體外高頻熱療在臨床中的應用江漢大學附屬醫院胡赤丁2016-8-26主要內容一、熱療的概念及分類二、腫瘤熱療幾個公認的結論三、影響熱療效果的相關因素四、體外高頻熱療機五、體外高頻熱療在腫瘤治療中的臨床應用一、腫瘤熱療的概念及分類概念：腫瘤熱療主要是指利用物理因素的生物熱效應，使生物組織加熱升溫來殺滅腫瘤組織、促進腫瘤細胞凋亡，從而達到治療目的的一種治療方法。分類：依據加溫的范圍來分：1、全身熱療2、區域熱療（胸腔、腹腔、盆腔等）3、局部熱療（組織間插植加熱，如肝腫瘤的射頻消融）依據設定加熱的溫度來分：1、39.5－41.5℃亞高溫熱療（全身熱療）2、41.5－45℃常規熱療（區域熱療）3、≥65℃超高溫熱療（熱消融）組織溫度人體組織的變化作用結果100℃生煙、塵，渣汽化90－100℃皴裂干化65－90℃變灰凝固60－65℃變白蛋白破壞45－60℃外觀無明顯變化

50℃以上無變化蛋白逐漸破壞45℃蛋白開始變性41.5－43℃癌細胞不可逆損傷

二、腫瘤熱療幾個公認的結論1、熱療對腫瘤細胞具有直接殺傷作用2、熱療可選擇性殺滅癌細胞3、熱療與化療協同作用4、熱療與放療協同作用1、熱療對腫瘤細胞具有直接殺傷作用1）破壞癌細胞膜性結構:人體細胞最合適的生長溫度為37℃,當處于41℃～43.0℃時,正常組織能耐受此溫度不受損傷,而癌細胞則很快死亡。因為高溫狀態下,癌細胞膜流動性增高,易于造成膜結構與功能的破壞。超微結構觀察證實,癌細胞線粒體膜、溶酶體膜和內質網在熱療后均發生破壞,并且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放,導致胞膜破裂,胞漿外溢，癌細胞死亡。2）癌細胞代謝障礙及遺傳物質損傷:當局部加溫至41℃～43℃之間,癌細胞攝取葡萄糖的速度大大減慢,因而生長速度也相應放慢;另外,細胞的分裂必須在堿性環境中進行,而加熱以后卻增加了胞內環境的酸性,可直接抑制或阻斷癌細胞DNA、RNA的合成,不僅可使癌細胞停止分裂,還能激活磷酯酶并破壞胞漿和胞核,導致癌細胞的死亡。熱療對腫瘤細胞具有直接殺傷作用

高溫RNA合成抑制DNA合成抑制細胞增殖抑制腫瘤細胞死亡呼吸抑制無氧糖酵解相對增加乳酸堆積增多溶酶體酶活性增加高熱殺滅癌細胞作用機制示意圖溶酶體酶活性增加pH下降2、熱療可選擇性殺滅癌細胞

腫瘤血管特點：（1）形態異常：腫瘤血管受腫瘤組織壓迫，盤旋、扭曲、狹窄、形成瘤內血栓或閉塞；（2）毛細血管壁由單層內皮細胞和缺乏彈性基底膜的外膜組成，管壁在高溫、壓力增高的情況下，脆弱易破裂，減少血流量；（3）腫瘤組織毛細血管的大量竇狀隙，在正常情況下處于開放狀態，加之腫瘤血管神經感受器不健全，對溫度的感受性差，致使溫度升高，但血流不增加或增加甚少。由于血管的以上特點，腫瘤組織的血流量只有鄰近正常組織血流量的1%-15%，腫瘤越大血流量越低。高溫作用下，腫瘤周圍的正常組織血管擴張，血流加快，有良好的血液循環，散熱快，溫度升高慢。腫瘤內血流緩慢，阻力大，散熱困難，熱量容易積聚，溫度升高快，成為一個具大的儲熱庫，兩者溫差可達5－10℃。在同樣的加溫條件下，對正常組織無損害。3、熱療與化療的協同作用熱療之所以對腫瘤有“殺傷力”，是因為正常組織在47℃條件下能耐受1小時以上，而惡性腫瘤細胞能耐受的溫度僅為43℃，如果熱療聯合化療一起使用，那么化療藥物在加溫條件下，抗腫瘤作用會明顯增強。熱療綜合化療之所以能產生很好的療效，不僅因為熱療對化療產生了增敏作用，還在于二者可分別應對不同機制、不同時相的腫瘤細胞從而使治療效果形成互補。熱化療治療腫瘤的機制：（1）增加化療藥物的細胞毒性。

加溫使某些化療藥物（如鉑類、蒽環類等）的細胞毒性增強。（2）增加腫瘤細胞內藥物濃度。

加溫使腫瘤細胞膜的通透性增加，腫瘤細胞內藥物濃度增高，腫瘤細胞凋亡增加。

化療

↓

加熱－PH↓－C膜通透性↑－－C內藥物濃度↑－－腫瘤C凋亡（3）減少和逆轉腫瘤細胞產生的多藥耐藥。

加溫抑制了DNA多聚酶介導的DNA損傷修復作用，以及使某些蛋白質變性，故加溫可能會逆轉某些化療藥物的多藥耐藥。（4）與不作用于S期細胞的化療藥聯用具有協同作用。

文獻報道，多西紫杉醇主要作用于癌細胞的M期，而S期癌細胞對高熱最敏感，因而，二者有明顯的協同作用。在治療腫瘤時是"熱療治中心化療管周邊"。腫瘤中心部位血供較差，散熱困難，熱量容易集聚，而且該部位多為對高熱敏感的乏氧細胞。相反周邊部分血供較多，化療藥物容易到達。因此熱化療聯合可覆蓋全部腫瘤病灶。

4、熱療與放療的協同作用腫瘤組織放療熱療S期不敏感敏感M期敏感不敏感缺血缺氧（腫瘤中心）不敏感敏感血循環良好（腫瘤周邊）敏感不敏感三、影響熱療效果的相關因素1、不同條件的腫瘤細胞對熱的敏感性不同2、不同組織對熱的耐受性不同3、腫瘤體積與療效的關系4、熱休克蛋白與療效的關系5、熱療與腫瘤發展、轉移的關系1、不同條件的腫瘤細胞對熱的敏感性不同

不同類型的癌細胞對溫度敏感性差別較大，增殖細胞比休止細胞對熱更敏感。S期細胞比G1、G2期細胞對熱更敏感。＜PH7.4的條件下，腫瘤細胞對熱敏感性增強。升溫時間越短，腫瘤細胞對熱越敏感。腫瘤細胞比正常組織細胞對溫度更敏感。2、不同組織對熱的耐受性不同

內臟器官對熱的耐受性與組織代謝更新率有關。組織更新率較高的器官如胃腸道、骨髓、腦、肝、腎等對熱的耐受性較低，更新率較低的器官如膀胱、食道等能耐受較高的溫度。3、腫瘤體積與療效的關系

腫瘤體積越大，對熱療越不敏感，若體積＞5c㎡的腫瘤熱療效果更差。溫度在腫瘤組織內分布不均，核心溫度高，周邊溫度低，與散熱機制有關。4、熱休克蛋白與療效的關系升溫時間長，平臺期溫度不穩定，加溫間斷時間較短（＜72h）易誘發熱耐受性的產生及熱休克蛋白的形成，明顯降低治療效果。5、熱療與腫瘤發展、轉移的關系熱療不會增加腫瘤轉移的機會，由于42℃以上溫度，有足夠的持續治療時間能殺滅或抑制癌細胞的生長，并有增強機體免疫功能的作用，能抑制腫瘤的轉移。四、體外高頻熱療機體外高頻熱療機組成1、治療主機：抗干擾性強的工控電腦；最先進的“R”型變壓器：精確的匹配系統，令輸出更穩定，透熱更均勻。過流保護：并有紅色警示燈。屏蔽技術：采用抗電磁波和電流干擾的雙重屏蔽技術，高性能的電源濾波器，令機器性能更穩定，治療更加恒定。（豪華型）2、控制臺一臺（計算機控制系統一套）軟件操作系統，模擬測溫系統,實時監測治療過程。3、治療床一臺4、溫控系統一套操作方便，控制穩定。治療原理：一、熱效應：在頻率為13.56MHz高頻電磁場作用下，組織吸收電磁能產生內生熱。二、非熱效應：

1、免疫系統功能提高

2、促進正常組織如：神經纖維再生3、減少炎癥滲出物等作用特點：1）熱分布均勻2）穿透深度：25cm3)最高溫度：43℃熱效應的五大治療作用1、抑菌消炎、殺微生物作用1）對不耐熱的細菌（如：淋球菌、肺炎球菌等）有直接抑制作用2）熱有殺傷微生物（如衣原體、支原體等）作用3）增加局部組織血液和淋巴循環，促進炎癥產物的吸收和組織再生。2、止痛作用高頻電磁波對中樞神經系統及外周感覺神經系統有抑制作用3、解痙作用高頻電場的熱效應可使橫紋肌的肌緊張度反射性降低，特別是對處于痙攣狀態的肌肉張力降低更明顯。4、提高免疫系統功能治療功能的高頻電磁波能使α、β和γ球蛋白升高，使體內抗體及補體增加，使巨噬細胞吞噬功能增加。5、抗癌作用高熱殺滅癌細胞、熱療與放療、化療配合使用增敏增效五、體外高頻熱療在腫瘤治療中的臨床應用

1、熱療技術2、適應癥3、禁忌癥4、注意事項5、操作規范及流程6、知情同意書7、護理管理規范8、工作職責一、腫瘤熱療技術高頻電磁波因熱效率高，對組織的穿透力強，劑量容易掌握而優先被采用。高頻電磁波被機體組織吸收轉變為熱，而起熱作用。目前世界各國局部高熱治療絕大多數采用高頻電磁波作熱源。高頻電磁波按其波長分為射頻和微波兩個頻段。射頻又分為長波、中波、短波、超短波4個波段；微波分為分米波、厘米波、毫米波3個波段（局部微波熱療常用915MHz頻率)。射頻局部熱療常用頻率為：40.68MHz、13.56MHz、8MHz。不同頻率電磁波具有不同的加溫性能，請看下面：（一）適應癥腫瘤科：1、全身腫瘤：肺癌、肝癌、胰腺癌、食道癌、乳腺癌、縱膈惡性腫瘤、胃癌、腸癌、頭頸部腫瘤、子宮、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、體表腫瘤。2、鎮痛：癌痛（特別是骨轉移癌痛效果極佳）、肋間神經痛、三叉神經痛、骨關節痛、軟組織傷痛等。3、大幅促進癌性胸、腹水的吸收。適應癥外科：良性前列腺增生、慢性前列腺炎、膀胱炎、痔、慢性膿胸、急慢性乳腺炎、乳腺囊性增生、體表良性脂肪瘤、體表潰瘍（單純性非特異性）、慢性肩周炎、肋軟骨炎、血腫、促進術后傷口愈合等。內科：肺炎（單純性、非特異性）、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、心包炎、靜脈炎、血栓閉塞性脈管炎、慢性淺表性胃炎、慢性腸炎、胃十二指腸潰瘍、慢性腎小球腎炎、慢性間質性腎炎、腎盂腎炎、風濕性關節炎、類風濕性關節炎等。婦科：盆腔炎、附件炎、外陰炎、陰道炎、宮頸炎、前庭大腺炎、卵巢囊腫、痛經等。（二）禁忌癥

頭部禁用高頻透熱治療；重要臟器衰竭或功能不全；植入心臟起搏器的患者；病灶區有金屬物；體溫超過38℃；白血病不適用熱療；出血性疾病和出血傾向；神經原性體溫調節障礙、知覺障礙的患者；孕婦、月經期婦女，男性的睪丸部位；急性炎癥活動期、結核活動期患者