鎮靜催眠藥分類鎮靜催眠藥的發展歷程

19世紀20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一個鹵代鎮靜催眠藥水合氯醛（chloralhydrate）被用于臨床。20世紀初，拜耳公司上市了第一個巴比妥類鎮靜催眠藥5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，諾華公司上市了第一個雜環類鎮靜催眠藥格魯米特（glutethimide）。3/7/20232鎮靜催眠藥分類鎮靜催眠藥的發展歷程羅氏公司分別于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠寧)和地西泮(diazepam,安定)－－兩個具有里程碑意義的苯二氮卓類藥。此后30多年間，總共成功開發了30多個苯二氮卓類抗焦慮藥、鎮靜催眠藥或抗癲癇藥。1987年，非苯二氮卓類催眠藥佐匹克隆上市，此后新一代雜環類鎮靜催眠藥逐漸發展成為主流品種，得到日益廣泛使用。

3/7/20233鎮靜催眠藥分類鎮靜催眠藥的作用機制

γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經系統中的主要抑制性神經遞質。迄今發現了3個GABA受體亞型：GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受體屬于配體門控離子通道（ligand-gatedionchannel），由5個亞單位圍繞受體中心的氯離子通道而組成。GABA通過與GABAA受體結合而開啟氯離子通道，引起氯離子內流，導致超極化而鈍化神經元，產生中樞抑制作用。3/7/20234鎮靜催眠藥分類鎮靜催眠藥的作用機制GABAA受體除包含內源性神經遞質GABA結合部位之外，尚有苯二氮卓結合部位，即所謂的苯二氮卓受體或稱ω受體，因此又被稱為GABAA/苯二氮卓受體復合物（GABAA/BenzodiazepineReceptorComplex）。苯二氮卓受體配體是GABA功能的異位(allosteric)調節劑，如無GABA存在它們無法發揮作用。

3/7/20235鎮靜催眠藥分類鎮靜催眠藥的作用機制分子克隆研究發現了5類組成GABAA受體的亞單位，分別為α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。α亞單位決定著GABAA受體的藥理特征。含有α1、α2、α3和α5亞單位的GABAA受體亞型對苯二氮卓敏感，并且在大腦中占據主導地位。其中包含α1亞單位的被稱為I型苯二氮卓受體（BZ1或ω1受體），包含α2、α3或α5亞單位的被稱為II型苯二氮卓受體（BZ2或ω2受體）。3/7/20236鎮靜催眠藥分類鎮靜催眠藥的作用機制ω1受體介導鎮靜作用，ω2受體則介導記憶和認知功能。有些文獻中，為區分所含α亞單位的不同，將包含α1、α2、α3或α5亞單位的GABAA受體分別稱為ω1、ω2、ω3和ω5受體。包含α4或α6亞單位的GABAA受體亞型對苯二氮卓不敏感。3/7/20237鎮靜催眠藥分類鎮靜催眠藥的代表品種

巴比妥類目前已經極少用作鎮靜催眠藥，少數注射給藥品種（如硫噴妥鈉等）被用于麻醉。鹵代鎮靜催眠藥（如水合氯醛等）、第一代雜環類鎮靜催眠藥（如格魯米特等）和抗組胺藥（全部為H1受體拮抗劑，如苯海拉明等）也已經不再作為重要的鎮靜催眠藥使用。以下介紹臨床上重要的苯二氮卓類和新一代雜環類鎮靜催眠藥。

3/7/20238鎮靜催眠藥分類苯二氮卓類

（Benzodiazepines）西泮類長效：地西泮(安定),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；中短效：奧沙西泮,勞拉西泮,替馬西泮。唑侖類艾司唑侖、三唑侖和咪達唑侖等。3/7/20239鎮靜催眠藥分類

治療失眠癥時，對于入睡困難者宜用血藥濃度峰值出現較早的藥物，如艾司唑侖、替馬西泮和三唑侖；對于睡眠淺而頻繁醒轉者則以血藥濃度峰值出現較遲的藥物，如氟西泮和硝西泮為宜。阿普唑侖、地西泮、奧沙西泮和勞拉西泮主要用于治療癲癇小發作。3/7/202310鎮靜催眠藥分類唑侖類苯二氮卓藥物艾司唑侖（estazolam）國內使用非常廣泛的鎮靜催眠藥，商品名：舒樂安定?。血峰時間為1-2h，半衰期為2h。劑型：1mg和2mg片劑。結構和作用類似的同類藥物尚有阿普唑侖和三唑侖。3/7/202311鎮靜催眠藥分類米達唑侖（midazolam）1，2位并合咪唑環。本品作用強度與安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠藥。由于堿性較強，其鹽可形成穩定水溶液，制成注射劑可用于抗驚厥，誘導麻醉和麻醉前給藥。3/7/202312鎮靜催眠藥分類苯二氮卓類的評價作為鎮靜催眠藥，苯二氮卓類短期治療失眠非常有效，且起效迅速，總體上安全性和耐受性良好。苯二氮卓類最主要的不足之處在于：長期使用后可能產生依賴性（dependency），導致藥物濫用（abuse），停藥易導致撤藥反應(withdrawlreactions)和反彈性失眠(reboundinsomnia)。3/7/202313鎮靜催眠藥分類苯二氮卓類的評價其他缺陷：產生影響翌日表現的殘留效應（residualeffect）或宿醉效應（hangovereffect），對精神運動（psychomotor）和記憶功能的損害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。此外，苯二氮卓類的催眠作用在用藥數周后就可能減弱甚至消失，產生耐藥性，迫使患者增加劑量，增加產生依賴性和撤藥反應的危險性。3/7/202314鎮靜催眠藥分類雜環類

（HeterocyclicSedative-Hypnotics）

鑒于苯二氮卓類的不足，研制了藥效更有特異性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓結構的雜環類鎮靜催眠藥。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即將上市。3/7/202315鎮靜催眠藥分類佐匹克隆、唑吡坦和扎來普隆具有與苯二氮卓類相當的鎮靜催眠作用，但它們選擇性作用于ω1受體，避免了苯二氮卓類對于認知、運動和記憶等功能的損害。它們共同的藥動學特點是消除半衰期短，催眠作用持續時間有限。因此，殘留效應弱，對翌日狀態的負面影響小。

新一代鎮靜催眠藥的特點3/7/202316鎮靜催眠藥分類佐匹克隆（zopiclone）

Zimovane佐匹克隆于1987年在丹麥、芬蘭和法國率先上市。其劑型為片劑和膠囊劑，有3.75mg和7.5mg兩種劑量規格。

3/7/202317鎮靜催眠藥分類藥效學&藥動學環吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早發現的對苯二氮卓受體具有高親合力的非苯二氮卓化學結構類型之一。本品是該類化合物中的首個上市品種。本品是GABAA/苯二氮卓受體復合物的激動劑，與苯二氮卓類具有同樣的受體結合部位，但所引發的受體功能存在某些差異。本品的主要代謝產物為N-氧化物和N-去甲基物，前者活性低于本品，后者無活性。本品的消除半衰期約為5h，與短效苯二氮卓相近。3/7/202318鎮靜催眠藥分類臨床研究佐匹克隆具有與苯二氮卓類以及非苯二氮卓類催眠藥唑吡坦相當或更好的催眠療效。本品耐受性良好，對翌日精神運動和記憶功能無顯著影響，在無藥物濫用史患者中產生依賴性的危險性也較低。苦回味（bitteraftertaste）是最常見的不良反應，發生率為3.6%。多項臨床試驗(最長17周)，未見耐藥性產生。3/7/202319鎮靜催眠藥分類酒石酸唑吡坦（zolpidemtartrate）Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox

唑吡坦于1988年在法國率先上市，1993年在美國上市，用于失眠的短期治療。臨床上用其半酒石酸鹽。劑型為薄膜衣片，有5mg和10mg兩種劑量規格。

3/7/202320鎮靜催眠藥分類唑吡坦屬于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化學結構類型。本品選擇性地結合ω1受體，反映在動物試驗中,本品的肌松和抗癲癇作用弱。在為期35天的對照臨床試驗中，本品可縮短睡眠潛伏期和延長睡眠持續時間，并可維持深度（3和4級）睡眠。3/7/202321鎮靜催眠藥分類藥動學唑吡坦半酒石酸鹽5mg和10mg片劑單劑量給藥后，可從胃腸道快速吸收，達峰時間（Tmax）均為1.6h；消除半衰期（t1/2）短暫，5mg和10mg組分別為2.6h和2.5h。唑吡坦的代謝產物無活性，主要通過腎臟排泄。3/7/202322鎮靜催眠藥分類扎來普隆（zaleplon）

Wyeth公司-Sonata本品于1999年7月在丹麥和瑞典率先上市，同年在美國上市。本品的適應癥為失眠的短期治療，劑型為膠囊劑，有5mg和10mg兩種劑量規格。

3/7/202323鎮靜催眠藥分類藥效學本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine）類化合物，是大腦ω1受體的選擇性激動劑。動物試驗腦電圖顯示，本品可以大幅增加γ頻率波的能量，而不影響α和β頻率波，提示本品可誘導類似于生理性的慢波睡眠。3/7/202324鎮靜催眠藥分類藥動學扎來普隆不但吸收迅速（Tmax約為1h），而且消除迅速（t1/2約為1h），一日一次給藥無蓄積，在治療劑量范圍內具有線性藥動學。口服后，本品在肝臟經歷廣泛的首過代謝（first-passmetabolism），絕對生物利用度僅30.6%。它主要被醛氧化酶，其次是細胞色素P450酶系3A4所代謝。所有代謝產物均無活性。3/7/202325鎮靜催眠藥分類臨床試驗即使服用扎來普隆推薦劑量10mg后1h起床，也不會產生顯著的損害精神運動和認知功能的殘留效應，這歸功于本品獨特的藥動學（超短的消除半衰期）和藥效學（對GABAA受體亞型的選擇性和低親合力）性質組合。3/7/202326鎮靜催眠藥分類艾佐匹克隆

（eszopiclone）

艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的S構型光學異構體。于2005年4月在美國率先上市，適應癥為失眠，劑型為片劑，有1mg、2mg和3mg三種規格。3/7/202327鎮靜催眠藥分類手性轉化研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要來自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆對GABAA受體的親合力比它的對映異構體(R)-佐匹克隆高50倍（Ki值分別為21和1130nM）。血漿中佐匹克隆兩個光學異構體的藥動學具有明顯差異。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血藥濃度（Cmax）和消除半衰期（t1/2）均是(R)-佐匹克隆的2倍。3/7/202328鎮靜催眠藥分類口服后被迅速吸收，消除半衰期約為5h，這些藥動學特性有利于快速誘導睡眠和維持夜間睡眠，并且避免翌日殘留效應。口服2.5mg后的各項藥動學參數Cmax、達峰時間(Tmax)、藥時曲線下面積(AUC)和t1/2均與口服佐匹克隆5mg相當。一項為期12個月的臨床研究中，緩解一系列失眠癥狀，未見療效下降和耐藥性出現。耐受性良好，主要不良反應為味覺異常。

3/7/202329鎮靜催眠藥分類印第普隆（indiplon）

印第普隆是一種新型鎮靜催眠藥，與扎來普隆同屬吡唑并嘧啶類化合物，目前處于治療失眠癥的注冊前階段。3/7/202330鎮靜催眠藥分類藥效學和藥動學本品是苯二氮卓受體ω1亞型的選擇性強效激動劑，可異位增強ω1受體介導的抑制作用。口服給藥后，本品（ED50=2.7mg/kg）可在低于唑吡坦（ED50=24.6mg/kg）和扎來普隆（ED50=6.1mg/kg）的劑量抑制小鼠的運動活性，該鎮靜作用可被特異性的苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼（flumazenil）逆轉。本品的藥動學特點是達峰時間短，半衰期短，以及容易透過血腦屏障。3/7/202331鎮靜催眠藥分類新型鎮靜催眠藥的研究進展

褪黑激素(Melatonin)是松果體生物合成和分泌的內源性激素，主要生理作用是調節人體的晝夜節律。褪黑激素受體有MT1、MT2和MT3三種亞型。MT1受體主要分布于大腦，被認為是介導褪黑激素調控晝夜節律的主要亞型。按藥物的標準，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(僅10-20min)，口服生物利用度低和選擇性差。目前該領域的研究方向是尋找比褪黑激素半衰期長和作用更強的選擇性MT1激動劑。

3/7/202332鎮靜催眠藥分類ramelteon

(TAK-375)ramelteon是日本武田公司發現的MT1受體激動劑,正在進行治療失眠和晝夜節律障礙的III期臨床試驗。

3/7/202333鎮靜催眠藥分類25262827首先合成了褪黑激素的生物電子等排體27。SAR表明，2,3-二氫茚6位甲氧基中氧原子孤對電子的取向對于與受體的結合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子構象限制的三環2,3-二氫茚類似物，發現茚并[5,4-b]呋喃類化合物是其中作用最強的選擇性MT1受體激動劑，并具有出色的代謝穩定性，從中優化得到26。

3/7/202334鎮靜催眠藥分類構效關系研究ramelteon是S構型的單一對映異構體，對MT1的親合力比R構型的對映異構體強500多倍，提示控制丙酰胺側鏈空間位置的重要性。ramelteon對MT1具有極高親合力（Ki為13.8pM），而對田鼠MT3親合力很低（Ki為2.6μM），選擇性達19萬倍；褪黑激素的選擇性為335倍。

3/7/202335鎮靜催眠藥分類焦慮障礙5種主要類型廣泛性焦慮癥(generalanxietydisorder，GAD)強迫癥(obsessive-compulsivedisorder，OCD)驚恐癥(panicdisorder，PD)社會焦慮癥(socialanxietydisorder，SAD或稱socialphobia)創傷后壓力綜合征(posttraumaticstressdisorder，PTSD)抗焦慮藥

(Anxiolytics)3/7/202336鎮靜催眠藥分類抗焦慮藥的發展歷程

20世紀60年代，單胺氧化酶抑制劑異煙肼和苯乙肼被用于治療抑郁障礙。苯乙肼對SAD有特效，對其他藥物無效的OCD、PD和PTSD也有效。三環類抗抑郁藥對各種焦慮障礙有效，其中氯米帕明對PD和OCD有顯著療效，丙米嗪對GAD療效與苯二氮卓類相當，并可緩解PTSD的某些癥狀。缺陷：起效緩慢，不良反應嚴重，現在已少用。

3/7/202337鎮靜催眠藥分類抗焦慮藥的發展歷程隨著20世紀60年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓類藥物成為此后三四十年間抗焦慮藥的主流。1986年，5-羥色胺能抗焦慮藥丁螺環酮上市。1988年，第一個選擇性SSRIs氟西汀上市。確切的抗抑郁抗焦慮療效和更高的安全性使得SSRIs在焦慮障礙治療領域取得日益重要的地位。

3/7/202338鎮靜催眠藥分類苯二氮卓類抗焦慮藥（Benzodiazepines）

由于非選擇性地作用于GABAA受體亞型，苯二氮卓類除抗焦慮作用外，尚具有不同程度的鎮靜、催眠、肌松和抗癲癇等多種藥理活性。其中鎮靜和肌松作用有助于增強本類藥物的抗焦慮療效。苯二氮卓類的適應癥分類主要取決于它們的藥動學性質：半衰期短的品種通常被用作鎮靜催眠藥，而半衰期長和/或具有長半衰期活性代謝產物的品種則往往被用作抗焦慮藥。3/7/202339鎮靜催眠藥分類主要的苯二氮卓類抗焦慮藥氯氮卓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氯卓酸鉀(potassiumclorazepate)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、溴西泮(bromazepam)和氯硝西泮(clonazepam)等。3/7/202340鎮靜催眠藥分類苯二氮卓類抗焦慮藥在臨床上被廣泛用于治療GAD，具有有效率高和起效迅速的特點。相比需要數周方能見效的MAOIs、TCAs和SSRIs，這是一個顯著的優勢。尚對其他焦慮障礙有效。阿普唑侖和氯硝西泮被批準用于PD的治療。氯硝西泮治療SAD有效。苯二氮卓類對OCD和PTSD的療效有限。苯二氮卓類雖然抗焦慮療效確切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是長期使用后產生依賴性和撤藥反應的隱患，使得現在傾向于將苯二氮卓類主要用于焦慮障礙的短期治療。3/7/202341鎮靜催眠藥分類5-羥色胺能抗焦慮藥

（SerotonergicAnxiolytics）

迄今共有丁螺環酮（buspirone）和坦度螺酮（tandospirone）兩個5-羥色胺能抗焦慮藥上市。它們的化學結構類型均為芳基哌嗪類（arylpiperazines）。其分子結構可分為3部分：芳基哌嗪部分，酰亞胺側鏈，和連接部分（linker）。很多這類化合物除具有所需的5-HT1A親合力之外，還對D2和腎上腺素能α1受體具有顯著活性。因此，研究方向是提高對5-HT1A受體的選擇性，從而發現焦慮選擇性的（anxioselective）抗焦慮新品種。3/7/202342鎮靜催眠藥分類丁螺環酮(buspirone)

本品于1986年底在美國和英國率先上市，劑型為片劑，共有4種劑量規格，分別含鹽酸丁螺環酮5mg、10mg、15mg和30mg。其適應癥為廣泛性焦慮癥。3/7/202343鎮靜催眠藥分類丁螺環酮的發現本品最初是作為非吩噻嗪類抗精神病藥開發的，通過對上述先導化合物進行結構優化而發現。研究表明，本品缺乏抗精神病療效，但具有出色的抗焦慮活性，并且鎮靜作用和α受體阻斷作用顯著低于氯丙嗪。3/7/202344鎮靜催眠藥分類藥效學丁螺環酮是第一個非苯二氮卓類抗焦慮藥。研究表明，本品具有與地西泮相當的臨床抗焦慮療效，但沒有苯二氮卓類的不良反應（如鎮靜、肌松、乙醇增效和濫用危險）。本品對5-HT1A受體具有高親合力（IC50為31nM），通過部分激動5-HA1A受體而發揮抗焦慮藥效。本品對大腦D2受體也有中等活性（IC50為250nM），但對苯二氮卓受體無顯著親合力，也不影響GABA結合。3/7/202345鎮靜催眠藥分類藥動學丁螺環酮口服吸收完全，但徹底的首過代謝使其絕對生物利用度僅為4％。研究表明，本品的主要代謝產物之一6-羥基丁螺環酮對5-HT1A受體的親合力（IC50為57nM）接近丁螺環酮，而且口服給藥后6-羥基丁螺環酮的血藥濃度高出丁螺環酮40倍，因此，丁螺環酮的絕大部分臨床療效由該活性代謝產物引起。

3/7/202346鎮靜催眠藥分類坦度螺酮(tandospirone)

本品于1996年12月在日本上市，2004年2月在中國上市。臨床藥用形式為其枸櫞酸鹽，劑型為片劑，有5mg和10mg兩種劑量規格，適應癥為廣泛性焦慮癥。3/7/202347鎮靜催眠藥分類設計思想SAR表明，只要保持親脂性，酰亞胺側鏈可做較大改變。因此，用其他酰亞胺片斷替換丁螺環酮的8-氮雜螺[4,5]癸烷-7,9-二酮側鏈，以期得到抗焦慮選擇性更高的化合物。連接部分以飽和四碳鏈為最佳，以2-亞丁炔基替換導致活性下降，將反式雙鍵引入四碳鏈可維持活性，將順式雙鍵引入則活性降低。3/7/202348鎮靜催眠藥分類選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）

迄今已上市的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括：氟西汀（Fluoxetine）、帕羅西汀（Paroxetine）、舍曲林（Sertraline）、西酞普蘭（Citalopram）、艾西酞普蘭（Escitalopram）和氟伏沙明（Fluvoxamine）。

3/7/202350鎮靜催眠藥分類選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療焦慮癥

焦慮癥適用的選擇性SSRIs廣泛性焦慮癥帕羅西汀、艾西酞普蘭強迫癥氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭驚恐癥氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾西酞普蘭社會焦慮癥帕羅西汀、舍曲林、艾西酞普蘭創傷后壓力綜合征舍曲林、帕羅西汀3/7/202351鎮靜催眠藥分類SSRIs安全性高于傳統的苯二氮卓類，而且考慮到焦慮癥常與抑郁癥并發，而苯二氮卓類抗焦慮藥和丁螺環酮對抑郁癥無效，因此，兼治抑郁癥和焦慮癥的SSRIs已經成為一類重要的抗焦慮藥，在臨床上獲得日益廣泛的應用。目前，SSRIs已經是治療OCD、PD、SAD和PTSD的一線藥物。帕羅西汀的適應癥涵蓋全部5種主要焦慮障礙。SSRIs的主要缺陷在于起效緩慢，可通過短期加用苯二氮卓類加以彌補。此外，抗抑郁藥5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑文拉法辛（venlafaxine）也已獲準用于治療GAD。3/7/202352鎮靜催眠藥分類開發中的抗焦慮藥GABAA/苯二氮卓受體配體(GABAA/Benzodiazepinereceptorligands)5-HT2受體拮抗劑(5-HT2receptorantagonist）谷氨酸受體激動劑(glutamatereceptorsagonist）3/7/202353鎮靜催眠藥分類GABAA/苯二氮卓受體配體GABAA/苯二氮卓受體復合物仍然是抗焦慮藥研究的重要靶點。研究趨勢是強調對受體亞型的選擇性和/或對受體激動作用的適宜程度，以期發現既保持苯二氮卓類出色抗焦慮效果，又具有更高安全性的新型抗焦慮藥。3/7/202354鎮靜催眠藥分類帕戈克隆（pagoclone）

治療廣泛性焦慮癥和驚恐癥的III期臨床3/7/202355鎮靜催眠藥分類帕戈克隆與佐匹克隆同屬環吡咯酮結構。

對GABAA/苯二氮卓受體具有高親合力(IC50為0.4nM)，表現為部分激動劑，但對各個受體亞型無選擇性。隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，連續8周每日口服本品0.3mg可顯著減少驚恐癥發作，明顯降低嚴重焦慮癥患者的Hamilton焦慮量表總分；本品不良反應與安慰劑無顯著差異，預期無具有臨床意義的鎮靜作用和撤藥癥狀。

3/7/202356鎮靜催眠藥分類SL-651498

吡啶并吲哚（pyridoindole）衍生物處于治療廣泛性焦慮癥和肌肉痙攣的II期臨床試驗3/7/202357鎮靜催眠藥分類SL-651498具有新穎的化學結構類型。體外研究表明，它對于包含α2和α