止服用反應停等措施，使海豹肢畸形患兒發生率相應銳減?；A試驗研究：用小鼠、大鼠及猴子作動物實驗，結果均能發現致畸作用，而且猴子的畸形綜合癥與人類相似。現在是31頁\一共有75頁\編輯于星期五四、病因因果相關性強度判定指標在RCT和隊列研究中，常用的指標是RR，AR,EF,隊列研究發病（事件）率比較暴露因素發?。ㄊ录┖嫌?-陽性隊列（E）aba+b陰性隊列（E）cdc+d合計a+cb+dN現在是32頁\一共有75頁\編輯于星期五1、相對危險度（relativerisk,RR),為暴露組與非暴露組兩個發病率的比值

RR=[a/(a+b)][c/(c+d)]意義：表示暴露組的發病率是對照組的多少倍。還應計算95％可信區間，當RR的95％可信區間不包括1.0時，則表明待研病因因素與待研疾病相關。病例對照陽性隊列aba+b陰性隊列cdc+d現在是33頁\一共有75頁\編輯于星期五2、歸因危險度或特異危險度（attributablerisk,AR),為病因暴露組的發病率減去非暴露組的發病率所得的差值意義：排除了對照組本身發病后，為被研究的病因引起疾病的凈效應。

AR=[a/(a+b)]-[c/(c+d)]現在是34頁\一共有75頁\編輯于星期五3、暴露組的病因學分數：是由病因暴露組的發病率減去非暴露組的發病率后的差值，再除以病因暴露組的發病率，所得的商數值，即為暴露組的病因學分數。[a/(a+b)]-[c/(c+d)]EF暴露組==(RR-1)/RR

a/(a+b)其意義表示病因暴露組的這部分患者確為該病因所致?，F在是35頁\一共有75頁\編輯于星期五4、總體的病因學分數：將病因暴露組的EF乘以病因暴露組發病人數與患者總數之比[a/(a+c)]所得的值，它表示在總體的發病者中，這一部分患者確實與被研究的病因有關。

EF總體=[(RR-1)/RR][a/(a+c)]現在是36頁\一共有75頁\編輯于星期五5、比值比（oddsratio,OR)（機會比）：在病例-對照研究中，由于不可能得出發病率，只能用比值比表示因果相關性。病例-對照研究結果分析病例組對照組合計有暴露史+aba+b無暴露史-

cdc+d

合計a+cb+dNOR=ad/bc現在是37頁\一共有75頁\編輯于星期五比值：某事件發生的概率與該事件不發生的概率之比比值比：病例組與對照組比值之比組別病例組對照組例數暴露abn1（a+b)未暴露cdn2（c+d)病例組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)對照組的比值為：(暴露概率與不暴露概率之比)a/（a+c)c/（a+c)P11-P1odds1==ac=b/（b+d)d/（b+d)P01-P0odds0==bd=a/cb/dodds1odds0OR==adbc=現在是38頁\一共有75頁\編輯于星期五意義：表示病例組暴露危險因素機會比是對照組的多少倍。應用：斷面研究，病例-對照研究現在是39頁\一共有75頁\編輯于星期五孕婦服反應停與海豹肢畸形的關系（隊列）隊列海豹肢畸形合計+-服反應停101424（42%）未服反應停512143421485（0.24%）合計612144821509RR=175.95AR=41.76%EF暴露組=

94.3%現在是40頁\一共有75頁\編輯于星期五反應停致畸效應的結果（病例－對照）反應停病例組對照組合計有暴露史12214無暴露史3888126合計5090140X2=14.60，P<0.001；OR=13.9現在是41頁\一共有75頁\編輯于星期五五、病因學研究的設計方案設計類型性質可行性論證強度SR前瞻性好++++隨機對照試驗前瞻性較差++++隊列研究前瞻性好+++病例-對照研究回顧性好++橫斷面調查研究斷面性好+敘述性研究前瞻/回顧好±現在是42頁\一共有75頁\編輯于星期五

隨機對照試驗RCT

特點:以人為對象;人為干預措施;有統一的診斷標準及納入排出標準；試驗研究對象隨機分組；統一使用標化干預措施；避免沾染和干擾；盲法評定結果。試驗組：接受病原因子刺激對照組：不接受病原因子刺激在病因研究中的論證強度：最強現在是43頁\一共有75頁\編輯于星期五RCT的優勢：減少偏倚隨機分配可消除己知和未知混雜因素的影響研究者對干預因素可準確地按照試驗設計進行測量盲法測量可消除觀察者與被觀察者主觀因素的影響

現在是44頁\一共有75頁\編輯于星期五RCT在病因學研究中的應用由于倫理學問題，RCT不適用于致病因素的試驗性研究可用于某種治療措施的不良反應的研究(不良反應的研究實質上也是病因學研究)現在是45頁\一共有75頁\編輯于星期五

在特定的情況下，亦可應用RCT，其應用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據，但又不能排除與疾病的發生有關。如果從試驗中證明了某因素對人體有害，就不允許將該因素做人體致病效應的隨機對照研究。例婦產科為預防早產嬰因缺氧帶來的大腦損害和對今后智力發育不全的影響，曾對早產嬰均施與高濃度的氧氣療法（導致晶體后纖維組織增生）?，F在是46頁\一共有75頁\編輯于星期五隨機對照試驗問題：“高濃度氧氣療法是否會導致早產兒視網膜病變？”試驗組對照組隨機分配研究對象獲得研究對象知情同意（使用低濃度氧）（使用高濃度氧）視網膜病變發病率P1>P0現在是47頁\一共有75頁\編輯于星期五1952年美國RLF研究結果，將出生體重在3.5磅以下新生兒隨機分成兩組，第一組給65-70%的氧氣4-7周，第二組給40%的氧氣1-2周，追蹤晶體后纖維增生發病情況。不同濃度氧氣治療與RLF的關系組別嬰兒數正常嬰兒數RLF例數輕中重失明128113725237314200現在是48頁\一共有75頁\編輯于星期五模擬隨機對照試驗問題：“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險？”試驗組對照組隨機分配研究對象獲得研究對象知情同意（使用安慰劑）（使用鈣通道阻滯劑）癌癥發病率P1>P0現在是49頁\一共有75頁\編輯于星期五隨機對照試驗實例問題：“萬絡（羅非昔布）是否會導致心血管事件（中風、心臟病發作）發生？”試驗組對照組隨機分配研究對象獲得研究對象知情同意（使用安慰劑）（使用萬絡）心血管事件發病率P1>P0現在是50頁\一共有75頁\編輯于星期五

吸煙與肺癌糖與齲病粉塵與呼吸系統疾病口腔衛生與牙周疾病

RCT的應用？現在是51頁\一共有75頁\編輯于星期五隊列研究COHORTSTUDY

優勢：前瞻性，準確的測量暴露因素與疾病能確定致病因素與疾病的先后關系可行性強論證強度僅次于RCT缺點：致病因素不能為研究者控制研究時間較長，對人力、物力、財力的要求高。尤其是發病率低、潛伏期長的慢性病?，F在是52頁\一共有75頁\編輯于星期五問題：“吸煙是否增加患肺癌的危險？”試驗組對照組被觀察人群模擬隊列試驗

（吸煙隊列）（不吸煙隊列）肺癌發病率P1>P0現在是53頁\一共有75頁\編輯于星期五問題：“乙肝是否增加患肝癌的危險？”試驗組對照組被觀察人群模擬隊列試驗

（感染乙肝隊列）（未感染乙肝煙隊列）肝癌發病率P1>P0現在是54頁\一共有75頁\編輯于星期五病例對照研究CASE-CONTROL

STUDY

回顧性確定病例與對照后，比較暴露比值不能確定暴露因素與疾病的先后關系只能使用OR分析危險性可能偏倚因素:回憶偏倚、選擇偏倚、測量偏倚、患病率－發病率偏倚等在病因研究中的價值：弱現在是55頁\一共有75頁\編輯于星期五常用于少見疾病、潛伏期長的疾病的研究例：輸血與乙肝吸煙與肺癌小劑量放射線接觸與白血病單純皰疹病毒與神經麻痹雌激素與陰道癌現在是56頁\一共有75頁\編輯于星期五女青年陰道腺癌和母親妊娠期服用乙烯雌酚關系的研究病例-對照研究實例

美國波士頓婦產科醫生Herbst(1970年)報道了1966年至1969年間Vincent紀念醫院有7例15歲一22歲女青年患陰道腺癌。Boston醫院另一20歲陰道腺癌病例7例陰道腺癌病例+32名對照母親懷孕早期服用乙烯雌酚（OR=28）母親既往有流產史（OR=10.5

）母親此次懷孕時有出血史（OR=2）（1︰4）現在是57頁\一共有75頁\編輯于星期五橫斷面研究

CROSS-SECTIONALSTUDY

PREVALENCESTUDY

現況調查:可調查暴露于危險因素的情況宿主(生活習慣、心理，遺傳因素)，環境（自然環境，社會環境）可結合病例對照研究、隊列研究、干預研究等?？赡芷幸蛩?應答偏倚、回憶偏倚、測量偏倚等在病因研究中的價值：弱現在是58頁\一共有75頁\編輯于星期五橫斷面研究實例

1988年1月19日某市發生急性病毒性甲肝爆發，至3月18日止，共有報告病例29230例，罹患率達4086.6／10萬人，為常年發病的12倍。流行病學調查發現許多年齡、性別、職業、飲用水源都不相同的病人的共同特點是生食毛蚶。反之，未患病者均未生食毛蚶，由此推測：生食毛蚶可能是急性甲肝病毒感染的影響因素。現在是59頁\一共有75頁\編輯于星期五

描述性研究

（病例報告、個案調查等）

提供線索，在病因研究中的作用最差現在是60頁\一共有75頁\編輯于星期五個案調查（caseinvestigation)定義指對個別發生的病例、病例的家庭及周圍環境進行的流行病學調查。病例可以是傳染病患者、非傳染病患者或病因未明疾病的病例。特點它的調查數是“l”，可以是一個患者、一個家庭或一個疫源地等。個案調查一般無對照，亦無人群有關變量的資料，不宜用來分析變量與疾病的關系，因而在病因研究方面作用不大?，F在是61頁\一共有75頁\編輯于星期五個案調查1859年冬，德國醫生Zenker診治了一位“傷寒患者”。該患者為20歲的女性，旅館服務員，圣誕節發病，元旦即臥病不起，1月20日到醫院就診，1周后不治身亡。尸檢時Zenker在患者肌肉內發現有許多旋毛蟲，他即到該患者工作的旅館調查。發現該旅館老板娘亦幾乎同時發病。詢問得知，1859年12月21日該店曾宰殺過一頭豬。Zenker從剩下的豬肉取樣檢查，發現有許多旋毛蟲包囊，進一步調查發現，該旅館老板和屠宰者后來也發生了同樣的疾病。首先發現了人是怎樣感染上旋毛蟲的，為醫學做出了貢獻?，F在是62頁\一共有75頁\編輯于星期五是臨床上詳細地介紹某種罕見病的單個病例或少數病例。借此新出現的或不常見的疾病或疾病不常見的臨床表現，能引起醫學界的關注，從而可能形成某種新的假設。它是臨床醫學與流行病學的一個重要連接點。病例報告(casereport)定義特點是識別一種新的疾病或暴露的不良反應的第一個線索，但易發生偏倚，不能用來檢驗是否存在著真正的聯系?，F在是63頁\一共有75頁\編輯于星期五病例報告(casereport)1981年，Gottlieb等報道在1980.l0～1981.5，在洛杉磯的三家醫院收治了5例患一種罕見的卡氏肺囊蟲肺炎（PCP）的年輕男性同性戀者，他們同時伴有巨細胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同時，Kien博士等向美國疾病控制中心(CDC)報告在1979.1～1981.7,他發現26例同性戀男性患卡波濟肉瘤（KS），平均39歲。7例卡波濟肉瘤患者確診后發現有嚴重的感染，6例患有肺炎，4例活檢證實為卡氏肺囊蟲肺炎。這些報告引起了美國CDC的重視，提出假設并開始監測分析這個問題。很快證實了同性戀者中有發生這種綜合征的高度危險。以后的病例報告又提示艾滋病還可在經靜脈注射毒品者中及接受輸血或血液制品者中經血傳播?，F在是64頁\一共有75頁\編輯于星期五六、病因學研究的評價原則論證強度高的病因學的研究結果，能揭示致病的真實的因-果效應論證強度最強的為隨機對照試驗，其次為前瞻性的隊列研究，能比較可靠的回答病因學因果效應的真實關系。回顧性的病例對照研究由于受很多偏倚因素的影響，通常只能提供病因學線索，敘述性研究的論證強度更為遜色。現在是65頁\一共有75頁\編輯于星期五

1、病因學的研究結果，是否源于真正的人體試驗？所謂真正的人體試驗結果，是研究者主動地將人體暴露于被研究的致病因素中，并且和未暴露該致病因素的個體進行對照研究，觀察他們之間的發病，比較造成損害的結果，借以評價因-果效應。YES=隨機對照試驗

NO=隊列研究病例對照研究橫斷面研究描述性研究

現在是66頁\一共有75頁\編輯于星期五2、因果關系的相關強度有否顯著性意義當人體暴露于致病因素后，可能引起致病效應。由于人體的抗病機制及內外環境各異，有的可能發病，有的不一定發病，即使發病，也會有個體差異和不同的結局，但是病因暴露組的發病率應該高于對照組，且應有致病的因-果相關性。在不同的試驗設計中，用不同的參數表示相關性，隊列研究中:相對危險性(RR)，即試驗組（暴露組）發病為對照組（非暴露組）發病的倍數現在是67頁\一共有75頁\編輯于星期五Example:Beasley,1975-->8年隊列研究:HBsAg+與肝癌的關系:肝癌+－合計HBsAg++4034143454－11925219253

RR=(40/3454)/(1/19258)=223EF=(RR-1)/RR=(223-1)/223=99.6%現在是68頁\一共有75頁\編輯于星期五高膽固醇血癥致冠心病因-果效應表