西妥昔單抗聯合卡培他濱

在東亞人群mCRC應用探討西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第1頁討論背景西妥昔單抗聯合5-Fu為基礎方案較單純化療顯著提升療效西妥昔單抗聯合卡培他濱缺乏有說服力數據COIN研究失敗XELOX+西妥昔單抗組因毒性減量氟尿嘧啶類藥品毒性含有地域差異代謝酶基因多態性西妥昔單抗聯合卡培他濱用于東亞人群可行性探討西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第2頁內容提要西妥昔單抗聯合卡培他濱研究療效安全性氟尿嘧啶類藥品耐受性地域差異代謝酶基因多態性討論總結西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第3頁一線西妥昔單抗聯合卡培他濱ORR聯合CAPOX/XELOX聯合CAPIRI/XELIRI聯合CAP單藥（老年）wtwtwtwt西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第4頁一線西妥昔單抗聯合卡培他濱PFS/TTP聯合CAPOX/XELOX聯合CAPIRI/XELIRI聯合CAP單藥（老年）wtwtwtTTPTTPTTPTTP西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第5頁一線西妥昔單抗聯合卡培他濱OS聯合CAPOX/XELOX聯合CAPIRI/XELIRI聯合CAP單藥（老年）wtwt西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第6頁二線西妥昔單抗聯合CAPOX/XELOX療效ORRTTP/PFS（月）OS（月）SouglakosJ20%310.7GrotheW27%2.5（PFS）5.5PetrovicZ20.5%410.41.SouglakosJetal.AnnOncol.Feb;18(2):305-10.2.GrotheWetal.ASCOabs.36693.PetrovicZetal.ESMOabs.391P

西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第7頁西妥昔單抗聯合卡培他濱安全性XELOXCAPOXXELIRICAPIRICAP單藥西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第8頁SAKK41/04：研究設計多中心II期研究既往未接收過化療mCRC患者RXELOX

+西妥昔單抗（第1天，400mg/m2，隨即

250mg/m2/周）N=37XELOXN=37主要終點ORR（預期最少15%差異）次要終點TTFTTPOS安全性XELOX：奧沙利鉑130mg/m2/d,d1,q3w卡培他濱1000mg/m2,bid,po,連續給藥2周歇一周治療最多6周期劑量強度：卡培他濱1964mg/m2vs.1914mg/m2奧沙利鉑129mg/m2vs.127mg/m2

BornerMetal.AnnOncol.Jul;19(7):1288-92西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第9頁SAKK41/04：研究結果XELOX+西妥昔單抗(95%CI)XELOX(95%CI)ORR（主要終點）54.0%(37%-71%)35.1%(20%-52%)TTF(月）7.2(4.4-7.9)5.7(4.5-7.6)TTP（月）7.2(6.0-8.4)5.8(5.0-8.3)OS（月）20.5(15.5-27.2)16.5(14.3-27.0+)結論：XELOX聯合西妥昔單抗提升了ORR、TTF、TTP和OS兩組毒性相同西妥昔單抗只增加了皮膚毒性，且沒有患者所以停藥西妥昔單抗不增加手足綜合征和指甲毒性BornerMetal.AnnOncol.Jul;19(7):1288-92西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第10頁主要終點KRAS野生型患者OSCOIN研究：研究設計既往未接收過化療mCRC患者既往未檢測過EGFR狀態R連續OxMdG/XELOX

+西妥昔單抗（第1天，400mg/m2，隨即

250mg/m2/周）連續OxMdG/XELOXMaughanT,etal.ECCO-ESMO(AbstractNo.6LBA)OxMdG：2周FA175mgIV,

奧沙利鉑85mg/m22小時以上，

5-FU400mg/m2IV推注，

5-FU2400mg/m2連續輸注超出46小時(mFOLFOX)XELOX：每3周奧沙利鉑130mg/m2靜脈滴注2小時，卡培他濱1000mg/m2bd口服兩周

（因毒性反應劑量降至850mg/m2）次要終點KRAS突變型患者OS；KRAS,NRAS,BRAF野生型或任何突變型患者OSPFS總有效率生活質量健康經濟評定西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第11頁COIN:亞組分析MaughanT,etal.Lancet;377:2103-2114西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第12頁COIN研究：化療劑量不對稱減量治療組間劑量降低顯著不均衡1兩組中患者接收OxMdG治療時間約比接收XELOX治療時間長1個月

（P<0.001）21Adamsetal,BJC;100:251–258;2MaughanT,etal.(ASCOGIAbstractNo.124)奧沙利鉑劑量降低任何卡培他濱劑量降低愛必妥劑量降低劑量強度改變（%）P<0.001P<0.001P<0.001奧沙利鉑劑量降低任何5-FU劑量降低愛必妥劑量降低P=0.21P=0.73P=0.29劑量強度改變（%）-25-20-15-10-50XELOXXELOX+愛必妥-25-20-15-10-50OxMdGOxMdG+愛必妥西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第13頁西妥昔單抗聯合卡培他濱小結西妥昔單抗聯合卡培他濱治療mCRC療效一線治療mCRCORR主要分布在40%-70%之間，KRAS野生型患者更高PFS和OS在數值上與西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI靠近二線治療療效與西妥昔單抗其它研究相當西妥昔單抗聯合卡培他濱安全性主要3/4級毒性是腹瀉、HFS和皮疹不一樣研究發生率不一樣隨機對照研究提醒COIN研究失敗與兩組不對稱減量相關SAKK研究提醒在兩組劑量強度相當情況下，西妥昔單抗提升療效西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第14頁卡培他濱劑量市場調研卡培他濱使用劑量存在地域差異北美患者劑量最低HallerDGetal.JCO;26:2118-2123西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第15頁氟尿嘧啶類藥品耐受性地域差異3項III期研究回顧性分析SO14796，SO14695，NO16968：5-FU/LVvs.卡培他濱/XELOX一線治療(美國

vs.非美國）輔助治療（美國vs.

非美國）治療相關AERR(95%CI)地域差異p值RR(95%CI)地域差異p值3/4級AE1.77(1.35-2.31)<0.0011.47(1,09-1.97)0.0123/4級胃腸道毒性1.72(1.25-2.36)<0.0011.60(1.17-2.20)0.0033/4級中性粒細胞降低1.51(1.01-2.25)0.0441.46(0.92-2.33)0.110劑量減低1.72(1.32-2.25)<0.0011.21(0.91-1.61)0.193停藥1.83(1.27-2.65)<0.0012.09(1.52-2.87)<0.001美國患者不良事件發生率顯著高于美國以外患者對一線治療分析發覺，不良事件發生率與氟尿嘧啶類藥品種類無關HallerDGetal.JCO;26:2118-2123西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第16頁氟尿嘧啶類藥品耐受性地域差異治療相關AERR(95%CI)地域差異p值治療相關AERR(95%CI)地域差異p值3/4級毒性3/4級中性粒細胞降低事件美國1.85(1.21-2.83)0.013美國0.96(0.53-1.73)0.025ROW1.29(0.93-1.79)ROW0.63(0.41-0.95)東亞1.00東亞1.003/4級胃腸道毒性劑量減低美國3.62(2.11-6.20)<0.001美國0.96(0.64-1.46)0.137ROW2.38(1.50-3.77)ROW0.78(0.56-1.08)東亞1.00東亞1.00嚴重AE（住院）停藥美國2.87(1.52-5.29)0.005美國1.84(1.14-2.96)<0.001ROW2.10(1.22-3.63)ROW0.87(0.59-1.28)東亞1.00東亞1.00HallerDGetal.JCO;26:2118-21233/4級毒性、胃腸道毒性、嚴重AE、中性粒細胞降低事件和停藥百分比都是北美患者最高，東亞患者最低，存在顯著地域差異ROW：除美國和東亞外世界其它地域西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第17頁氟尿嘧啶類藥品耐受性地域差異原因探討基因多態性TS酶，MTHFR生理或病理狀態文化差異飲食習慣葉酸攝入臨床試驗方法差異西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第18頁氟尿嘧啶類藥品代謝酶基因多態性DPYD,TS（胸苷酸合成酶）,MTHFR都是5-FU和卡培他濱代謝過程中關鍵酶多項研究顯示這些酶基因多態性與氟尿嘧啶類藥品療效與毒性相關LoganayagamAetal.BrJCancer.Jun25;108(12):2505-15.西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第19頁TS基因多態性與氟尿嘧啶類藥品毒性研究研究類型瘤種藥品基因多態性毒性AfzalS1前瞻性隊列結直腸癌5-FUTS3’非編碼區插入/缺失+MTHFR1298AA或TS3’非編碼區缺失/缺失+MTHFR1298AC顯著增加LoganayagamA2回顧性結直腸癌為主5-FU,卡培他濱TS3’非編碼區域缺失/缺失嚴重毒性增加LargillierR3前瞻性干預研究乳腺癌卡培他濱TSVNTR3RG增加趨勢SchwabM4前瞻性干預研究胃腸道腫瘤，乳腺癌5-FUTS

VNTR2/3和3/3TSVNTR2/21.腹瀉降低2.增加毒性WeekesC5前瞻性干預研究胰腺癌卡培他濱TSVNTR2/2增加非血液毒性PullarkatS6回顧性結直腸癌5-FUTSVNTR3/3毒性降低1.AfzalSetal.ClinCancerRes.Jun1;17(11):3822-9.2.LoganayagamAetal.BrJCancer.Jun25;108(12):2505-15.3.LargillierRetal.ClinCancerRes.Sep15;12(18):5496-502.4.SchwabMetal.JClinOncol.May1;26(13):2131-8.5.WeekesCetal.InvestNewDrugs.Oct;29(5):1057-65.6.PullarkatSTetal.PharmacogenomicsJ.;1(1):65-70.TS酶5’端28bp重復序列（TSVNTR）與毒性相關，攜帶3/3患者毒性最低西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第20頁TS基因多態性人種分布亞洲患者TSVNTR3/3百分比最高，可能是耐受性好主要原因MarshSetal.ClinColorectalCancer.Nov;1(3):175-8;discussion179-81.西妥昔單抗聯合卡培治療結直腸癌線專家講座第21頁FLEET研究日本多中心II期研究FOLFOX/XELOX+西妥昔單抗一線治療KRAS/BRAF野生型mCRC研究結果139例患者，62例野生型入組3/4級毒性