發熱性中性粒細胞減少癥伴肺浸潤診斷與治療第1頁/共26頁內容血液科患者常見的感染特點FNLI患者診斷流程FNLI患者影像學診斷的推薦支氣管鏡檢查、BAL和組織學檢查推薦FNLI患者抗生素治療的建議FNLI患者臨床管理的建議美平?在血液科應用優勢——美平?對G－菌覆蓋廣、敏感率高——美平?對產ESBL（±）腸桿菌科敏感率高——美平?殺菌迅速、退熱時間快——美平?安全性優異2第2頁/共26頁一、血液科患者常見的感染特點多數病人感染部位不明肺部感染多見G+菌和G-菌感染幾率相當大腸埃希菌和葡萄球菌多見84名急性髓性白血病病人280例FN感染部位感染部位N(%)感染部位不明137(49%)肺部以及上呼吸道感染48(17%)導尿管相關性感染45(16%)皮膚（包括會陰部）感染17(6%)其他33(12%)84名急性髓性白血病病人280例FN實驗室結果血標本結果N(%)血標本結果陽性N=165(59%)

革蘭氏陰性菌70(25%)

大腸埃希菌27(10%)

肺炎克雷伯菌19(7%)

陰溝腸桿菌7(2%)

銅綠假單胞菌5(2%)

其他12(4%)

革蘭氏陽性菌94(33%)

表皮葡萄球菌51(18%)

其他43(15%)

真菌1(0.4%)血標本結果陰性N=114(41%)Leukemia&Lymphoma,March、\49(3)、2008:495–501約20％～25％的癌癥伴發熱性中性粒細胞減少癥(FN)患者合并肺浸潤(LI)，郭立憲等.臨床薈萃[J].2016,31（1）:34-39.3第3頁/共26頁二、FNLI患者診斷流程診斷流程流程：確診是否存在LI，FN患者持續發熱和(或)出現下呼吸道感染的癥狀或體征疑診LI時，首選于24小時內進行胸部多層或HRCT檢查，常規X線胸片不推薦用于FNLI的診斷。明確FNLI感染的病原學診斷及初始治療。一旦證實LI，24小時內應進行非侵人性診斷試驗并進行支氣管鏡檢查和BAL。療效評估及治療方案調整。

診斷流程目標：在于獲得微生物結果幫助調整抗生素治療，而抗生素治療不能等待診斷流程的結果出來以后才開始。4第4頁/共26頁三、FNLI患者影像學診斷推薦下呼吸道感染的FN患者臨床癥狀出現24小時內多層或高分辨率CT注意：1如果胸部CT不可行，建議胸部核磁共振；2多數情況，胸部CT不需造影劑；3只要可能，胸部CT掃描前后對比；4疑是真菌性肺炎，CT或核磁共振血管成像。支氣管肺泡灌洗顯示LI無下呼吸道感染的FN患者：X線胸片約<2％顯示異常，尚無此類患者肺CT異常的數據持續發熱給予廣譜抗生素治療>48小時后的FN患者約10％胸片顯示異常，約50％HRCT顯示異常。5下呼吸道感染的FN患者：第5頁/共26頁四、支氣管鏡檢查、BAL和組織學檢查支氣管鏡檢查和BAL檢查要求：（24h，標準方法，無嚴重低氧血癥，不推遲或更改的抗生素治療）其中：BAL標本微生物實驗室檢查（取樣后4h，標準化方案）組織學檢查要求：侵入性操作如開胸或經皮針吸肺活檢主要用于急需組織學檢查而支氣管鏡檢查和BAL失敗的患者

經支氣管鏡肺活檢術(TBLB)不推薦用于FN和血小板減少癥患者如果需要組織樣本用于組織學、微生物學或分子生物學檢查，應采用CT引導經皮穿刺肺活檢、電視輔助胸腔鏡或開胸肺活檢(OLB)6第6頁/共26頁五、FNLI患者抗生素治療建議FNLI患者如果影像學顯示不是典型的PcP或大葉性肺炎應接受全身性抗真菌治療住院FN患者，抗病毒藥物、大環內酯類抗生素、氨基糖甙類抗生素或氟喹諾酮類藥物僅在有確鑿的微生物學發現時方可應用如果LI的表現疑診PcP、新出現血清乳酸脫氫酶(LDH)增高，也應在氣管鏡和BAL檢查之前開始治適合用于銅綠假單胞菌肺炎治療的G一內酰胺類抗生素包括：哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、美羅培南、亞胺培南／西司他丁、頭孢吡肟有細菌學發現的嗜麥芽窄食單胞菌肺炎首選TMP／SMX治療反應的影像學評估一般不宜短于治療后7天癥狀改善不佳的患者，重復CT掃描應在治療7天后治療7天后持續發熱、原LI進展或新出現LI，以及炎癥標志物增高往往提示需要重復進行微生物學診斷并更改抗生素治療方案…….7第7頁/共26頁1未發現致病原患者的抗生素治療急性白血病或其他進展性血液系統惡性腫瘤因化療所致FN發熱性血液病患者的其他亞組微生物學發現患者的抗生素治療細菌性肺炎的抗生素治療微生物學發現患者的抗生素治療細菌性肺炎的抗生素治療CMV肺炎的治療已證實的真菌肺炎的治療已證實PcP的治療重癥監護FNLI患者伴有呼吸衰竭在適當的加強護理條件下包括機械通氣條件下預后更好8六、FNLI患者臨床管理的建議第8頁/共26頁70%－90%/尚可＜70%/較差敏感率/抗菌活性＞90%/非常好常見細菌敏感率（%）美平?亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大腸埃希菌97.59783.387.9肺炎克雷伯菌86.486.476.981.9奇異變形桿菌98.681.498.6100陰溝腸桿菌97.496.98884.8弗勞地檸檬酸桿菌87.3黏質沙雷菌9088.69091.4摩根摩根菌1002010097.8銅綠假單胞菌69.267.776.674.6洋蔥伯克霍爾德菌91.1－－－鮑曼不動桿菌28.7王輝等、CMSS2014,中華醫學雜志,Vol.54.No10,2015:837-845美平?對G－菌覆蓋廣、敏感率高9美平?在血液科應用優勢第9頁/共26頁n=845腸桿菌科，美平?敏感率高于亞胺培南王輝等、CMSS2014,中華醫學雜志,Vol.54.No10,2015:837-84510美平?對腸桿菌科敏感率高第10頁/共26頁敏感率（%）TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.51(6),2007:1987-19941999年1月1日到2004年12月31日通過微生物培養共確定186例血流感染患者為產ESBL大腸桿菌引起的，產ESBL大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌感染的患者分別為104例、58例、24例產ESBLs大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，美平?敏感率高11第11頁/共26頁產ESBL血流感染患者，

美平?起始治療的患者21天死亡率最低P=0.40**P=0.24P=0.01P<0.001a基于對起始充分治療亞組97例患者的分析結果bβ-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/他唑巴坦;頭孢菌素類：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶或頭孢吡肟；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素；碳青霉烯類：亞胺培南或美羅培南5.522.227.844.434.236.71910.101020304050碳青霉烯類(n=28)bβ-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑(n=33)b氨基糖苷類(n=20)b環丙沙星(n=16)ba患者(%)死亡(n=18)存活(n=79)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.51(6),2007:1987-199412第12頁/共26頁權威指南建議43版《熱病》(中文版)表5B,P77ATS&IDSAAmJRespirCritCareMed.171.2005:388-416病原菌耐藥首選治療方案備選治療方案大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，或其他產ESBLs腸桿菌科菌株所有頭孢菌素類、TMP-SMX、氟喹諾酮類、氨基糖苷類亞胺培南0.5gq6h，或美羅培南

1gq8h可用大劑量頭孢吡肟2gq12h。多粘菌素E聯合應用碳青霉烯類ATS指南：如果分離到產ESBL腸桿菌科細菌應避免使用三代頭孢菌素，最有效的藥物是碳青霉烯（如美平?）。13第13頁/共26頁國際資料推薦Nicasio,AMetal.Pharmacother.28.2008:235-249對產ESBL細菌，美平?已是臨床的一線選擇14第14頁/共26頁復合制劑、產ESBLs腸桿菌細菌感染臨床決策流程俞云松.中華醫學雜志,94,2014:1847-185615第15頁/共26頁-內酰胺中：碳青霉烯（如美平）

殺菌最快抗菌藥物美平亞胺培南克拉+阿米卡星克拉+頭孢曲松例數52514952臨床效果%86.586.385.769細菌清除率%77.071.077.061.0G.Romanellietal.JChemotherapy.14(6).2002:609-61716第16頁/共26頁美平4-8h的殺菌率為99.9%美平有快速、時間依賴的殺菌活性（體外）葡萄球菌，肺炎球菌腸桿菌科細菌，如肺炎克雷伯菌的殺菌活性（包括產ESBL株）銅綠假單胞菌Baldwinetal.Drugs68(6).2008:803-838細菌美平肺炎克雷伯菌(5×105cfu/mL、1×107cfu/mL)6-8h殺菌99.9%金葡菌(106cfu/mL)6h殺菌99.9%銅綠假單胞菌4h

殺菌99.9%MeropenemAReviewofitsUseintheTreatmentofSeriousBacterialInfections17第17頁/共26頁美平和亞胺培南退熱時間相當HeatherMetal.Pharmacotherapy.29(8).2009:914–923102位中粒伴發熱患者同等劑量下(0.5gq6h)，美平和亞胺培南退熱時間相當美平1gq8h退熱時間有優于亞胺培南0.5gq6h的趨勢18第18頁/共26頁治療重癥感染，美平與亞胺培南

退熱時間相當項目美平組亞胺培南/西司他丁組P值治療前體溫升高例數2225>0.05治療3天體溫恢復正常例數13153天體溫恢復正常比例數59％60％治療前白細胞或分類異常例數2717<0.05治療后白細胞轉為正常例數2311>0.05李家泰等，ChinJInternMedSep.vol40,No.9,2001:589-593治療急性細菌性感染臨床觀察，采用區組隨機化隨機對照試驗方法19第19頁/共26頁美平退熱更快

與頭孢+阿米卡星聯合組比美平單藥組的退熱時間有比頭孢他啶+阿米卡星聯合組更快的趨勢。A.COMETTAetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Vol.40,No.5,1996:1108–1115P=0.07未退熱患者比例對比美羅培南單藥（n=483例）與頭孢他啶加阿米卡星（n=475例）聯合，經驗性治療發熱的粒細胞減少癌癥患者20第20頁/共26頁美平退熱更快

與哌拉西林/他唑巴坦組比德國7家醫院多中心對照研究試驗，232名患者，美平1gq8h,哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8hG.Reichetal.,BritishJofHaematologylVol.14,.2002:609-617ASCT：自體血液干細胞移植;PIP/TAZ：哌拉西林/他唑巴坦療效對比退熱時間對比P=0.03421第21頁/共26頁不良反應亞胺培南美羅培南腎臟：Cr、BUN升高+0中樞神經系統頭痛++意識模糊+癲癇發作（產品說明書）0.4%（腦膜炎不可用）0.7%（含治療