目的制定處理化驗室測試數據超過制定標準的標準程序。范圍本OOS程序適用于以下超過標準的數據：最終產品(原料藥和中間體)放行數據和起始原料放行數據；最終中控測試數據；穩定性數據；使用或/和OOS數據有關的其他放行批次；工藝驗證。責任者：QC實驗員負責對OOS數據進行初步復核和調查，QC主管或QC經理負責對OOS數據進行再次復核和調查，QC經理和QA負責對OOS過程中產生的數據進行評估，QA經理負責涉及批次的放行或拒絕。生產技術部負責對OOS發生批次進行生產調查。正文.定義OOS(outofspecification)：測試數據不符合設定的接受標準/指標。OOT(outoftrend)：穩定性數據不符合之前該批/其他批次積累的穩定性數據得到的趨勢，或者測試數據不符合積累的相同方法測試數據得到的趨勢。OOT不需要進行OSS調查，但需要給予足夠的關注，同樣也需要啟動調查。異常值(Atypicalresult)：測試數據符合標準但是異常的。比如色譜圖中出現異常雜質峰。推斷性測試(Hypothesis/Investigativetesting)：用來幫助確認或者排除OOS發生原因的測試。使用數第一階段第二部分的調查和第二階段的調查。再測試(Retest)：使用最初取樣的樣品進行的重復檢測。重新取樣測試(Re-sample)：從最初取樣產品包裝(比如：袋，桶等)中重新取樣進行測試，此種情況一般發生在原始樣品不夠或者已經證明原始樣品受到污染的情況下。.發現OOS/OOT/異常值當化驗室(包括履行中間控制職責的實驗室)檢驗人員發現OOS/OOT/異常值結果之后，首先應向QC主管或經理報告，引起主管/經理對該批次正常放行數據/穩定性數據的注意。分析人員應立即保存樣品溶液等實驗使用的溶液待進行調查。整個調查流程參見附件1.3.第一階段：實驗室調查第一階段第一部分的調查調查目的第一階段第一部分的調查主要是調查在檢驗過程中是否有明顯的實驗室錯誤，比如過程中的斷電，配置樣品錯誤，計算錯誤等等。當發現有上述的一些實驗室偏差導致的OOS，處理程序應參考偏差調查程序。并能與此OOS交叉追溯。調查程序原分析人員首先進行自查，具體表格參見附件2。如果在調查中能夠得到OOS發生的原因，相關檢查結果需要得到QC主管/經理的復核，最終原因由QC經理批準后關閉此OOS調查。如果不能得到OOS發生的原因，那需要進行第二部分的調查。下列情況屬于明顯的錯誤錯誤情況處理辦法計算錯誤需由原分析員和主管/經理兩個人進行復核，復核的內容包括原始數據和日期動力系統錯誤由原分析員記錄當時發生的情況，并由主管/經理進行確認。需要在初始的記錄上注明“動力系統發生錯誤，需要重新測試。”或相同意思的文字。檢驗設備錯誤由原分析員記錄當時發生的情況，并由主管/經理進行確認。需要在初始的記錄上注明“檢驗設備發生錯誤，需要重新測試。”或相同意思的文字。測試錯誤，比如樣品溶液配置錯誤等原分析員應立即記錄相關情況。參數設置錯誤由原分析員記錄當時發生的情況，并由主管/經理進行確認。需要在初始的記錄上注明“參數設置錯誤，需要重新測試。”或相同意思的文字。化驗室錯誤不能多次重復發生，如在一定時間內重復多次發生明顯錯誤，應進行人員的針對性培訓。在發現實驗室錯誤后應進行錯誤原因的累計，考察是否某一種原因的發生頻次，并針對性地提出糾正和預防措施。OOS發生原因的趨勢分析應包括在產品質量年度報告中。第一階段第二部分的調查調查目的由原分析員和QC主管/經理進行的逐項的全面的化驗室調查，僅限于化驗室部分的調查，調查方面嚴格于數據、設備、試劑、分析過程。調查程序詳細的調查內容參見附件3。此過程可以由QC主管進行調查，原實驗員配合其進行調查。如果可以得到OOS原因，之前的OOS數據作廢，根據實際情況判斷是否需要進行推斷性測試（詳情參見4.2.2）；并根據發生的原因提出糾正和預防措施。最終得到的原因在被QC經理批準后該OOS關閉。如果不能得到明確的原因，通知QA，進行第二階段的調查。注思點不能在沒有明顯數據的支持下進行OOS原因的推斷，并進行推斷性測試。在有明顯數據的支持下推斷得到的OOS原因，方可以進行初步的推斷性測試。需要注意的是，測試樣品溶液可以從OOS發生時樣品貯備液稀釋得到，不能用原樣品進行重新測試。4.第二階段：全面調查調查目的適用于第一階段實驗室調查未發現實驗室原因的OOS調查。第二階段的調查應按照全面的被批準的方案進行，在進行實驗室額外測試之前，首先應進行生產方面的調查。調查程序第二階段的調查有QA、生產部門和QC共同完成。生產方面的調查調查內容主要從該批產品涉及的原輔材料、生產操作、生產工藝控制、包裝和貯存、生產環境控制、工藝用水控制、生產設備使用狀況等方面進行調查。在調查前應起草全面的詳細的調查方案，得到生產技術部經理和QA經理批準后方可進行。調查結果如果在上述過程中，發現有與既定規程不一致導致此OOS，啟動偏差調查或另一OOS調查。批次的處理發生OOS的批次應進行返工或銷毀處理，不得作為合格原料藥/中間體進行銷售。化驗室方面的調查調查內容化驗室調查從兩方面進行，一方面是根據生產方面的調查結果進行一些額外的測試來證實OOS產生的原因，另一方面是當生產沒有發現明顯OOS原因時，在化驗室進行范圍更加廣泛的調查，比如取樣過程，來確認OOS產生的原因。在進行化驗室方面調查時，必須先制定出全面的、詳細的、書面的調查方案，比如樣品的再測和重新取樣測試。A.推斷性測試在進行推斷性測試前，應該起草一個詳細的書面方案，并由QA批準。測試方案應包括：--需要證明的推斷得到原因--需要進行測試的樣品--準確的測試程序--數據評估的方式推斷性測試的數據不能用來取代或推翻原始測試數據（OOS數據），一般只能用于確認OOS產生的原因。B.再測試如果在上述調查中都不能找到OOS發生的原因，可以進行再測試。---只能用原樣進行測試---如果原樣剩余數量不足夠進行重新測試，可以重新取樣，但必須得到QA的批準。重新取樣的過程必須詳細記錄在調查報告中。--在再測試前，應起草一個測試方案并得到QA的批準。--再測試樣品數量為7次，測試過程和原始測試過程保持一致（獲得OOS數據時）--再測試由另一分析員進行，此人員應和原來的分析人員（獲得OOS數據）具有同樣的資質C.重新取樣測試--在原始樣品數量不足的情況下方可放生，其余情況幾乎不會發生重新取樣--如果發現樣品不能夠代表發生OOS批次產品的質量，或者配制溶液錯誤---如果發生重新取樣，必須有充足的理由說明原因。---必須得到QA的批準---必須和原始樣品的取樣方法保持一致。如果調查結果推斷性的認為原因是取樣方法的不足，取樣方法可以改進，但必須得到驗證和記錄。調查結果以下方面是結果判斷的指導性意見，最終原因仍然要根據具體的數據和測試項目方可確認。如果再測試結果（7個）均符合質量標準，且之間的偏差符合附錄？的規定時，可以判定是第一次OOS數據的原因來源于化驗室，比較原始測試和再測試過程的不同確認產生的原因。如果調查結果可以得到OOS原因或者較大程度上能夠確認OOS產生的原因，之前的OOS數據作廢，并根據發生的原因提出糾正和預防措施。如有可能，經QA評估后，該批次的數據由再測試或者重新取樣的結果作為最終放行數據，最終得到的原因在被QC經理批準后該OOS關閉。如果不能得到明確的原因，通知QA，進行第三階段的調查。批次的處理如果最終原因說明該批次產品質量符合既定要求，那該批次產品放行；如果最終原因/數據說明該批次產品質量不符合決定要求，該批產品不得放行，等待返工或銷毀。第三階段調查在沒有找到確切的或可以很大程度上可以肯定的原因時，需要進行第三階段調查。QA應評估第一階段的調查結果/數據和第二階段的調查結果/數據，來判斷發生OOS批次的產品是否可以放行。如果同意或拒絕放行，應書面起草報告說明原因。對于最終的產品處理結論，還有以下注意點：---當再測試結果剛好達標時，如果沒有在第一階段和第二階段中發現明顯的實驗室錯誤和計算錯誤，不能作廢OOS結果。所有的結果應報告給QA，由QA評估后方可作出是否放行的結論。---如果調查結果顯示，取樣方式不適用于產品。應開發一個新的取樣方法，并進行確認。同時應對其他采用此種取樣方式的批次進行評估。---應評估此OOS的原因和結果是否對其他批次和產品造成了影響---確認之前確定的糾正和預防措施是否實施---可以將沒有發現原因的OOS或者沒有確定OOS結果的情況定義為沒有結論的OOS---如果在沒有發現明顯原因的情況下放行發生OOS批次的產品，在放行之前應進行詳細的調查評估說明該OOS沒有影響到產品的質量。該調查評估可以包括該批次其他測試結果和其他批次的歷史數據。在此種情況下QA應非常謹慎地作出放行的結論。5.注意點再測試和重新取樣測試應有合適的理由方可進行，在實施前必須得到QA的批準。第二階段實驗室調查前，應進行生產方面的調查排除或確認生產方面的原因。附件1：OOS調查流程明顯錯誤未發現明顯錯誤’附件1（續）：OOS調查流程第三階段的調查附件1（續）：OOS調查流程第三階段的調查生產的調查OOS批次的處理「其他批次/實驗的影響、第二階段的調查附件2：OOS報告及第一階段第一部分調查OOS報告及調查表I.OOS報告產品名稱批號OOS項目及標準：OOS結果：檢測日期：報告人/日期：QC主管給予編號： 簽名/日期： II.第一階段第一部分調查（由原分析員進行）項目可能產生的現象結果備注配制溶液過程樣品/溶液撒出或稱量/稀釋錯誤導致濃度不準確□是□否有此現象電力系統在檢測過程中出現斷電現象□是□否有此現象檢驗設備設備不符合檢測要求□是□否有此現象設置參數參數設置不準確，比如：理化測試：溫度，壓力HPLC/GC：色譜柱，波長，檢測器□是□否有此現象計算計算錯誤□是□否有此現象調查結果：□是□否找到導致OOS的原因，詳情見下：調查人/日期：調查結果的復核復核人職位日期：復核結果□是□否同意上述調查結果，如不同意，原因是：第一階段第一部分結論□是□否得到OOS產生的原因如是，此OOS產生的原因是：如否，應進行第二部分的調查。起草人/日期：批準人/日期：第 頁共 頁

OOS報告及調查表（編號： ）基礎信息產品名稱批號OOS項目及標準： 結果：III.第一階段第二部分調查（由原分析人員和QC主管共同完成）檢查內容結果備注分析員是否被培訓口是口否在和該分析員交談后，員工是否能很好地理解此檢測方法和程序□是口否是否按照正確的檢驗操作規程或檢驗記錄上的要求進行操作□是口否是否使用了正確的樣品（實驗室范圍內）口是口否樣品在QC流轉過程中，是否有足夠的措施保證其質量沒有受到影響，比如正確的包裝形式，規定的溫度，很好的管理口是口否樣品在QC流轉過程中，是否有可能被污染□是口否測試中涉及的所有設備是否都在校驗周期內口是口否審核設備使用記錄，確認其是否被正確使用□是口否是否使用了正確的標準品/對照品口是口否標準品/對照品的保存在上次標化至今是否出現超過標準的事件口是口否標準品/對照品的標化或控制結果是否符合既定標準口是口否系統適應性是否符合結果（首次和再標化）口是口否是否使用了正確刻度的移液槍、容量瓶、移液管口是口否使用的試劑或溶液是否在有效期內口是口否如有可能，目測產生OOS結果時使用的試劑或溶液是否出現異常口是口否是否參考了正確的質量標準口是口否是否參考了正確的數據接收標準口是口否復核原始數據和圖譜，是否有錯誤口是口否在進行此OOS項目時，是否同時進行了影響此測試的其他測試項目口是口否檢查OOS項目測試時的環境溫濕度，是否適合儀器的使用口是口否如有可能，檢查該分析人員進行的其他批次的該項目的監測，是否出現了同樣的問題，或有OOS的趨勢口是口否該批次是否有其他項目產生了OOS結果口是口否分析方法是否得到了充分的驗證□是口否結果：□是