藥物效應動力學臨床演示文稿當前1頁，總共61頁。優(yōu)選藥物效應動力學臨床當前2頁，總共61頁。Drugs

Livingorganisms防治作用與不良反應PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代謝、排泄當前3頁，總共61頁。學習目標掌握：藥物的治療作用、不良反應及類型、副反應、毒性反應、變態(tài)反應、藥物的量效關(guān)系、ED50、LD50、效能、效價強度、治療指數(shù)、親和力、內(nèi)在活性、激動藥、拮抗藥。熟悉：后遺效應、繼發(fā)反應、特異質(zhì)反應、安全范圍、量反應、質(zhì)反應、受體和配體的概念、受體的調(diào)節(jié)。了解：受體的類型、第二信使。當前4頁，總共61頁。第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律

一、藥物作用和效應1.藥理作用:

藥物與生物體作用部位（靶位）反應的過程。對機體細胞的初始作用（動因）選擇性（selectivity）特異性（specificity）——化學反應的專一性

2.藥理效應：引起的機體反應（結(jié)果）

機體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低morphine阿片受體Ad受體當前5頁，總共61頁。二、藥物的治療作用和不良反應

（藥物的兩重性）

治療作用：有利于改變病人生理、生化和病理過程，使機體恢復正常。

1.對因治療（etiologicaltreatment）治本

2.對癥治療（symptomatictreatment）治標

3.補充治療（supplementarytherapy）替代當前6頁，總共61頁。不良反應凡與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來不適或痛苦的反應稱為藥物不良反應（adversereaction，ADR）。少數(shù)較嚴重而又較難恢復的不良反應稱為藥源性疾病（drug-induceddisease）。當前7頁，總共61頁。1.副作用（sideeffect)：亦稱副反應，是在治療劑量下出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的作用，是藥物的固有作用。藥理學基礎(chǔ)是藥物作用選擇性低，作用范圍廣所致。唾液分泌抑制瞳孔括約肌解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制內(nèi)臟平滑肌松弛口干擴瞳心率

解痙

Atropine（M受體阻斷藥）當前8頁，總共61頁。

2.毒性反應（toxicreaction）：主要是劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應，是藥物作用的延伸。發(fā)生原因是劑量和療程不當。

毒性反應可能立即發(fā)生，稱急性毒性；也可能長期蓄積后逐漸發(fā)生，稱慢性毒性，包括特殊毒性（致癌、致畸、致突變）。當前9頁，總共61頁。3.變態(tài)反應（allergicreaction）

亦稱過敏反應僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人的一種免疫反應，反應性質(zhì)與原有反應無關(guān)，反應的嚴重程度差異大，與劑量無關(guān)。皮試！

4.后遺效應（Aftereffect）

停藥后血藥濃度下降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦；長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月。當前10頁，總共61頁。5.停藥反應

（Withdrawalreaction）突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳現(xiàn)象。如長期服用降壓藥，突然停藥后血壓急劇升高。

6.特異質(zhì)反應（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對某種藥物反應異常增高，反應性質(zhì)與固有的藥物作用基礎(chǔ)一致，反應嚴重程度與劑量成正比。遺傳性G-6-PD缺乏者磺胺溶血當前11頁，總共61頁。

7.繼發(fā)反應（secondaryreaction）：藥物治療作用之后所產(chǎn)生的不良后果，又稱為治療矛盾，如二重感染。當前12頁，總共61頁。藥物即毒物，權(quán)衡利弊，決定取舍，正確應用。Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.當前13頁，總共61頁。第二節(jié)藥物的量效關(guān)系和構(gòu)效關(guān)系

量效關(guān)系(dose-effectrelationship）藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。劑量與其血藥濃度成正變關(guān)系，血藥濃度與藥效成正變關(guān)系，所以常用濃度–效應關(guān)系，為臨床用藥提供參考。一、藥物的量效關(guān)系當前14頁，總共61頁。當前15頁，總共61頁。

（一）量反應的量效曲線量反應（gradedresponse)：藥理效應是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示，如血壓、心率、尿量等。

當前16頁，總共61頁。ED50當前17頁，總共61頁。量反應的幾個概念1.最小有效量（濃度，MEC）：也稱閾劑量（閾濃度）。2.最大效應（Emax)：是指藥物所能產(chǎn)生的最大效應，也稱效能。3.半最大效應濃度（EC50）：能引起50％最大效應的濃度。4.效價強度（potency）：能引起等效反應（一般用EC50）的相對劑量或濃度。當前18頁，總共61頁。劑量達閾值方產(chǎn)生效應在一定劑量范圍內(nèi)，效應與劑量成正比達最大效應后增加劑量不再增強效應最大效應(Emax)藥物濃度效應當前19頁，總共61頁。個體差異（individualvariability）：藥理效應的個體差異普遍存在。量效曲線上的任何一點都可以有四個方向的變異，即同一劑量可引起不同效應，而相同的效應又可由不同劑量引起。當前20頁，總共61頁。EmaxEmax當前21頁，總共61頁。（二）質(zhì)反應的量效曲線質(zhì)反應（qualitativeresponse)

：藥理效應用全或無、陰性或陽性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠等。其實驗結(jié)果用百分率或頻數(shù)表示。質(zhì)反應量--效曲線當前22頁，總共61頁。頻數(shù)分布曲線累加量效曲線反應數(shù)（％）204060801005070100200劑量（對數(shù)尺度）ED50累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個長方形的累加曲線頻數(shù)分布曲線：100個人的有限劑量分布情況(常態(tài)分布)質(zhì)反應的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線當前23頁，總共61頁。質(zhì)反應的幾個概念1.半數(shù)有效量（ED50）和半數(shù)有效濃度

(EC50)：能使半數(shù)（50％）個體產(chǎn)生某一效應的劑量或濃度；2.半數(shù)中毒量（TD50)：觀察指標為中毒；3.半數(shù)致死量(LD50）：能引起50%動物死亡的劑量。當前24頁，總共61頁。4.藥物安全性評價

（1）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50

比值越大越安全，但這一指標并不完全可靠。

（2）安全范圍（marginofsafety)ED95

與LD5之間的距離

。

（3）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor)LD1/ED99,若比值＜1，說明有效量與致死量有重疊，不安全。當前25頁，總共61頁。對數(shù)尺度概率藥物A和藥物B的效應和毒性量效曲線，二藥的ED50和LD50相等，但毒性不等，B藥的毒性大于A藥。當前26頁，總共61頁。第三節(jié)藥物的作用機制回答如下問題：①藥物為什么能起作用？②藥物在哪里起作用？③藥物如何起作用？④哪些是藥物的原發(fā)作用？⑤哪些是藥物的繼發(fā)作用？當前27頁，總共61頁。改變pH值改變滲透壓氧化還原沉淀蛋白表面活性脂溶性螯合作用補充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶

磺胺

喹諾酮類

固醇類

甲狀腺激素

反義藥物

一般而言，藥理效應是機體原有功能的改變(整體、系統(tǒng)、器官、細胞、分子各水平)，故藥物作用機制需從各水平功能去研究。物理化學機制

麻黃堿丙磺舒

如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥鈣通道阻滯藥鉀通道開放藥增強：白介素-2抑制：環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等作用于機體細胞的靶點當前28頁，總共61頁。一、受體與配體1.受體（receptor)：受體是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理效應。

第四節(jié)藥物與受體當前29頁，總共61頁。受體的概念定位：細胞膜或細胞內(nèi)；性質(zhì)：蛋白質(zhì)單體、同多聚體或異多聚體，有配體結(jié)合域和轉(zhuǎn)導信號的功能域；作用：特異識別并結(jié)合信息分子；將信息分子攜帶的信號轉(zhuǎn)變成細胞的反應，引起生物學效應。當前30頁，總共61頁。結(jié)合位點（bindingsite）：配體與受體大分子中的某一部位結(jié)合，該部位僅占受體的一小部分，叫做結(jié)合位點。效應器（effector）：受體與配體結(jié)合后引發(fā)機體某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物學效應，該特定結(jié)構(gòu)叫效應器。

配體（ligand)：指能與受體特異性結(jié)合的活性物質(zhì)（遞質(zhì)、激素等）。當前31頁，總共61頁。二、受體的特性1.靈敏性:對配體親和力高2.特異性:對配體識別能力強3.飽和性:數(shù)量有限，同類配體競爭4.可逆性:與配體的復合物可解離5.多樣性:亞型、分布、各種調(diào)節(jié)6.競爭性:當前32頁，總共61頁。三、受體類型與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導

1.G-蛋白偶聯(lián)受體；

2.離子通道受體；

3.激酶偶聯(lián)性受體；

4.細胞內(nèi)受體；

5.其他類型受體。當前33頁，總共61頁。當前34頁，總共61頁。當前35頁，總共61頁。G-蛋白：位于細胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成α亞基具有GTP酶活性，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性。

Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP

當前36頁，總共61頁。配體門控離子通道當前37頁，總共61頁。受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化配體門控離子通道受體當前38頁，總共61頁。離子通道受體

當前39頁，總共61頁。當前40頁，總共61頁。當前41頁，總共61頁。配體與細胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學效應

EGF、PDGF酪氨酸激酶受體當前42頁，總共61頁。Effect

細胞內(nèi)受體：皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D

當前43頁，總共61頁。四、受體后的信息轉(zhuǎn)導第一信使：細胞外信息物質(zhì)-激素、神經(jīng)遞質(zhì)、毒素、藥物等；第二信使：在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的傳遞信息的物質(zhì)-cAMP/cGMP，IP3、DAG、Ca2+等；第三信使：發(fā)生于細胞核內(nèi)信息轉(zhuǎn)導的信息物質(zhì)，亦稱核起始因子AP-1，NF-kB等當前44頁，總共61頁。四、受體后的信息轉(zhuǎn)導1.環(huán)磷腺苷（cAMP）

2.環(huán)磷鳥苷（cGMP）：其作用與cAMP相反。

3.肌醇磷脂（PI）

4.鈣離子（Ca2+）當前45頁，總共61頁。cAMP、cGMP的第二信使作用ACPDEATP3’,5’-cAMP5’-AMPcAMP1μmol/L基礎(chǔ)狀態(tài)

cAMP10μmol/L激活下游蛋白激酶

（一）cAMP的代謝：當前46頁，總共61頁。AC-cAMP當前47頁，總共61頁。（二）cAMP的信使作用途徑

Gs

Gi

+-

AC

cAMP

PKA（cAMP依賴性蛋白激酶）

當前48頁，總共61頁。PKA導致的生理效應

1PKA+4cAMPPKA*底物蛋白磷酸化細胞代謝膜蛋白質(zhì)合成激素合成基因表達神經(jīng)遞質(zhì)合成突觸釋放當前49頁，總共61頁。當前50頁，總共61頁。PLC-IP3\DAG當前51頁，總共61頁。五、受體的生理性調(diào)節(jié)

1.受體脫敏（receptordesensitization)：長期應用一種激動藥后，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。是機體對藥物產(chǎn)生耐受性的原因之一。特異性脫敏：僅對一種類型的受體激動藥的反應性下降，對其他類型受體的激動藥反應性不變；

非特異性脫敏：組織或細胞對一種類型激動藥脫敏后，對其他類型受體激動藥也不敏感。

當前52頁，總共61頁。

2.受體增敏(receptorhypersensitization)：

是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象。可因受體激動藥水平降低或長期應用拮抗藥而造成。突然停藥可致“反跳”現(xiàn)象，如普萘洛爾治療高血壓。如果受體脫敏或增敏只涉及受體密度的變化，分別稱為向下調(diào)節(jié)（down-regulation）和向上調(diào)節(jié)（up-regulation）。當前53頁，總共61頁。六、藥物與受體相互作用受體占領(lǐng)學說(occupationtheory)速率學說(ratetheory)二態(tài)模型學說(two-modeltheory)當前54頁，總共61頁。1.受體占領(lǐng)學說

Clark于1926年提出：受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應。效應的強弱與被占領(lǐng)的的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應。

實際上，占領(lǐng)同樣比例的受體，但產(chǎn)生的效應相差甚遠。Ariens(1956年)對經(jīng)典受體學說提出了修正。藥物需具內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，方具產(chǎn)生效應的能力。（修正一）當前55頁，總共61頁。問題：根據(jù)受體占領(lǐng)學說，受體結(jié)合的量效曲線應與藥理效應的量效曲線相重合。但實際上：①許多藥物只需與一部分(甚至是很少的一部分)受體結(jié)合，就能產(chǎn)生最大效應。②作用于同一受體的不同藥物，產(chǎn)生相同效應