關(guān)于免疫學(xué)及抗原呈遞第一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions"第一節(jié)、概述BarujBenacerraf

1/3oftheprizeUSAHarvardMedicalSchool

Boston,MA,USAb.1920

(inCaracas,Venezuela)JeanDausset

1/3oftheprizeFranceUniversitydeParis,LaboratoireParis,Franceb.1916GeorgeD.Snell

1/3oftheprizeUSAJacksonLaboratory

BarHarbor,ME,USAb.1903d.1996第二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日主要組織相容性抗原系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)：第三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日一、組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)代表個體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫～，也稱移植抗原。二、主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。第四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日三、主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)編碼MHS的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖且具有高度多態(tài)性的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為～。

四、人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)

人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA。第五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日不同物種動物中MHS的名稱不同第六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)、MHC基因及其編碼的分子一、MHC基因分類及其多樣性：（一）人和小鼠MHC復(fù)合體中的基因座第七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日HLA復(fù)合體及其編碼的產(chǎn)物HLA復(fù)合體位于6號染色體的短臂上，其分布范圍大約3600~4000kb，含有至少10個基因位點；根據(jù)基因和編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同，將HLA復(fù)合體分為三個區(qū)域，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區(qū)。第Ⅰ和Ⅱ區(qū)內(nèi)的多態(tài)基因分別編碼HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ分子。第Ⅲ區(qū)內(nèi)的基因僅有少數(shù)與免疫功能有關(guān)，其多編碼血清補體成分和其它血清蛋白，參與免疫應(yīng)答的不同階段。第八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日8個MHC-Ⅰ基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A(MHCclassⅠchain-related）和MIC-B，散布于一些非免疫相關(guān)基因之間。HLA-A、B和C是經(jīng)典的Ⅰ類MHC基因，又稱MHC-Ⅰa基因。它們具有明顯的多態(tài)性，而且表達于幾乎所有有核細胞的表面。（二）MHC－Ⅰ類分子的分類、結(jié)構(gòu)和分布1、分類：第九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日HLA-E、-G和-F屬于非典型MHC基因，又稱MHC-Ⅰb基因。

作為HLA-Ⅰ類分子的重鏈，與15號染色體上β2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過非共價鍵結(jié)合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。第十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日HLA-Ⅰ類分子的三維空間構(gòu)型圖第十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日2.結(jié)構(gòu)：二條多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：

◆

鏈（重鏈）：340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。

胞外區(qū)---1、2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；是分子多態(tài)性的基礎(chǔ)。

3功能區(qū)，組成Ig樣折疊，CD8分子結(jié)合部位；

跨膜區(qū):3結(jié)構(gòu)域的C端側(cè)有一段較短的連接區(qū)。胞內(nèi)區(qū)：約含30個氨基酸殘基。第十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日◆2-微球蛋白（2m）：含99個氨基酸殘基，分子量12kDa，由15號染色體基因編碼。與MHC－I類分子的抗原性無關(guān)，也不直接參與和抗原肽段的結(jié)合，對于該分子重鏈在細胞膜表面的表達以及執(zhí)行其正常生理功能是必須的。第十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日板書第十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日3、HLA-Ⅰ類分子的分布：

分布：有核細胞(含血小板和網(wǎng)織紅細胞)表面。

存在形式：

膜結(jié)合：不同的組織細胞表達Ⅰ類分子量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)。

可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

第十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日Ⅱ類基因區(qū)共包含9個免疫相關(guān)基因座：包括HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ和DR等5個基因家族，每個家族包括A和B兩類基因座，分別編碼HLA-IIa和b鏈。來自同一個HLA-D家族的MHC-IIa和b鏈組成膜表面MHC-II分子，不同家族的a和b鏈不能配對。第II區(qū)內(nèi)其它免疫相關(guān)基因：抗原加工提呈相關(guān)基因抗原肽轉(zhuǎn)移物基因（TAP1、TAP2）；巨大多功能蛋白酶體基因（LMP）。（三）MHC－II類分子的分類、結(jié)構(gòu)和分布第十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日

B2B1ABBB2B3B1

B1B2B3B4B5A2A1A

A2A1ADPDNDODQDR人HLA復(fù)合體基因在染色體上的分布第十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日HLA－Ⅱ類分子的三維構(gòu)型圖第十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日

2.結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：

鏈：1和2功能區(qū)

鏈：1和2功能區(qū)肽結(jié)合區(qū)：1和1---抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；免疫球蛋白樣區(qū)：2和2結(jié)構(gòu)域與免疫球蛋白的Cg3和Cm4相似，具有非多態(tài)性。2

---CD4分子結(jié)合部位。跨膜區(qū)：2和2結(jié)構(gòu)域C端側(cè)各有一個短的連接區(qū)。胞漿區(qū)：第二十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第二十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第二十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日3、分布：

（1）APC---B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞；（2）激活的T細胞，精子和血管內(nèi)皮細胞。

第二十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日I類抗原分子II類抗原分子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD8跨膜區(qū)：錨定在細胞膜上胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞小結(jié)：第二十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第二十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日組織MHCI類分子MHCII類分子T細胞B細胞巨噬細胞其他抗原提呈細胞胸腺上皮細胞中性粒細胞肝細胞腎臟細胞腦細胞紅細胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布第二十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日（四）HLA復(fù)合體遺傳特征：

1、多態(tài)性：

第二十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日2）HLA多態(tài)性的原因：HLA復(fù)合體的每一個位點均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，這是HLA高度多態(tài)性的主要原因。復(fù)等位基因：位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。在群體中占據(jù)某同源染色體同一座位的兩個以上的、決定同一性狀的基因。第二十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日2、共顯性（codominance):HLA復(fù)合體中每一個等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中HLA表形的多樣性。

共顯性：一對等位基因同為顯性基因。第二十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日3、HLA復(fù)合體遺傳特征1）單元型（haplotypes）遺傳方式

單元型：同一條染色體上緊密相連基因的組合。HLA單元型：同一條染色體上不同HLA基因的組合。

基因型：HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型。

表型：某一個體HLA抗原特異性型別稱為表型。第三十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日2）共顯性：一對等位基因的兩個成員在雜合體中都表達的遺傳現(xiàn)象。3）連鎖不平衡：基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個體數(shù)目總和的比例。連鎖平衡：假設(shè)兩個基因座的兩個等位基因，其頻率分別是p1和p2，若它們之間的重組是隨機的，其聯(lián)合的頻率，即單元型頻率h是p1Xp2，這樣的結(jié)果即為連鎖平衡。第三十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第三十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第三節(jié)、HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的主要功能一、MHC在抗原呈遞中的作用外來抗原被抗原呈遞細胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運表達于抗原呈遞細胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細胞識別，從而啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)。第三十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第三十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日（一）MHC－I類分子呈遞抗原三個階段、一個場所三個階段：抗原肽段產(chǎn)生、肽段轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、肽段與MHC－I類分子的結(jié)合和表達。一個場所：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。第三十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第三十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日1、內(nèi)源性抗原肽段的產(chǎn)生（1）多肽的泛素化（Ubiquitination）E1、E2、E3激活泛素分子泛素分子與多肽形成多聚泛素－多肽鏈復(fù)合物。使多肽去折疊，穩(wěn)定性降低，更易被蛋白酶體水解。另外，提供了蛋白酶體的識別結(jié)合部位。（2）蛋白酶體的水解作用第三十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日2、MHC－I類分子的合成和組裝所需的分子伴侶有：1）鈣聯(lián)接蛋白（Calnexin）：第一個分子伴侶，穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中尚未與b2m組裝的MHC－I類分子重鏈。2）鈣網(wǎng)蛋白（Calreticulin）：鈣網(wǎng)蛋白取代鈣聯(lián)接蛋白與HLA－I類分子結(jié)合。3）ERp57：有可能MHC－I類分子重鏈內(nèi)二硫鍵的形成有關(guān)。4）TAP相關(guān)糖蛋白（Tapasin）：I、通過跨膜區(qū)介導(dǎo)TAP和MHC－I類分子的結(jié)合。II、與MHC－I類分子重鏈a3結(jié)構(gòu)域相互作用維持空載MHC－I類分子構(gòu)象的穩(wěn)定性。第三十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日III、維持空載MHC－I類分子肽結(jié)合溝槽的開放狀態(tài)。IV、滯留未與TAP相互作用的MHC－I類分子。第三十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日2、MHC－I類分子的合成和組裝

MHCI鏈(新合成)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜同鈣連接蛋白結(jié)合同2微球蛋白(2M)結(jié)合鈣連接蛋白分離,MHCI-2M異二聚體形成與蛋白質(zhì)復(fù)合體(鈣網(wǎng)蛋白、tapasin和Erp57)結(jié)合第四十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第四十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日3、抗原肽段的轉(zhuǎn)運、結(jié)合和表達：所需分子：Hsp70家族，TAP1）Hsp70家族：Hsp70結(jié)合這些肽段，穩(wěn)定蛋白酶體切割后的內(nèi)源性肽段，并將其送到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與TAP分子結(jié)合。2）TAP：（ATP－dependenttransporterassociatedwithantigenprocessing）屬于ATP結(jié)合盒式蛋白（ATP-bindingcassettetransporter,ABC）

轉(zhuǎn)運超家族。是MHC－I類分子抗原呈遞途徑中最重要的分子伴侶，是ATP依賴的抗原遞呈相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白。

TAP-1和TAP-2,成異二聚體，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜伴隨，可有效地將肽轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。第四十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日（二）MHC－II類分子呈遞抗原三個階段、一個場所三個階段：抗原肽段產(chǎn)生、肽段和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中組裝的MHC－II類分子分別進入MHC－II類分子器室（MIIC）、肽段在MIIC中與MHC－II類分子結(jié)合和表達。一個場所：MHC－II類分子器室（MIIC）。第四十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日1、外源性抗原肽段的產(chǎn)生：外源性抗原（攝取內(nèi)化）內(nèi)體,pH下降為酸性同溶酶體融合成吞噬溶酶體(phagolysome),含有酸性蛋白酶蛋白質(zhì)抗原被降解成小肽片段（在酸性內(nèi)體）2、MHC－II類分子的合成、裝配與轉(zhuǎn)運：

MHCII類分子a、b鏈合成后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中在鈣聯(lián)接蛋白輔助下新合成異源二聚體MHCII-Ii鏈(Invariantchain，Ii)復(fù)合物離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到達酸性內(nèi)體第四十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日3、外源性抗原肽段和MHC－II類分子形成復(fù)合物Ii鏈可被酸性蛋白酶（如組織蛋白酶）切割MHCII-CLIP復(fù)合物與HLA-DM結(jié)合CLIP釋放空出MHC－II類分子肽結(jié)合溝槽與14－20aa的抗原肽段結(jié)合MHCII類分子-肽復(fù)合物（在酸性內(nèi)體）細胞表面TCR識別和同CD4分子結(jié)合（CD4T細胞）。第四十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第四十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日

1、恒定鏈，Ii鏈：由三個亞單位組成，每個亞單位肽鏈的一部分非共價鍵結(jié)合于一個MHCII類分子的肽結(jié)合槽內(nèi)，以阻止MHCII類分子與存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的肽或部分折疊的蛋白結(jié)合。

2.CLIP（classII-associatedinvariantchainpeptide）：Ii鏈被切割后留下的與MHCII分子結(jié)合的短肽片段。MHCII類分子抗原呈遞途徑中的分子伴侶：第四十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第四十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日

3、HLA-DM分子：HLA-DM基因編碼的分子。功能：

1）CLIP與肽段交換的催化劑；

2）MHCII類分子的分子伴侶；防止后者聚合、解離。3）MHCII類分子結(jié)合肽段編輯者；保持空載MHCII類分子構(gòu)型。4.酸性蛋白酶：

半胱氨酸蛋白酶，catherpsinsB、D、S和L

。第四十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第五十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日（三）HLA的其他功能1.參與免疫調(diào)節(jié)MHC-Ⅰ分子作為NK細胞表面受體分子KIR的配體，發(fā)揮抑制或活化作用。2.參與T細胞發(fā)育和參與粘膜免疫MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子通過胸腺中的陰陽性選擇參與T細胞的發(fā)育。3.其他非免疫學(xué)功能HFE與遺傳性血色素沉著癥有關(guān)。MHC與配偶選擇第五十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日MHC-IexpressedonmembraneofmostnucleatedcellspresentpeptideAgstoTCcellsgeneregionscalledABCinhumans,KDinmiceproteinsHLA-A/B/Chumans,H-2K/D/Lmicenon-classicalMHC-I:E,F,G,etc.小結(jié)：第五十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日MHC-IIexpressedonantigen-presentingcells(APC)i.e.Bcells,macrophages,dendriticcells(MHC-IandMHC-IIbothpresentpeptides,butonlycellswithMHC-IIarecalledAPC)PresentAgstoTHcellsgenes/proteinsDP,DQ,DRhumans,IA,IEmicenon-classicalMHC-II:codeforproteasomes,proteinsinvolvedinAgprocessing第五十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日ThediversityandselectionofTCRlibraryTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1996"fortheirdiscoveriesconcerningthespecificityofthecellmediatedimmunedefence"PeterC.Doherty

RolfM.ZinkernagelAustraliaSwitzerlandSt.JudeChildren'sResearchUniversityofZurich,InstituteHospital

ofExperimentalImmunology

Memphis,TN,USA

Zurich,Switzerlandb.1940b.1944

二、TCR識別抗原的基礎(chǔ)－MHC限制性第五十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日H－2kCBVTc殺傷H－2kTc不能殺傷H－2dZinkernagel-Dohertyphenomenon第五十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日（一）制約免疫細胞間的相互作用－MHC限制性

只有當(dāng)表達有抗原肽－MHC復(fù)合物的APC，與起始識別和反應(yīng)作用的T細胞表面所表達的MHC分子相同時，二者才能彼此作用而啟動免疫應(yīng)答過程。T細胞表面的TCR在識別抗原肽的過程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時識別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHCII類分子CD8分子結(jié)合MHCI類分子二、TCR識別抗原的基礎(chǔ)－MHC限制性第五十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日T細胞能夠識別T細胞表面的MHC單倍體型為MHCAAPC細胞表面的MHC單倍體型為MHCA第五十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日T細胞不能夠識別T細胞表面的MHC單倍體型為MHCAAPC細胞表面的MHC單倍體型為MHCB第五十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日（二）TCR識別抗原的機制兩種假說：1、雙識別假說：T細胞上存在兩種不同特異性的TCR，一種識別APC上自身MHC分子，另一種識別APC上外來或自身抗原片斷。2、改變的自我：表達在APC表面的抗原肽段引起自身MHC分子的改變，從而被TCR識別。第五十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日第二種假說被證實第六十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日TCR與MHC/抗原肽段的相互作用第六十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日TCR與MHC/抗原肽段的相互作用第六十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日三、MHC與T細胞的胸腺選擇Bevan（197