NobelPrizeinPhysiologyorMedicine

主要成就：他們共同處理了生物學一個重大問題，即“在細胞分裂時染色體怎樣完整地自我復制以及染色體怎樣受到保護以免于退化”。“這三位科學家向我們展示，處理方法存在于染色體末端——端粒，以及形成端粒酶——端粒酶。”

染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第1頁一、端粒和端粒酶發覺和定義二、端粒結構和功效三、端粒酶結構和合成端粒機制四、端粒、端粒酶與腫瘤和細胞衰老五、研究現實狀況端粒與端粒酶主要內容目錄CONTENTS染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第2頁一端粒和端粒酶發覺和定義

1978年伊麗莎白經過體外DNA復制試驗，推斷出模式生物四膜蟲端粒中含有許多重復5'-CCCCAA-3'六堿基序列，首次說明了四膜蟲端粒結構。同時，杰克紹斯塔克正試圖在酵母中建構人工線性染色體，希望它能夠像自然染色體一樣在細胞中復制。但他構建人工染色體轉化入細胞后總是很快降解。1980年，當伊麗莎白報道她關于端粒DNA發覺時，引發了杰克極大興趣。于是二人合作將新發覺四膜蟲端粒序列和人工染色體連接到一起，而后導入酵母細胞。奇跡出現了，人工染色體不再降解，能夠在細胞內正常復制。這首先證實了端粒對染色體保護作用，也使DNA大片段克隆成為可能，為以后人類基因組測序奠定了基礎。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第3頁一端粒和端粒酶發覺和定義

1984年，卡羅爾作為博士碩士進入伊麗莎白試驗室，開始了端粒末端合成機制研究工作。她們假設端粒是由某種酶合成，那么在細胞裂解液里應該有這種酶存在，假如使用四膜蟲細胞裂解液在體外能檢測到端粒序列復制和延伸，那無疑證實這種“酶”存在。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第4頁一端粒和端粒酶發覺和定義

結果顯示，當四膜蟲細胞裂解液加入四膜蟲或酵母端粒序列DNA時，其顯著被重新加上了DNA堿基，而且以6個堿基遞增方式延長，與四膜蟲端粒重復基本單位為6個堿基恰好吻合，而對于隨機序列DNA底物并不發生延伸。試驗結果證實，端粒DNA延伸是經過“酶”來完成，且這種酶活性不依賴于DNA模板。這種酶以后被命名為“端粒酶”。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第5頁一端粒和端粒酶發覺和定義

（一）端粒染色體末端由重復DNA序列和相關蛋白組成特殊結構，含有穩定染色體結構和完整性功效。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第6頁一端粒和端粒酶發覺和定義

（二）端粒酶（telomerase）是核蛋白逆轉錄酶，以本身RNA為模板，合成端粒DNA，將端粒DNA加至真核細胞染色體末端，為細胞連續分裂提供遺傳基礎。因為端粒和端粒酶與染色體保護、腫瘤發生、細胞衰老等現象親密相關，所以它成為科學家當前研究熱點。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第7頁二端粒結構和功效（一）端粒結構

染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第8頁二端粒結構和功效染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第9頁二端粒結構和功效（二）端粒功效1、穩定染色體末端結構；染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第10頁

（1）端粒T環結構(terminalloop)，使染色體末端封閉起來，免遭破壞；

（2）端粒D環結構(displacementloop)

，結合TRF2等蛋白，阻止染色體末端融合和損傷反應。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第11頁

沒有游離末端是染色體末端穩定關鍵染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第12頁二端粒結構和功效（二）端粒功效1、穩定染色體末端結構；2、保持染色體DNA遺傳信息復制完整性，處理DNA末端復制問題；染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第13頁3′5′3′5′5′3′5′3′5′3′TelomeraseDNAsynthesis3′5′

保持染色體DNA遺傳信息復制完整性染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第14頁二端粒結構和功效（二）端粒功效1、穩定染色體末端結構；2、保持染色體DNA遺傳信息復制完整性，處理DNA末端復制問題；3、與細胞衰老相關。細胞愈年輕，端粒愈長；細胞愈老，端粒愈短。

染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第15頁細胞分裂細胞分裂

端粒長短與細胞衰老相關染色體端粒端粒細胞將停頓分裂而趨于老化染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第16頁三端粒酶結構和合成端粒機制

（一）端粒酶結構由RNA組分和蛋白質組分組成。

染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第17頁（二）端粒酶合成端粒機制染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第18頁（一）腫瘤發生:端粒--端粒酶學說伴隨細胞分裂次數增加，端粒逐步縮短，當其縮短到關鍵長度時，細胞停頓分裂，大部分細胞在基因調控下衰老死亡。極少部分細胞經過病毒基因整合或抑癌基因突變而逃脫死亡，經過某種機制激活端粒酶，使端粒長度得以維持，成為永生細胞，無限增殖，形成腫瘤。四、與腫瘤和細胞衰老關系染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第19頁四端粒、端粒酶與腫瘤和細胞衰老在正常人體細胞中，檢測不到端粒酶活性；85%-95%腫瘤細胞中，檢測到端粒酶活性；抑制端粒酶活性，能夠使永生細胞轉化為正常細胞。臨床應用：1、直腸癌早期診療方法

2、治療癌癥：RNA干擾技術染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第20頁（二）細胞衰老：生命鐘假說

人體細胞中，端粒酶延長端粒作用是在胚系完成，當胚胎發育完成后，端粒酶活性被抑制。當人出生以后，端粒就象是一個伴伴隨細胞分裂繁殖“生命之鐘”，歷數著細胞可分裂次數，同時也見證了細胞由生長到衰老死亡整個生命歷程。四端粒、端粒酶與腫瘤和細胞衰老染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第21頁端粒酶活性在多細胞生物體細胞中受到抑制，造成染色體在每一代細胞中逐步縮短。伴隨這種縮短抵達信息DNA,細胞衰老和死亡。細胞分裂

端粒閾值細胞停頓分裂，走向死亡當端粒酶活性被抑制染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第22頁端粒長短與細胞分裂次數呈正比端粒長短

基因探針檢測胎兒細胞株嬰兒細胞株青年細胞株老年細胞株不一樣年紀段端粒長度研究端粒丟失速率，預測人類壽命長短染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第23頁

四、與腫瘤和細胞衰老關系

端粒與生物體衰老經典例證

1996年7月，克隆羊多莉出生，6年后，她得了普通老年時才會得關節炎和肺病而死亡。羊平均壽命是12歲。

克隆多莉時，使用是6歲成年羊體細胞核。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第24頁1.端粒酶逆轉衰老過程研究：11月，美國哈佛大學醫學院研究者JaskelioffM等在Nature雜志發表了相關端粒酶和衰老研究主要發覺。他們利用基因工程技術成功地將端粒酶缺點型小鼠衰老過程逆轉。迄今為止，這是首次有小鼠動物試驗成功地逆轉衰老過程，意味著一些老化器官也有“重生”可能。這項突破結果或有望防治腦退化癥(如老年癡呆癥)、糖尿病和心臟病等疾病，甚至有望打開永恒青春奧秘。

五、端粒與端粒酶研究現實狀況

染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第25頁

五、端粒與端粒酶研究現實狀況2.萬能癌癥疫苗研究：4月15日，據英國《每日郵報》報道，英國科學家近期研制出了一個“萬能”疫苗，可用于治療包含胰腺癌在內各種癌癥，并預計在兩年后面世。這個“新創造”還不會像其它癌癥藥品一樣造成副作用，比如頭暈和掉頭發。從原理上講，它會激活免疫系統找出并破壞癌細胞端粒酶，從而抑制癌細胞生長。而健康細胞不會遭受攻擊，因為它們端粒酶含量太低，不會引發免疫系統注意。染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第26頁

五、端粒與端粒酶研究現實狀況

？染色體端粒和端粒酶專業知識專家講座第27頁五、端粒與端粒酶研究現實狀況

？染色體端粒和端粒酶專業知