臨床研究中的偏倚(piānyǐ)及控制中山大學(zhōnɡshāndàxué)腫瘤醫院臨床試驗研究中心第一頁，共57頁。第一部分流行病學(liúxínɡbìnɡxué)研究中的誤差誤差(error)：實際觀察值與客觀真實值之差分類(fēnlèi)：隨機誤差（randomerror）:隨機測量誤差和隨機抽樣誤差系統誤差/偏倚（systematicerror/bias）臨床科研中的各種系統誤差被稱為(chēnɡwéi)偏倚(bias)第二頁，共57頁。舉例：用動脈血壓計測量某人(mǒurén)血壓（實際值為80mmHg），各次讀數的均值為100mmHg80100舒張壓（mmHg）系統誤差測量(cèliáng)頻次系統誤差與隨機誤差間的關系(guānxì)隨機誤差第三頁，共57頁。一兩類誤差(wùchā)特點隨機誤差特點：沒有固定方向和固定大小，一般呈正態分布難以避免可以(kěyǐ)用統計學方法控制、分析、估計系統誤差特點：有方向性可消除第四頁，共57頁。二、隨機誤差和系統誤差的區別(qūbié)隨機誤差系統誤差/偏倚來源隨機測量、抽樣眾多方向無固定方向有固定方向大小不固定固定控制方法增加樣本量針對性采取相應措施第五頁，共57頁。臨床科學研究中的誤差與樣本(yàngběn)的關系誤差(wùchā)研究(yánjiū)樣本（來源:Rothman,2002）系統誤差(偏倚)隨機誤差(機遇)第六頁，共57頁。偏倚產生(chǎnshēng)的原因設計不合理實施不嚴格資料分析(fēnxī)不正確第七頁，共57頁。總體規定(guīdìng)納入標準和排出標準確定適宜(shìyí)納入試驗的對象防止選擇性偏倚(piānyǐ)的措施確定樣本含量按照隨機化原則分配試驗對象得出試驗結果選擇統計分析方法進行統計分析統計和專業結論試驗組對照組估計并分析混雜因素防止測量性偏倚，避免干擾、沾染、采用盲法增加依從性第八頁，共57頁。第二部分(bùfen)偏倚可以發生在設計、實施、分析和推論的各個階段，種類很多，一般分為：三大類選擇(xuǎnzé)偏倚（selectionbias）信息偏倚(informationbias)混雜偏倚(confoundingbias)第九頁，共57頁。一、選擇(xuǎnzé)偏倚選擇偏倚(piānyǐ)(selectionbias)：由被選入的研究對象與未被選入者特征上的差異所造成的系統誤差。主要產生于研究的設計階段多見于病例對照研究和現況研究資料收集過程中的失訪、無應答第十頁，共57頁。一、選擇(xuǎnzé)偏倚常發生(fāshēng)在研究的設計階段第十一頁，共57頁。選擇(xuǎnzé)偏倚的常見種類入院率偏倚(admissionratebias)現患病例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)無應答偏倚(non-respondentbias)志愿者偏倚(volunteerbias)檢出征候偏倚(detectionsignalbias)時間(shíjiān)效應偏倚排除偏倚(exclusivebias)易感性偏倚(susceptibilitybias)第十二頁，共57頁。入院(rùyuàn)率偏倚（admissionratebias）又稱伯克森偏倚(Berkson’sbias)，利用(lìyòng)醫院就診或住院病人作為研究對象時，由于入院率或就診機會不同而導致的偏倚醫院對患者的選擇患者對醫院的選擇第十三頁，共57頁。入院(rùyuàn)率偏倚(Berkson’sbias)呼吸道疾病與骨關節疾病關系研究(yánjiū)骨關節疾病一般人群住院病人casecontrolcasecontrol＋17207515_184237618219OR=1.06OR=4.06呼吸道疾病(jíbìng)第十四頁，共57頁。因不同(bùtónɡ)住院率而住院的A、B病患者及其與因素X的關系皮膚癌外傷合計ORP實際人群有高血壓757515011無高血壓425425850合計5005001000住院率（皮膚癌=60%；外傷=25%；高血壓＝40％）有高血壓5741980.578<0.001無高血壓255106361合計312147459(500-75)*60%75*60％+[(75-75*60%)*40%]75*25%+(75-75*25%)*40%(500-75)*25%第十五頁，共57頁。入院率偏倚(piānyǐ)的控制盡量從一般人群中獲取(huòqǔ)樣本多個醫院解決辦法：1.選取社區病人，或選擇兩個或兩個以上的對照組，一個來自于社區，一個對照組來自于醫院不同科室的病人，對不同對照組的結果進行比較來判斷是否存在選擇偏倚。2.病例的選擇盡量不要在同一所醫院，盡量在不同等級的醫院中隨機抽樣，樣本的代表性好些。第十六頁，共57頁。現患病(huànbìnɡ)例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)又稱奈曼偏倚（Neymanbias）：研究中選擇現患病例為研究對象時，由于他們與新病例在某些特征或行為上的差異，而造成研究結果的偏倚。病例對照或現況研究中的病例為現患典型病例，不包括死亡、病程短、輕型或不典型病例，致使調查結果出現的系統誤差。現患病例與新病例的暴露狀況、病情、病型、病程和預后等都不盡相同現患病例可能是“生物學上的強者”患病例往往(wǎngwǎng)對自身所患疾病有所了解，有時會主動更改其對危險因素的暴露，導致了對危險因素與疾病關系的低估第十七頁，共57頁。患病率或發病率偏倚(piānyǐ)

輕癥病例一般病例重癥病例死亡病例第十八頁，共57頁。例：Framingham心血管疾病研究隊列研究：高膽固醇者患冠心病OR值=2.4(有統計學意義)病例對照研究：高膽固醇者患冠心病OR值=1.16(無統計學意義)原因:冠心病存活者改變生活習慣（戒煙、體育鍛煉、注意飲食）冠心病存活者本身(běnshēn)的膽固醇水平就低于死亡者控制：在病例對照研究和現況研究的病例選擇時，盡量選擇新發病例第十九頁，共57頁。無應答偏倚(piānyǐ)（non-respondentbias）無應答者：調查研究中那些因各種原因不回答或不能回答所提出問題的人、不依研究設計接受治療者。當無應答者和應答者在某些特征上不同，當一項調查中無應答者占一定比例時，就可以使研究的結果產生偏倚。主要發生于現況調查當無應答率較高時，如大于15%，從應答人群中得出的有關研究因素與疾病(jíbìng)的聯系不能反映兩者間的真實聯系第二十頁，共57頁。志愿者偏倚(piānyǐ)(volunteerbias)主動加入研究(yánjiū)的志愿者同非志愿者在關心健康、注意飲食衛生及營養食療、禁煙禁酒、堅持鍛煉等方面有差異，當研究(yánjiū)的暴露組或治療組對象為志愿者時，在暴露的志愿者和非暴露的對照（主要為非志愿者）間的比較可能產生偏倚暴露狀態不同在與疾病發生相關的其他很多方面也可能不同，如志愿者具有更強的自我保健意識志愿者由于對疾病及其危險因素的了解較多，在回憶暴露情況時可能會過分強調其暴露程度；或因未患所研究(yánjiū)疾病而對回憶暴露史不感興趣第二十一頁，共57頁。檢出征候(zhēnghòu)偏倚征候(zhēnghòu)指在疾病和暴露因素之外存在著一個因素，即一種臨床癥狀或體征。該癥候不是疾病的危險因素，但人們卻因具有這種征候(zhēnghòu)而去就診，從而提高某病的早期病例的檢出率，從而過高的估計了暴露程度，形成某征候(zhēnghòu)與某疾病的虛假聯系，稱為檢出癥候偏倚。例：口服雌激素和子宮內膜癌的關系。

第二十二頁，共57頁。例：病例對照研究發現：服用雌激素與子宮內膜癌發病有正關聯。原因：雌激素促進子宮內膜生長，導致出血(chūxiě)，頻繁接受檢查，促使早期發現子宮內膜癌患者。控制方法：對觀察對象進入研究的條件加以限制，使得病例組和對照組間主要的非研究因素特征保持一致。（都是晚期病例，年齡等因素齊同）第二十三頁，共57頁。排除(páichú)偏倚定義：在進行研究對象的選擇時，按照研究設計要求，那些對研究因素（干預措施）禁忌者、無法跟蹤調查者、拒絕參加者、等不符合(fúhé)研究標準的研究對象不能納入研究計劃。如果研究者沒有按照對等的原則或標準從實驗組和對照組中排除某些研究對象，導致研究因素與研究疾病之間的聯系被錯誤估計稱為排除偏倚。第二十四頁，共57頁。時間效應(xiàoyìng)偏倚定義：許多疾病尤其是一些慢性病從接觸(jiēchù)暴露因素到發病需要很長時間，在這段時間內實際上這些人是有暴露史的，但是沒有出現臨床癥狀、體征或者未能應用現有的技術檢測出來，而被錯誤的劃入健康組或對照組，由此而產生的系統誤差稱為時間效應偏倚。（常導致研究結果被低估）控制：盡量選用最敏感、先進的檢測技術或開展隊列研究。第二十五頁，共57頁。選擇(xuǎnzé)偏倚的控制研究設計階段建立和利用健康監測系統信息，盡可能使用發病率資料采用嚴格科學的研究設計明確對象納入標準、統一疾病診斷和監測程序2.資料收集階段加強隨訪、提高(tígāo)應答率在資料收集階段盡可能多地收集有關暴露史的各種信息確保疾病的診斷不是依據暴露史而得出3.數據分析階段：多因素分析：如COX回歸分析第二十六頁，共57頁。二、信息(xìnxī)偏倚信息偏倚(piānyǐ)(informationbias)：又稱觀察偏倚(piānyǐ)(observationalbias)指在研究的實施階段判斷研究對象的暴露或疾病狀況時發生的的系統誤差。可發生于各種類型的流行病學研究可來自研究對象、研究者本身、用于測量的儀器、設備和方法第二十七頁，共57頁。信息偏倚常見(chánɡjiàn)種類回憶偏倚報告(bàogào)偏倚測量偏倚調查者偏倚錯分偏倚第二十八頁，共57頁。回憶(huíyì)偏倚（recallbias）定義：由于研究對象不能準確、完整地回憶以往(yǐwǎng)發生的事情和經歷時所產生的系統誤差。事件或因素頻率低，被遺忘事件久遠對調查事件的關心程度和回憶的認真程度例：孕婦接受X線照射：醫院記錄與回憶符合率73%流產史：前10年發生的，完整回憶率為82%；20年以前則為73%第二十九頁，共57頁。高估“a”，或低估“b”過高估計藥物與新生兒畸形(jīxíng)的聯系強度母親懷孕時服藥(fúyào)與新生兒畸形的關系第三十頁，共57頁。報告(bàogào)偏倚定義：研究對象有意夸大或縮小某些信息所導致的偏倚，稱報告偏倚。常見于敏感問題的調查。如性亂史、中小學生吸煙及早戀史等，被調查者可能(kěnéng)會隱瞞實情。但當調查職業病對健康的危害或環境污染時，被調查者可能(kěnéng)會夸大某些信息。控制方法：采用敏感問題隨機應答技術；或者間隔一段時間重復調查。

第三十一頁，共57頁。測量(cèliáng)偏倚定義：由于研究中所用的儀器(yíqì)、設備、試劑、方法和檢驗條件的不標準、不統一；或者研究指標設計不合理、記錄不完整等原因造成的研究結果偏離真實值的現象稱為測量偏倚。控制方法：1.試驗試劑或檢測手段在研究過程中保持不變。2.培訓調查員，統一調查口徑；第三十二頁，共57頁。錯分偏倚(piānyǐ)定義：在暴露測量或疾病的判斷測量中由于(yóuyú)測量標準或診斷標準不統一，使得暴露或疾病狀態的判斷出現了不同程度的錯分，從而導致的偏倚稱為錯分偏倚。第三十三頁，共57頁。差異錯分：暴露或疾病的錯誤分類同研究分組有關，各比較組間存在(cúnzài)差異；造成高估或低估效應值。無差異錯分：暴露或疾病的錯誤分類同研究分組無關，各比較組間不存在(cúnzài)差異；在多數情況下模糊了研究組的差異。第三十四頁，共57頁。第三十五頁，共57頁。信息偏倚(piānyǐ)的控制明確細致的資料收集方法和嚴格的質量控制盲法的應用提高調查技巧盡量采用客觀指標診斷、測量方法要統一研究中應用的儀器、設備、試劑等應事先確定并在研究開始以后保持不變正確整理和分析(fēnxī)：資料校正第三十六頁，共57頁。三、混雜(hùnzá)偏倚混雜偏倚/混雜(confounding)：在研究(yánjiū)某因素與某疾病關聯時，由于某個既與疾病有聯系，又與所研究(yánjiū)的因素有聯系的外來因素的影響，掩蓋或擴大了所研究(yánjiū)的因素與疾病的聯系強度，從而使兩者之間的真正聯系被錯誤的估計。混雜因素(confounder)：引起混雜偏倚的外來因素（extraneousfactor）稱為混雜因素。第三十七頁，共57頁。混雜(hùnzá)因素的3個基本特征混雜因素必須與所研究疾病的發生有關，是該疾病的獨立危險因素之一混雜因素必須與所研究因素有關，且在比較(bǐjiào)的人群組中分布不均混雜因素必須不是研究因素與疾病病因鏈上的中間環節或中間步驟第三十八頁，共57頁。食管癌飲

酒吸

煙雙箭頭線表示一般相關(xiāngguān)；單箭頭線表示有因果聯系。第三十九頁，共57頁。中年人少量飲酒(yǐnjiǔ)與心肌梗塞危險性

少量飲酒不飲酒心肌梗塞發病（例）140100隨訪人年（人年）30,00030,000發病率（1/千）4.673.33

RR=1.40

第四十頁，共57頁。不同性別中年人少量(shǎoliàng)飲酒與心肌梗塞危險性

男性

女性少量飲酒不飲酒

少量飲酒不飲酒心肌梗塞發病（例）12060

2040隨訪人年（人年）20,00010,000

10,00020,000發病率（1/千）6.006.00

2.002.00RR=1.0

RR=1.0第四十一頁，共57頁。第四十二頁，共57頁。混雜偏倚的判斷(pànduàn)和測量設含有某可疑(kěyí)混雜因素f時，研究因素與疾病的效應估計值為cRR或cOR，稱為粗RR或粗OR。按照該可疑(kěyí)混雜因素調整后的效應估計值，即排除掉該因素的可能混雜作用后的效應估計值，為aRR(f)或aOR(f)，稱為調整RR或調整OR。（可用分層分析方法計算）當cRR=aRR(f)，或，cOR=aOR(f)時，則f無混雜作用當cRR≠aRR(f)，或，cOR≠aOR(f)時，且分層后有f層和無f層的分層RRi或ORi相同，則f有混雜作用第四十三頁，共57頁。混雜(hùnzá)偏倚的判斷（1）正混雜偏倚：表示混雜因子夸大了暴露因素與疾病(jíbìng)的關聯。（2）負混雜偏倚：低估了暴露因素與疾病(jíbìng)的關聯程度。混雜偏倚及其方向與程度可以下式測量:第四十四頁，共57頁。

若值=0，為無混雜(hùnzá)。值≠0時，若為正值，為正混雜(hùnzá)；若為負值,為負混雜(hùnzá)。值的大小為混雜(hùnzá)的程度第四十五頁，共57頁。例：一個吸煙、飲酒(yǐnjiǔ)與肺癌的關系的病例對照研究：吸煙與肺癌的關系吸煙 病例 對照 合計有 24 16 40無6 54 60合計3070100飲酒(yǐnjiǔ)與肺癌的關系飲酒(yǐnjiǔ) 病例對照 合計有 203050 無10 4050合計3070100

第四十六頁，共57頁。（1）不考慮(kǎolǜ)因素間的混雜作用，按單因素分析法分別分析吸煙、飲酒與肺癌的關系。吸煙：結果可見：吸煙與肺癌有關，吸煙的人群患肺癌的危險度為不吸煙人群的13.5倍。飲酒：結果可見：經單因素分析，飲酒與肺癌有關，即飲酒的人群患肺癌的危險度為不飲酒人群的2.67倍第四十七頁，共57頁。（2）考慮因素間的混雜作用，分析飲酒時將吸煙分為抽煙與不抽煙兩層作分析；而分析吸煙時將飲酒分為飲酒與不飲酒兩層作分析，其結果如下：飲酒與肺癌的關系（分層分析）肺癌 吸煙＋ 吸煙－ 飲酒＋ 飲酒－ 飲酒＋ 飲酒－病例18(a1) 6(b1) 2(a2) 4(b2) 對照12(c1) 4(d1) 18(c2) 36(d2) OR=1 OR=1 從分層分析的結果可見：無論吸煙人群(rénqún)還是不吸煙人群(rénqún)中,飲酒與肺癌均無關系。第四十八頁，共57頁。吸煙與肺癌的關系（分層分析）肺癌 飲酒(yǐnjiǔ)＋ 飲酒(yǐnjiǔ)－ 吸煙＋ 吸煙－ 吸煙＋ 吸煙－病例18(a1) 2(b1) 6(a2) 4(b