化療藥物不良反應第1頁/共63頁腫瘤的化療是腫瘤治療的重要手段之一，化療對于某些全身性腫瘤可作為首選的治療方法，對多數實體瘤可聯合手術作為輔助或鞏固治療，以處理可能存在的遠處播散，而對晚期腫瘤則作為姑息治療，減輕患者痛苦，延長生存期。第2頁/共63頁3v由于腫瘤細胞與正常組織細胞間缺少根本的代謝差異，化療中使用的多數抗腫瘤藥在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，會對機體的某些正常細胞、組織和器官造成損害，并且可能限制藥物的用量、阻礙療效的發揮。有些患者會因為不能耐受藥物產生的不良反應而拒絕有效的化療，因此對于抗腫瘤藥的不良反應要予以重視，預防為主，及時處理。第3頁/共63頁4根據抗腫瘤藥所致的不良反應發生的時間不同，臨床將其分為：立即反應：局部刺激、惡心、嘔吐、發熱、過敏；近期反應：骨髓抑制、脫發、口腔炎、腹瀉、臟器功能損傷；遠期反應：誘發腫瘤、免疫功能抑制、不孕等第4頁/共63頁5消化系統不良反應常見的消化系統不良反應主要表現為食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。第5頁/共63頁61、惡心和嘔吐是抗腫瘤藥引起的最常見的早期毒性反應，惡心嘔吐頻率高且嚴重時，可引起水、電解質紊亂，消化道出血等癥狀。化療引起的嘔吐分為：急性嘔吐：化療后24小時內發生的嘔吐遲發性嘔吐：化療24小時后發生的嘔吐預期性嘔吐：既往化療中嘔吐控制不佳，在下一次給藥前發生的嘔吐第6頁/共63頁7根據抗腫瘤藥致嘔吐發生的頻率，即致吐風險，分為以下四類：高致吐性藥物（嘔吐發生率>90%）：PDD（>=50mg/m2)、BCNU（>250mg/m2)、CTX(>1500mg/m2)、PCZ、DTIC、HN2、HMM等；中致吐性藥物（嘔吐發生率30%~90%）：CBP、ACTD、ADM、EPI、DNR、VP-16（口服）、IFO、CTX、伊馬替尼、CPT-11、Ara-C(>=1g/m2)、替莫唑胺、BCNU、等第7頁/共63頁8低致吐性藥物（嘔吐發生率10%~30%）：紫杉類、卡培他濱、西妥昔單抗、培美曲塞、GEM、VP-16、VM-26、MTZ、MMC、TPT、5-FU等；輕微致吐性藥物（嘔吐發生率<10%）：氟達拉濱、吉非替尼、美羅華、NVB、VCR、VDS、BLM等第8頁/共63頁9治療指數高的藥物：5-HT3受體拮抗劑（格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊）；皮質類固醇激素（地塞米松）；N?1受體拮抗劑（阿瑞吡坦）。治療指數低的藥物：甲氧氯普胺、丁酰苯胺、吩噻嗪類第9頁/共63頁10ASCO2006年修訂的腫瘤患者

止吐指南推薦：1、治療急性嘔吐時，接受高致吐性化療的患者及接受蒽環類和IFO聯合化療的患者，聯合應用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦；

2、接受除蒽環類和IFO聯合化療以外的中致吐性藥物化療的患者，聯合應用5-HT3受體拮抗劑和地塞米松；

第10頁/共63頁11ASCO2006年修訂的腫瘤患者

止吐指南推薦：3、預防化療遲發性嘔吐時，接受PDD和其他高致吐性藥化療的患者，聯合應用地塞米松和阿瑞吡坦。對于接受蒽環類藥物和IFO聯合化療的患者，應用阿瑞吡坦單藥治療；

4、接受其他中致吐性化療藥的患者，單獨應用地塞米松或5-HT3受體拮抗劑。第11頁/共63頁122、粘膜炎化療藥物會影響增值活躍的粘膜組織，引起口腔炎、唇損害、舌炎、食管炎和口腔潰瘍，治療以對癥治療為主。第12頁/共63頁133、腹瀉和便秘持續腹瀉需要治療，以減少脫水、電解質失調等并發癥的發生。5-FU、伊立替康（CPT-11）常引起腹瀉。

CPT-11引起的腹瀉為遲發性腹瀉，為給藥后24小時發生，中數腹瀉起始時間為用藥后5天，開始為稀便，迅速變成水樣頻繁腹瀉，嚴重者引起水電解質紊亂而威脅生命。嚴重腹瀉見于38%病人和14%的療程。第13頁/共63頁14處理：首次出現水便后立即使用洛哌丁胺（易蒙停）2mg,每2小時，末次水便后仍維持12小時，最多用48小時為止。如48小時仍未控制，應加強輸液，糾正電解質紊亂，同時用其它止瀉藥如奧曲肽。第14頁/共63頁15造血系統不良反應造血系統不良反應以WBC尤其是中性粒細胞減少最為常見，其次是PLT減少，嚴重時紅細胞也會受到影響，其發生的程度與藥物的種類、劑量、療程及個體造血功能等因素有關。嚴重的骨髓抑制可出現感染、出血等并發癥，甚至可危及生命。因此化療前后密切監測血象的變化，預防骨髓抑制引起的并發癥十分重要。第15頁/共63頁16現有抗腫瘤藥大多均有不同程度的骨髓抑制，其中較明顯的藥物有：蒽環類藥物、TPT、MMC、TXT、TXL、VP-16、GEM、PDD、CBP、CTX、IFO、NVB、CPT-11、VM-26、VDS、HN2、MTX等第16頁/共63頁171、白細胞化療相關的中性粒細胞減少癥（CIN）及其并發癥，如伴發熱的中性粒細胞減少（FN），是化療藥物最主要的劑量限制性毒性。

WBC<4*109/L或PLT<80*109/L時，應減少藥物劑量；WBC<3*109/L或PLT<60*109/L時，應停藥；WBC<1*109/L時應對患者進行隔離，預防感染；WBC<0.5*109/L或出現感染癥狀時，應用抗生素治療。第17頁/共63頁18高齡、身體狀況不良、血細胞計數低、化療強（藥物劑量及給藥頻率）以及腫瘤的類型等都是發生CIN的危險因素。應用集落細胞刺激因子類藥物可以降低發生CIN的風險，減輕CIN的程度，及縮短CIN的持續時間。GM-CSF或G-CSF能促進骨髓造血干細胞的增生、分化及成熟，并能提高中性粒細胞的功能，提高機體抗感染能力。其他具有生白作用的藥物如鯊肝醇、利血生、生白安及激素類藥物等，一般用于輕、中度白細胞減少。第18頁/共63頁192、血小板PLT<50*109/L時會有出血危險，PLT<20*109/L時危險加大，PLT<10*109/L時容易發生危及生命的中樞神經系統出血、胃腸道大出血和呼吸道出血等。防治血小板減少所致的出血時除應用止血藥外，必要時可輸注PLT懸液，可減緩合并癥的發生。但PLT懸液作用短暫，并且可能會產生抗PLT抗體。第19頁/共63頁20重組人白細胞介素-11（rhIL-11）為促進PLT生長因子，可促進骨髓抑制后PLT的恢復。重組血小板生成素（rhTPO）與內源性血小板生成素具有相似的作用，可以刺激巨核細胞生長及分化。第20頁/共63頁213、紅細胞 紅細胞的半衰期較長，因此抗腫瘤藥對紅細胞及血紅蛋白的影響較其他半衰期較短的血細胞影響小，只有出現嚴重貧血時才需要輸血或應用重組人紅細胞生成素（rhEPO）。第21頁/共63頁22泌尿系統的不良反應抗腫瘤藥對泌尿的損害主要是腎實質損傷和泌尿道刺激反應。第22頁/共63頁23引起腎實質損害的藥物有：MTX、PDD、MMC、亞硝脲類等，其中尤以PDD的腎毒性最大且為劑量限制性，PDD可致腎小管上皮壞死，嚴重時可致急性腎衰；MTX在正常的酸性尿液中易形成結晶而引起尿路梗阻和腎小管損傷。引起尿路刺激反應的有CTX、IFO、喜樹堿等，主要是膀胱刺激引起的出血性膀胱炎、重者可致血尿。第23頁/共63頁24防止泌尿系統的不良反應主要以預防為主。比較化療前后腎功能指標的變化，及時調整藥物劑量；應用大劑量PDD時應進行水化并應用利尿劑，保證24小時尿量在2000ml以上；應用大劑量MTX時應進行水化并應用水化，并應用利尿劑，保證24小時尿量在3000ml以上，同時還要服用碳酸氫鈉堿化尿液保證ph>6.5以減少藥物結晶析出；應用大劑量CTX、IFO時給予美司鈉解救。第24頁/共63頁25肝臟毒性反應肝臟的毒性反應主要為肝細胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化。（1）肝細胞功能障礙：藥物或其代謝產物直接作用引起，多為一過性的轉氨酶升高，如病情進展或產生脂肪浸潤和膽汁淤積。導致肝細胞損傷的藥物有MTX、CLB、6-MP、Ara-c、VP-16、VCR、L-ASP等；第25頁/共63頁26（2）靜脈阻塞性肝病：是由于肝靜脈內皮細胞受損所致，表現為轉氨酶顯著升高、腹水、肝腫大等。藥物有：DTIC、6-MP、VCR等；（3）慢性肝纖維化：抗腫瘤藥長期應用時強引起肝纖維化，如MTX。第26頁/共63頁27通常肝損傷多為一過性的，停藥后肝功能可迅速恢復。化療期間應嚴密監測肝功能同時給予保護肝臟的藥可減輕抗腫瘤藥驪肝臟的損害：抗氧化劑如硫普羅寧、還原懷谷胱甘肽；內源性保護因子如腺苷蛋氨酸、輔酶A、果糖二磷酸鈉、ATP、肌苷；其它保肝藥還有水飛薊素、葡醛內酯、聯苯雙酯、甘草酸二銨、復方甘草甜素、復合維生素B等。第27頁/共63頁28心臟毒性反應蒽環類抗腫瘤藥致心臟毒性作用最為突出，研究表明，約15%診斷為心肌病者曾接受過蒽環類藥物治療，常用如ADM、EPI、DNR、MTZ等。蒽環類的心臟毒性主要表現為兩種類型：（1）急性：用藥后數小時或數天之內即可發生，主要表現為竇性心動過速、心律失常、傳導阻滯、心電圖ST段下移、T波低平等，這類毒性與藥物劑量無關，多可恢復。第28頁/共63頁29（2）慢性：與藥物的累積劑量有關，一般在末次用藥后數月或數年出現，以充血性心肌病為主要表現，癥狀包括：心動過速、心律失常、呼吸困難、心臟擴大等。藥物的累積劑量是導致心臟毒性的重要因素。當ADM累積劑量為700mg/m2時，誘發心臟毒性的概率為18%，累積劑量為550mg/m2時概率為7%，累積劑量小于400mg/m2時概率為3%。EPI累積劑量達900mg/m2時概率為4%。第29頁/共63頁30其它引起心臟毒性的藥物有IFO、PDD、5-FU、TXL、VLB，靶向藥物曲妥珠單抗有明顯的心臟毒性，單用此藥發生心功能不全者占20%，而與蒽環類抗腫瘤藥及CTX合用是時毒性更強。第30頁/共63頁31化療前后及化療期間應注意監測患者心功能的變化，如心電圖、心臟生化指標、超聲心動圖的變化等。化療時除注意藥物用量外，聯合應用VitE和輔酶Q10等藥物能預防抗腫瘤藥所致的心臟損害，改善心肌細胞能量代謝，增強和促進受損細胞的恢復。第31頁/共63頁32肺毒性反應抗腫瘤藥引起的肺毒性主要表現為間質性肺炎和肺纖維化。常見的癥狀有干咳、呼吸困難、疲乏不適等，嚴重者出現呼吸困難加重、氣促、紫紺等。引起肺毒性的常見抗腫瘤藥物有：IFO、白消胺、BLM、BCNU、MMC、MTX、TXL、TXT、NVB、TPT、CPT-11、GEM以及酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼等。第32頁/共63頁33肺毒性反應肺損傷是BLM最嚴重的不良反應，表現為非特異性肺炎到肺纖維化，甚至快速死于肺纖維化，與其它細胞毒藥物的聯合使用也能加重BLM的肺部毒性。BCNU可導致急性肺纖維化還具有致遲發性肺纖維化的不良反應。吉非替尼最嚴重的不良反應是間質性肺炎。第33頁/共63頁34對抗腫瘤藥的肺毒性，目前尚缺乏有效的治療手段。因此，在用藥前對患者的綜合情況進行全面評估以及嚴格掌握相關藥物的劑量、療程、禁忌證或監測其血濃度是至關重要的。對高齡、聯合放療、腎功能損害以及高濃度吸氧等高危患者，適當限制抗腫瘤藥的總量、應用肺保護劑（如還原性谷胱甘肽、VitE）等可降低肺毒性發生的風險。第34頁/共63頁35對已出現肺損傷的治療方法是立即停藥，應用皮質類固醇激素，抵制纖維母細胞的活性，減少液體的滲出，控制纖維化的發生、發展，緩解呼吸困難等癥狀，同時配合應用有效的抗生素來預防感染以及低流量氧氣吸入，可改善臨床癥狀，獲得一定效果。第35頁/共63頁36神經系統的毒性反應包括周圍神經系統毒性和中樞神經系統毒性。前者包括感覺異常、感覺障礙、神經反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等；后者包括躁動、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經病變所致視覺障礙、面癱等。引起神經毒性的常見藥物有鉑類、

TXL、PCZ、VCR、IFO等，神經毒性大多與劑量相關。第36頁/共63頁37神經毒性是TXL常見的不良反應，表現為肢體麻木、觸覺喪失、伴有疼痛性的感覺異常等。大多數病例的毒性反應表現在感覺系統，而不涉及運動系統癥狀，毒性與劑量密切相關。一般情況下，TXL劑量超過200mg/m2時，大多數病例均能觀察到神經毒性，中毒癥狀一般在給藥后2天出現，可持續數日甚至數月。第37頁/共63頁38PDD的神經毒性主要表現為神經末梢障礙，上下肢麻木感、感覺遲鈍，視神經乳頭水腫和球后視神經炎。CBP的神經毒性較小。而第三代鉑類制劑如OXA神經毒性反應受劑量影響，主要表現在外周感覺神經，如肢體末端感覺障礙，急性毒性也時有發生，表現為口周感覺遲鈍、急性喉痙攣、頜痙攣、舌部感覺異常等。第38頁/共63頁39對于輕度的神經毒性，一般不考慮藥物治療的措施；對于中度神經毒性，可以采用相應的藥物治療來減輕癥狀，如VitB1、VitB6、對乙酰氨基酚、阿米替林、非麻醉性或麻醉性止痛藥、神經生長因子等；對于重度的神經毒性，可以考慮減少用藥劑量或停止使用。第39頁/共63頁40過敏反應抗腫瘤藥的過敏反應發生率為5%~15%。引起過敏反應的常見藥物有：L-ASP、PYM、BLM、紫杉類、蒽環類、鬼臼類等，其中以L-ASP、TXL所致的過敏反應較常見。二者引發的過敏反應均為I型過敏反應，表現為皮疹、瘙癢、血管性水腫，支氣管痙攣，低血壓等。第40頁/共63頁41過敏反應的處理以預防為主，如應用L-ASP之前應做皮試。嚴格按說明上的劑量給藥及做好相應的預處理，用藥期間嚴密觀察患者情況，以便過敏反應發生時及時處理。一般過敏反應的防治以激素治療為主。第41頁/共63頁42皮膚及附屬物毒性反應及處理主要指輸注部位皮膚損害、皮疹、脫發等由抗腫瘤藥物導致的直接或間接的皮膚及其附屬物損害。第42頁/共63頁43（1）藥物外滲所致的

皮膚毒性反應抗腫瘤藥從血管外滲到周圍組織時，會導致皮膚組織不同程度的局部損害，輕則引起局部疼痛、靜脈炎，重則引起局部皮膚水皰、潰瘍、皮下組織壞死，甚至導致功能障礙。如：蒽環類、MMC、長春堿類等可導致皮膚嚴重壞死；鉑類、BLM、5-FU、TXL等可致中度損害；L-ASP、BCNU、DTIC、MEL、TSPA、MTX等對皮膚的刺激反應較輕。第43頁/共63頁44抗腫瘤藥外滲性皮膚

損傷的原因與藥物的毒性、患者的血管因素及醫護人員的操作技術有關。藥物的毒性直接影響血管的彈性、通透性等，如堿性藥物NVB可使血管內CO2蓄積，血管內壓力升高，血管的通透性升高，易發生藥物外滲，報道NVB致靜脈炎發生率達36.1%~89.5%。反復化療的病人易發生靜脈炎、血管硬化、管壁彈性下降、靜脈萎縮變細、管壁變薄、脆性增加等病變，藥物易外滲。第44頁/共63頁45抗腫瘤藥多為細胞毒性藥物，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞也有損傷作用。不同類型的抗腫瘤藥外滲后導致皮膚操作的機制不同，主要有：a、通過脂溶性作用破壞細胞膜，導致細胞溶解死亡，如植物堿類或鬼臼乙苷類藥物；b、抗腫瘤藥與組織細胞DNA結合，導致組織細胞壞死，壞死的細胞釋放藥物及代謝產物（如自由基等）繼續破壞周圍正常細胞，使損傷不斷擴大，影響組織的愈合，形成慢性的損傷過程。第45頁/共63頁46抗腫瘤藥外滲性皮膚

損傷的臨床表現抗腫瘤藥外滲性損傷為皮膚局部毒性反應，可出現皮膚紅斑，局部潰瘍，以及深部結構如肌腱和關節損傷。按WHO的抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應分度標準皮膚毒性分為0~Ⅳ度：0度：皮膚無紅斑；Ⅰ度：皮膚有紅斑；Ⅱ度：皮膚有干性脫皮、水泡、瘙癢；Ⅲ度：皮膚有濕性脫皮、潰瘍；Ⅳ度：皮膚有剝脫性皮炎、壞死。第46頁/共63頁47不同類型的藥物外滲后發生組織損傷的時間亦有差異，蒽環類藥物、氮芥和植物堿類藥物可緩慢引起損傷；蒽環類藥物外滲時經常會感到刺痛，7~10日后出現藥斑、發熱和疼痛，可發展成潰瘍，難以愈合。第47頁/共63頁48有些抗腫瘤藥有“回憶現象”（recallphenomenon即損傷愈合后其他部位再輸注同種抗腫瘤藥，原先部位再次出現損傷的現象)，許多文獻報道，一側手臂輸過MMC后，對側手臂再次給藥，原部位也可出現潰瘍。第48頁/共63頁49按損傷程度，分為刺激劑和糜爛劑刺激劑：烷化劑：卡氮芥、氮烯咪胺、環磷酰胺、IFO、美法侖、塞替派抗代謝藥物：阿糖胞苷、氟達拉濱、吉西他濱、雷替曲塞、甲氨蝶呤其他化療藥：伊立替康、VP-16、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、米托蒽醌第49頁/共63頁50糜爛劑烷化劑：氮芥；蒽環類：柔紅霉素、阿霉素、EPI、去甲氧基柔紅霉素；長春花堿類：長春新堿、長春花堿、NVB；紫杉烷類：紫杉醇、多西紫杉醇；其他：更生霉素、MMC。第50頁/共63頁51刺激劑外滲后，可引發炎癥反應、疼痛、腫脹及靜脈炎，并沿靜脈出現硬結、色素沉著、灼燒感、紅斑或觸痛。這些癥狀有自限性，一般不留后遺癥。第51頁/共63頁52糜爛劑外滲后可引起嚴重的組織損傷和壞死，這類藥物外滲后可立即出現癥狀，也可在外滲后幾天或幾周內出現癥狀。一般病人先訴注射部位疼痛、灼燒感、輕微紅斑、瘙癢、腫脹，隨著時間過去，紅斑和疼痛加重，出現皮膚褪色、硬化，并可發展到脫屑或起皰；這類病例多數發生組織壞死、焦痂、潰瘍形成，形成的潰瘍為無痛性，缺少肉芽組織，幾乎沒有上皮細胞生長。第52頁/共63頁53抗腫瘤藥外滲的預防據統計，抗腫瘤藥物外滲性皮膚損傷占0.6%~6%，外滲以預防為主，合理有效地預防可明顯減少局部不良反應的發生。做好預防應做好幾個方面：1、用藥前，告知病人可能出現藥物滲漏的危險性，教育病人發生外滲時的癥狀，應對措施等相關知識。2、48小時內在輸液部位上方有過穿刺者不宜在此部位給藥。第53頁/共63頁543、應用糜爛劑時，建議深靜脈置管，尤其是輸液時間長者（超過1小時）。4、選擇的穿刺部位遠離肌腱、神經或動脈，不宜選擇小的靜脈，不選擇有水腫或神經性功能障礙的肢體進行穿刺，也不選擇靜脈壓力高的部位穿刺。5、如果從外周血管給藥，穿刺部位選擇前臂而不是手，因為一旦發生外滲，前臂的組織和肌肉可防止藥物傷及韌帶、神經和骨。第54頁/共63頁556、確定穿刺針頭插入靜脈內；給藥前用生理鹽水或5%葡萄糖注射液沖管至少5分鐘，輸液結束后再沖管。7、告知病人，若在輸液過程中出現疼痛等不適癥狀，立即通知護士。8、開始給藥速度要慢，病人出現不適癥狀，立即停止輸液，護士應盡快回吸輸液管，盡可能抽出外滲藥物，然后拔除穿刺管，此部位不再輸液，并向醫師反應病情。第55頁/共63頁56抗腫瘤藥物外滲的處理刺激劑外滲后應拔除輸液管，48小時內抬高患肢，以利于血液回流，促進局部外滲藥物的吸收，并進