功能性胃腸疾病的藥物治療第1頁/共29頁2幾個概念

功能性胃腸病隨著深入研究已得到共識，即99年RomeⅡ標準，它按解剖結構分類為陸大類。它的定義是有腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘及排便困難等臨床表現癥狀，同時排除如炎癥、感染、腫瘤等器質性病變的一類胃腸病綜合癥，它的診斷方法是排他性診斷。第2頁/共29頁3功能性胃腸病與胃腸動力病的區別功能性胃腸病胃腸動力病無形態結構異常

有形態結構異常以癥狀作為診斷依據

以動力異常為診斷依據按部位分類

按神經損傷部位分類非特異性動力異常特異性動力異常炎癥、社會心理因素等神經胃腸病學

形態學檢測必備動力學檢測必備個體化及對癥治療促動力治療及治療原發病Wingate,Detal.

Gastroentorology

(2002),7(Suppl):S1-S14.第3頁/共29頁4功能性胃腸病的發病機制運動功能障礙——動力異常；感覺功能障礙——感覺異常；脊髓信息處理異常——腦—胃腸軸學說；炎癥假說；順應性異常——運動異常。從中我們可以看出功能性胃腸病與胃腸動力病之間有重疊之處，所以我們今天講的藥物治療，適合這兩類概念和病因均有區別的二類疾病，可以通用一些藥物治療。第4頁/共29頁5理想的胃腸動力藥應能糾正與癥狀有關的動力異常并保留基本的正常生理運動功能，而不產生系統副作用，但目前尚缺乏能全面調節所有臨床癥狀的有關藥物。至今尚無一種藥物可緩解功能性胃腸病中任何一種病的所有癥狀，而且也無一種藥可緩解一種病的所有病人。治療原則是個體化治療和綜合性治療。治療原則第5頁/共29頁6分類分類一：以緩解癥狀為主的治療，稱為臟器目的治療（end-organtherapy）緩解情感障礙和用藥物調節中樞痛覺的治療，稱為中樞目的治療（central-therapy）

第6頁/共29頁7分類分類二興奮性藥物：甲氧氯普胺（胃復安，滅吐靈），多潘立酮（嗎丁啉，恒邦），西沙比利，莫沙比利（加斯清，瑞琪），氯波比利，普卡比利，替加色羅（澤馬可），新斯的明等促動力藥物。抑制性藥物：654-2，維拉帕米，硝苯吡啶，匹維溴胺（得舒特），奧替溴銨（斯巴敏）等解痙松肌調節類藥物。第7頁/共29頁8分類分類三：非藥物治療纖維類食物和纖維素制劑心理治療藥物治療：生物反饋

第8頁/共29頁9纖維類食物和纖維素制劑被廣泛認可的纖維類食物，廣泛應用于C2——功能性腹脹，C3——功能性便秘和IBS中的C-IBS。現在還有纖維素制劑——果膠，車前草，燕麥麩等可溶性纖維素可保持大便中水分。植物纖維素，木質素等不可溶纖維素可增加大便量，被用于臨床。例如通泰，愷司爾（纖維素），個體研究表明有一定效果，但雙盲對照研究報道與安慰劑組無顯著性差異。第9頁/共29頁10生物反饋

是將不能覺察的生理過程中的信息轉變成病人可懂得的信號，并可進行自我調節的技術，該信息成為病人可聽，可看，可懂的信號，并可學習（練習）操作，以有利于進行自我調節。生物反饋治療是將肌肉活動轉變成易于理解的過程，從而改善肌肉的力量和協調性，主要用于功能性排便失禁，功能性直腸疼痛，功能性排便困難和功能性便秘等病。第10頁/共29頁11藥物治療激動劑抑制劑總類藥理機制藥物總類藥理機制藥物擬膽堿藥興奮突觸Ach受體貝膽堿多巴胺受體拮抗劑拮抗突觸前后D1和D2受體胃復安嗎丁啉5-HT4受體刺激肌間ENS的5-HT受體，Ach釋放西沙比利莫沙比利替加色羅5-HT3拮抗劑5-HT4拮抗劑結腸ENS的5-HT3受體，抑制神經反射結腸ENS的5-HT4受體，抑制Ach釋放阿洛司瓊SB207266胃動素受體直接興奮平滑肌膜的胃動素受體；興奮神經原的胃動素受體，釋放Ach紅霉素族MotilideEM583CCKB受體作用于CCKB受體抑制內臟神經反射丙谷胺生長抑素及其類似物興奮膽堿能神經奧曲肽NO合成酶抑制劑抑制中間神經原的NO合成L-argnineGABA-B受體作用于GABA-B受體，抑制一過性LES松弛巴氯芬阿片肽受體激動外周k受體，抑制了內臟的神經反射曲美布丁

胃腸動力藥物分類及其作用機制第11頁/共29頁12常用的代表性藥物第12頁/共29頁13多巴胺受體拮抗劑類多巴胺受體分為D1和D2。D1主要位于突觸后效應細胞膜上，D2分布于突觸前、后細胞膜上。多潘立酮是D2受體的競爭性拮抗劑，而胃復安是作用于D1和D2受體產生抗多巴胺的作用。胃復安除具有D2拮抗作用外還能興奮5-HT4受體，產生促動力作用，同時能透過血腦屏障拮抗中樞的D2受體，產生錐體外系反應，所以多潘立酮優于胃復安。它們均廣泛應用于食道疾病以增加食道蠕動，改善胃排空和胃竇十二指腸協調收縮，用于潰瘍病，胃炎，GERD，功能性消化不良。由于抗嘔吐作用明顯，還用于各種惡心，嘔吐。第13頁/共29頁145-HT受體類藥物5-羥色胺是一種重要的腦神經介質。體內大約95％的5-HT位于消化道，5％在腦中。在消化道的5-HT90％存在于腸嗜鉻細胞中，10％存在于腸神經細胞。它不僅參與調節胃腸動力和感覺，還參與液體和電解質的分泌，所以是近10-20年研究應用于胃腸道疾病的重要方向。5-HT受體共有4個類型，5-HT3和5-HT4受體的功能被了解的較為清楚，在消化道分布也最多，所以5－HT受體中最具潛在治療意義的是5-HT3和5-HT4受體。目前在消化學臨床實踐中有重要意義的5－HT能類藥物主要是5-HT3受體拮抗劑和5-HT4受體激動劑第14頁/共29頁155－羥色胺（5－HT）生理分布約95％在胃腸道約90％腸嗜鉻細胞約40％神經元第15頁/共29頁165-HT3的拮抗劑阿洛司瓊（Alosetron）：葛蘭素公司開發的D-IBS治療藥物。西蘭司瓊：在歐美進行對D-IBS患者的III期臨床驗證，尚無不良事件發生。昂丹司瓊（Ondansetron）和格拉司瓊（Granisetron）抑制內臟敏感性，強烈止吐，能明顯提高IBS者對直腸擴張的感受閾值，但對D-IBS的療效尚不確定。第16頁/共29頁175-HT4的激動劑苯甲酰胺類：

是5-HT4的非選擇性激動劑，主要通過興奮腸肌間神經叢的節前和節后神經元的5-HT4受體，使Ach釋放→胃腸道平滑肌的蠕動收縮。代表藥有西沙比利、莫沙比利（加斯清，瑞琪），它們作為全胃腸促動力藥，可用于胃食管反流病（GERD），FD，胃輕癱，功能性便秘（作用不明顯）。西沙比利還有輕度的5-HT3拮抗和抗D2受體作用，因此可產生心臟不良反應，Q-T間期延長甚至嚴重心率失常。第17頁/共29頁185-HT4的激動劑苯丙咪唑類：具有強力的5-HT4激動劑和5-HT3拮抗劑的作用，無D2受體拮抗作用，與苯甲酰胺類作用點相似。目前尚處于臨床前研究階段。普卡比利是一種新型選擇性5-HT4受體激動劑，它幾乎不影響胃與小腸的轉運，也不影響內臟感覺，用于功能性便秘，但動物試驗就發現有至癌作用，而在美國已被FDA取消臨床研究。第18頁/共29頁195-HT4的激動劑吲哚烷基胺類：

是高選擇性和特異性的5-HT4受體的部分激動劑。通過觸發腸道粘膜生理反射，刺激嗜鉻細胞釋放鈣基因相關蛋白，VIP和P物質，調節環形肌的松弛收縮，增加腸內容物的傳遞。代表藥有替加色羅（澤馬可）。替加色羅已獲美國FDA批準，在美國上市，在江蘇剛剛上市。替加色羅是一種選擇性5-HT4受體部分激動劑，也就是說對心臟、腦的5-HT4無作用，故不會引起心臟副反應。與西沙比利相比，促胃腸動力作用更強，主要用于C-IBS和功能性便秘，也可用于GRED，FD。

第19頁/共29頁20鈣離子通道拮抗劑這類藥是通過影響細胞內外鈣離子的流動來降低平滑肌的張力，所以它是一類解痙劑。常用的維拉帕米，硝苯地平主要是通過阻止細胞外鈣離子內流，延遲動作電位的發生而起作用，可用于IBS和SOD。近幾年應用較多的是高選擇性L-型鈣離子通道阻滯劑匹維溴胺（得舒特）和奧替溴胺（斯巴敏）。他們是一類具有強大的肌親和性和微弱神經親和性四價胺鹽衍生物，是以競爭方式與平滑肌細胞膜表面L通道的雙氫吡啶位點結合，控制鈣的內流動來抑制平滑肌的活動。有人報道，它具有雙相調節作用。通過控制Ca2＋細胞膜內外流動而調節平滑肌的收縮力，使腹瀉型IBS腸通過時間延長，解痙止痛，大便次數減少，而C-IBS則可縮短腸通過時間，改善腹痛、便秘。第20頁/共29頁21改善中樞情感痛覺異常的藥物抗抑郁藥：提高病人情緒，改善腸道癥狀，例如三環類抗抑郁藥抗焦慮藥：安定等其他：亮丙瑞林（利普安）氯谷胺（CCK拮抗劑）生長抑素（奧曲肽）第21頁/共29頁22亮丙瑞林是促性腺激素釋放激素的九肽類似物。利用黃體酮對平滑肌的松弛作用，可能是其的治療機制，故多用于女性IBS，尤為月經周期排卵期后癥狀明顯的IBS。丙谷胺是膽囊收縮素的拮抗劑。CCK具有減慢胃排空，加速小腸轉運并刺激結腸平滑肌運動的生理作用。氯谷胺不影響胃排空和小腸轉運，但明顯加快結腸轉運，故用于C-IBS并能減輕內臟感覺。奧曲肽是生長抑素的八肽類似物，對消化道具有多方面作用，尤其是能降低胃腸分泌和延遲胃腸轉運。用于治療功能性胃腸病主要因為它可提高痛覺閾值和最大忍受容積，主要是減輕內臟感覺異常。第22頁/共29頁23止瀉劑腸腔內止瀉藥：思密達抗胃腸運動藥：易蒙停，復方苯乙哌啶抗分泌藥：α受體激動劑（可樂定，利達脒），奧曲肽

腸腔內止瀉藥主要是吸附腸內有害物質，減輕有害物對腸粘膜的刺激而發揮止瀉作用。抗運動藥主要是抑制胃腸蠕動并減少腸道水、電解質分泌。抗分泌主要是減少腸液量，分泌物。

第23頁/共29頁24瀉劑刺激性瀉藥：酚酞，蓖麻油，潘瀉葉容積性瀉藥：硫酸鎂，甘露醇潤滑性瀉藥：石蠟油，甘油，乳果糖膨脹性瀉藥：通泰，愷司爾

第24頁/共29頁25瀉劑刺激性瀉藥主要具有刺激大腸壁促進蠕動作用。而容積性瀉藥主要是使腸內容滲透壓升高，將水分自組織吸入腸腔，使腸內容積增大，刺激腸腔壓力感受器，引起腸蠕動增加，產生容積性瀉下，使用前提無機械性梗阻和胃腸動力障礙性疾病（假性腸梗阻，麻痹性腸梗阻）。潤滑性瀉藥在腸道不吸收不消化，僅起對腸壁和糞便二者的潤滑作用，并能阻止水分吸收，軟化大便，解決排便困難。膨脹性瀉藥在腸內很少消化，通過吸收水膨脹成膠狀，使腸內容積增大，反射性增加腸蠕動而排便，與容積性瀉藥區別就在于一個是高滲性液體（電解質），后者是纖維素類物。第25頁/共