β受體阻滯劑治療心力衰竭－從禁忌癥到常規(guī)治療b阻滯劑是一種很強的負(fù)性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療b阻滯劑治療心衰的臨床試驗亦表明治療初期對心功能有明顯的抑制作用，LVEF降低長期治療(>3月時)則一致改善心功能，LVEF明顯增加這種急性藥理作用與長期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”而且是一種時間依賴性生物學(xué)效應(yīng)人體研究和動物實驗均表明心功能的改善是由于內(nèi)源性心肌細(xì)胞收縮功能的加強美托洛爾提高擴張型心肌病的左心室射血分?jǐn)?shù)* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分?jǐn)?shù)(％)標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾基線

第一天 第一月 第三月****#人體心肌細(xì)胞有三種腎上腺素能受體

b1、b2

和a1正常人體左或右室，b1與b2受體之比為： 70~80/20~30%衰竭心臟，由于b1受體選擇性下調(diào)，b2受體占 35~40%，a1受體上調(diào)，因而最后：

衰竭心臟b1:b2:a1受體之比約為2:1:1 慢性心力衰竭時，腎上腺素能受體通路的持續(xù)激活對心臟有害人體衰竭心臟去甲腎上腺素(NE)的濃度已足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷

NE刺激心肌細(xì)胞肥大和胚胎基因再表達(dá)NE刺激成纖維細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成NE通過b1受體產(chǎn)生心肌細(xì)胞凋亡b2受體激活對心肌細(xì)胞凋亡可能起保護(hù)作用（？）體外試驗CummunnalC等,Circulation2000b2受體必需有很多倍的表達(dá)增加，才能對野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）某些心衰動物模型的實驗研究提示，b2受體的過度表達(dá)，有時反可緩解心肌病（？）LigettSB等,Circulation2000a1受體的過度表達(dá)，雖可引起顯著的心肌肥厚，但未見心衰或生存時間縮短的報道DornGW等,1999MilanoCA等,1994BiologicalResponseMediatedbyAdrenergicReceptorsintheHumanHeartBiologicalResponse ReceptorsMediatedCardiacmyocytegrowth b1,b2,a1Positiveinotropicresponse b1,b2,a1(minimal)Positivechronotropicresponse b1,b2Myocytetoxicity b1,b2(?<b1)Myocyteapoptosis b1BristowMR2000研究資料已充分表明：慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重塑β1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2、a1受體β1受體通路是最主要的心臟毒性通路這就是β受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)非選擇性b1和b2受體阻滯劑，如普奈洛爾。由于抑制 心肌同時伴有外周阻力增加．使心輸出量顯著減少，耐受性較差。選擇性b1受體阻滯劑，如美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾b1/b2選擇性約75倍；比索洛爾約120倍。此類制劑因b2受體支持心肌和擴張外周血管的作用仍被保留，因而耐受性較好。有三類β受體阻滯劑非選擇性b、a1受體阻滯劑---卡維地洛布辛洛爾1.卡維地洛b1/b2選擇性約7倍；b1/a1選擇性約2~3倍。具有中度血管擴張作用起始治療或加量時，易有體位性低血壓。

2.布辛洛爾完全的非選擇性b受體阻滯劑b1/b2約1.4:1，在人體心肌無內(nèi)源性擬交感胺作用，具較弱的擴血管作用。與其它b阻滯劑比較，布辛洛爾使激活的b受體失活的拮抗作用較弱。n=10135，22個隨機對照試驗 (不包括COPERNICUS和BEST)總死亡率的危險比：0.65(95%Cl0.53~0.80)

一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HT ↓41% (P=0.002) CIBISII

↓44% (P=0.001)β阻滯劑治療心力衰薈萃分析(BrophyJM等AnnInternMed2001)

NYHA分級與死亡形式*Onecaseunclassified死亡率n=103NYHAII其他24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHAIII心力衰竭26%猝死59%死亡率n=27NYHAIV其他11%心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF亞組分析表明：不論病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；糖尿病或非糖尿病；基礎(chǔ)EF值高或低者均能獲益對于女性、年齡>75歲、種族亞組尚需更多的資料驗證防止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑臨床試驗表明長期應(yīng)用b阻滯劑4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形狀抗心律失常作用b阻滯劑一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用b阻滯劑早已列為冠心病二級預(yù)防的藥物β阻滯劑治療心衰的有利作用“USCarvedilol”各組成試驗的主要終點

試驗例數(shù)主要終點主要結(jié)果*輕度心力衰竭366心力衰竭進(jìn)展顯著降低（p=0.008）MOCHA345運動耐力無顯著差別PRECISE278運動耐力無顯著差別重度心力衰竭105生活質(zhì)量無顯著差別*與安慰劑組相比，卡維地洛組的主要終點事件發(fā)生率McMurrayJJV.Heart1999,82(suppl):IV14-IV22爭論的焦點：4個US試驗中有3個未達(dá)到一級終點。雖然死亡率有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異但隨訪時間較短死亡人數(shù)較少(n=53)以及死亡率并非事先設(shè)定的一級或二級終點因而認(rèn)為死亡率下降的數(shù)據(jù)并非結(jié)論性的。對于US卡維地洛試驗數(shù)據(jù)解釋的爭論1997年FDA最后批準(zhǔn)卡維地洛作為延遲心衰進(jìn)程； 降低死亡和患病率復(fù)合危險的藥物。FDA決定是基于以下的事實：MildHeartFailure

試驗達(dá)到了延遲心衰進(jìn)展的一級終點：全部4個US

試驗和ANZ試驗均達(dá)到了預(yù)定的二級終點，即死亡 和心血管住院的復(fù)合危險性。b阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同：治療≥3月，一致改善收縮功能，LVEF增加治療4~12月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑(心肌肌重減輕；心室形狀趨向正常)選擇性b1阻滯劑和非選擇性b/a阻滯劑逆轉(zhuǎn)心室重塑作用相似這種時間依賴性的b阻滯劑治療心衰的生物學(xué)效應(yīng)是由于內(nèi)源性心肌功能的改善，是b阻滯劑的一類效應(yīng)(Classeffect)

臨床試驗結(jié)果分析與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的

事后分析[MERIT-HF]

<100mg(低劑量組)

>100mg(高劑量組)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.總死亡率隨訪月百分比036912151820151050安慰劑美托洛爾p=0.0096降低危險=44%安慰劑美托洛爾p=0.0067降低危險=36%百分比低劑量組每3個月隨訪

(n=1016)高劑量組每3個月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析201510500369121518WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.隨訪月百分比0369121518安慰劑美托洛爾p=0.001安慰劑美托洛爾p=0.019百分比低劑量組每3個月隨訪時(n=1016)高劑量組每3個月隨訪(n=2635)隨訪月與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析猝死

0369121518降低危險=55%降低危險=38%036912036912WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.所有原因-29%心衰加重-51%p=0.0008p=0.0005p<0.00001與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析所有原因-23%心衰加重-43%p=0.007低劑量組高劑量組

住院總?cè)藬?shù)WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰劑美托洛爾隨訪的病人年所有原因-44%心衰加重-77%p=0.0005p=0.0066p=0.0001與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān)的事后亞組分析所有原因-34%心衰加重-56%p=0.0043高劑量組

研究藥物的年撤藥率

低劑量組WikstrandJetal.fortheMERIT-HFStudyGroup.Inpreparation.安慰劑美托洛爾百分比

COMET試驗設(shè)計

入選條件NYHAⅡ—Ⅲ級平均LVEF0.26平均年齡62歲分組

卡維地洛組1511美托洛爾組1518

n=3029目標(biāo)劑量卡維地洛:25mgbid酒石酸美托洛爾平片:50mgbid

COMET試驗結(jié)果一級終點----總死亡率:卡維地諾組34%美托絡(luò)爾組40%

OR0.83（95%CI0.74～0.93）P=0.0017復(fù)合終點-----總死亡率和總住院率 卡維地諾組74%美托絡(luò)爾組76%二組無差異P=0.12副作用發(fā)生率和撤藥率二組無差別結(jié)論--------卡維地洛對生存率的有利作用優(yōu)于美托洛爾可能是由于藥理學(xué)效應(yīng)的差別COMET

評論美托洛爾是否與卡維地洛達(dá)到同樣有效的β1阻滯作用？

心率是判斷β1阻滯的公認(rèn)的指標(biāo)

β1阻滯的持續(xù)時間不同根據(jù)急性藥物試驗的運動心率來決定臨床試驗的β

阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與急性藥理作用截然不同藥物劑量是不合理的卡維地洛是否有β1-阻滯以外的作用?

COMET

評論

美托洛爾是否與卡維地洛達(dá)到同樣有效的β1阻滯作用？

心率是判斷β1阻滯的公認(rèn)的指標(biāo):COMET:

卡維地洛50mg/日心率↓13.3次/分酒石酸美托洛爾平片100mg/日心率↓11.7次/分MDC:

酒石酸美托洛爾平片150mg/日心率↓15次/分MERIT-HF:

琥珀酸美托洛爾控釋片200mg/日心率↓14次/分

COMET評論

β1阻滯的持續(xù)時間不同卡維地洛的半衰期7-10小時酒石酸美托洛爾普通片半衰期3-7小時琥珀酸美托洛爾控釋片半衰期11-16小時美托洛爾普通片一日二次口服，不足以達(dá)到與卡維地洛相同持續(xù)時間的β1阻滯作用在服藥的頭2～4小時內(nèi)，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小時后，美托洛爾平片降低心率的作用就顯著地差于卡維地洛

COMET評論(劑量問題)

?

根據(jù)急性藥物試驗的運動心率來決定臨床試驗的藥物劑量是不合理的（？）?

β

阻滯劑長期治療心衰的效應(yīng)與急性藥理作用截然不同,急性給藥,特別是大劑量時,其強大的負(fù)性肌力作用,使

CO大幅度下降,可反射地影響心率（？）?臨床試驗直接對比二種藥物(headtoheadcomparison)時

目前強調(diào):必須應(yīng)用”臨床試驗證實有效的劑量”.

如VALIANT試驗?COMET應(yīng)用的美托洛爾目標(biāo)劑量(100mg),小于MDC(150mg),亦小于MERIT-HF(200mg緩釋片132mg普通片)

COMET評論劑量與臨床試驗死亡率:MERIT-HF:美托洛爾死亡率↓34%CIBISII:比索洛爾死亡率↓34%COPERNICUS:卡維地洛死亡率↓35%各治療組的年死亡率：MERIT-HF:美托洛爾組年死亡率7.2%CIBISⅡ:比索洛爾組年死亡率8.8%COMET:卡維地洛組年死亡率8.3%COMET:美托洛爾組年死亡率10%安慰劑組的年死亡率:MERIT-HF:安慰劑組年死亡率11%提示:COMET試驗中,美托洛爾平片劑量不足

DargieH、McMurrayJ、HjalmarsonCOMET評論COMET的研究者：

MERIT-HF的低劑量和高劑量組的比較分析 小劑量美托洛爾同樣有效MERIT-HF：

低劑量組美托洛爾控釋片平均劑量76mg/日(平片51mg)(n=604）

高劑量組平均劑量為192mg/日(平片128mg)（n=1202）

結(jié)果:低劑量組和高劑量組，死亡率和住院率的降低均相似關(guān)鍵要點: 低劑量組和高劑量組達(dá)到了同樣的目標(biāo)心率—67次/分

高、低劑量二組的基礎(chǔ)心率亦不相同（83次vs80.2次/分） 二者的心率較基線分別降低13.0/分和11.1次/分提示：

各個心衰患者，交感神經(jīng)激活的程度不等 對β-阻滯劑的耐受性亦各不相同 要達(dá)到同樣的目標(biāo)心率，所需的劑量也就有差別低劑量和高劑量同樣有效的前提是：必需達(dá)到同樣的β1-阻滯程度COMET評論

Dr.WilkstrandJ強調(diào)指出：上述亞組分析并不表明美托洛爾控釋片200mg/日的劑量可以減少事實上，高劑量組的患者占了2/3，低劑量組只占1/3這一結(jié)果只是說明: