水系統設計、確認及日常監控水系統的構成及原理水系統的設計水系統的確認與監測目錄水系統概述水在制藥工業中是應用最廣泛的工藝原料，用做藥品的組成成份、溶劑、稀釋劑等。制藥用水作為制藥原料，各國藥典定義了不同質量標準和使用用途的工藝用水，并要求定期檢測。水是良好的溶劑、尤其是純化水和注射用水，具有極強的溶解能力和極少的雜質，廣泛用于制藥設備和系統的清洗。水極易滋生微生物并助其生長，微生物指標是其最重要的質量指標，在水系統設計、安裝、驗證、運行和維護中需采取各種措施抑制其生長。各個國家和組織的GMP將制藥用水的制備和儲存分配系統視為制藥生產的關鍵系統，對其設計、安裝、驗證、運行和維護等提出了明確要求。其它原料、輔料、包裝材料是按批檢驗和放行的，而作為原料的制藥用水通常是通過管道連續流出的，隨時取用的，其微生物屬性等質量指標通常無法連續地實時檢測到。通常是先使用到產品中，

若干天后才能知道其微生物指標是否合格。水系統生產質量的穩定性和一致性，是各國藥品監管部門和制藥企業共同關注的重大問題。工藝用水法規要求在《藥品生產質量管理規范》2010修訂版通則和附錄中有如下要求：藥品生產質量管理規范（2010年修訂）第九十六條 制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第一百條 應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。藥品生產質量管理規范（2010年修訂）

無菌藥品附錄第四十九條

無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。藥品生產質量管理規范（2010年修訂）

原料藥附錄第十一條

非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質量標準。藥品生產質量管理規范（2010年修訂）

中藥制劑附錄第三十一條

中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。工藝用水定 義在《中國藥典》2010版附錄中，有以下幾種制藥用水的定義和應用范圍：飲用水：為天然水經凈化處理所得的水，其質量必須符合現行中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛生標準》。純化水：為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。不含任何添加劑，其質量應符合純化水項下的規定。注射用水：為純化水經蒸餾所得的水。應符合細菌內毒素試驗要求。注射用水必須在防止細菌內毒素產生的設計條件下生產、貯藏及分裝。其質量應符合注射用水項下的規定。滅菌注射用水：本品為注射用水照注射劑生產工藝制備所得。不含任何添加劑。藥品生產無菌生產注射用水無菌生產純化水中藥飲用水清潔用水初洗飲用水終洗同藥品生產實驗室用水有GMP要求同藥品生產沒有GMP要求根據實際需要ISPE

指南第4卷Water&

SteamSystems用水選擇決策樹總結工藝用水制藥工藝用水選擇藥品生產用途最低水質要求器械生產用途、制備純化水、口服劑瓶子初洗、設備、容器的初洗、中藥材、中藥飲片的清洗、浸泡和提取飲用水主要用于設備冷卻、某些零部件、工位器具清洗等、制備注射用水（純蒸汽）的水源、非無菌藥品直接接觸藥品的設備器具和包裝材料最后一次洗滌用水、注射劑、無菌藥品瓶子的初洗、非無菌藥品的配料、非無菌原料藥精制純化水零部件的清洗、生產工藝用冷卻水、工位器具清洗、工作臺面清洗、消毒液配制、內包裝清洗以及作為配料水等骨科植入物醫療器械、宮內節育器、體外診斷試劑等、無菌產品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗、注射劑、無菌沖洗劑配料、無菌原料藥精制、無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后清洗用水注射用水主要用于與藥液直接接觸的零配件的末道清洗、配料用水、儲水器、內包裝清洗等；注射器等一次性使用無菌醫療器械、血管內支架等植入性醫療器械、填充材料、同種異體醫療器械、動物源醫療器械等、無菌藥品物料、容器、設備、無菌衣或其他物品需進入無菌作業區的濕熱無菌處理、培養基的濕熱滅菌純蒸汽無菌處理、濕熱滅菌工藝用水檢驗項目純化水注射用水酸堿度符合規定pH5--7硝酸鹽<0.000

006%同純化水亞硝酸鹽<0.000

002%同純化水氨<0.000

03%同純化水電導率符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如<4.3

μS/cm@20℃；<5.1μS/cm@25℃<1.1μS/cm@20℃；<1.3

μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃；<2.9μS/cm@95℃總有機碳<0.50mg/L同純化水易氧化物符合規定-不揮發物1mg/100ml同純化水重金屬<0.000

01%同純化水細菌內毒素-<0.25EU/ml微生物限度100個/1ml10個/100ml工藝用水《中國藥典》2010版純化水和注射用水檢驗項目注：總有機碳和易氧化物兩項可選做一項。1.純化水和注射用水的質量標準較2000版藥典，2005版藥典新增微生物限度：純化水：細菌、霉菌和酵母菌總數每毫升不得超過100個注射用水:

細菌、霉菌和酵母菌總數每100毫升不得超過10個較2005版藥典，2010版藥典對純化水和注射用水新增電導率和TOC的限度較2010版藥典，2015版藥典對純化水微生物檢測方法更優化工藝用水檢驗項目CP2010EP6.7USP32酸堿度pH5--7--硝酸鹽≤0.000

006%maximum0.2ppm.-亞硝酸鹽≤0.000

002%--氨≤0.000

03%--電導率符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如符合規定，不同溫度有不同的規定值，例如<1.1μS/cm@20℃；<1.1μS/cm@20℃；<1.1μS/cm@20℃；<1.3μS/cm@25℃<1.3μS/cm@25℃<1.3μS/cm@25℃<

2.5μS/cm@70℃；<

2.5μS/cm@70℃；<

2.5μS/cm@70℃；<

2.9μS/cm@95℃<

2.9μS/cm@95℃<

2.9μS/cm@95℃總有機碳<0.50mg/L<0.50mg/L<0.50mg/L易氧化物---不揮發物1mg/100ml--重金屬<0.000

01%maximum0.1

ppm.-細菌內毒素<0.25EU/ml<0.25IU/ml<0.25EU/ml微生物限度10個/100ml10個/100ml10個/100ml注射用水檢測指標各國藥典對比簡表美國使用電導率指標代替幾種鹽類的化學測試、使用TOC代替易氧化物的檢測，均可以實現在線檢測，可提高生產效率和減少人為因素、環境因素的干擾；歐盟藥典雖不與美國藥典完全一樣，但化學測試項目在逐步減少；因此采用TOC、電導率這樣的可在線檢測的技術應當是發展的趨勢。對于電導率很低的高純水（例如電導率<0.2μS/cm），離線測量的數值會與在線測量值有比較大的差別，可能最大的影響因素是空氣中的CO2溶入水中由于離子的作用產生導電性。工藝用水GMP對制藥用水系統的要求藥品生產質量管理規范（2010年修訂）第九十六條 制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第九十七條 水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。第九十八條

純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲管。第九十九條

純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環，注射用水可采用70℃以上保溫循環。第一百條

應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。第一百零一條

應當按照操作規程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規程處理。藥品生產質量管理規范（2010年修訂）

無菌藥品附錄第五十條

必要時，應當定期監測制藥用水的細菌內毒素，保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。工藝用水水系統的構成及原理為什么要純化源水天然水水庫、湖泊，江河及地下天然水的雜質懸浮物，

10-4毫米以上的雜質，

泥沙、粘土、動植物殘骸微生物和有機物膠體

10-5–10-4毫米范圍內的雜質，膠體微粒帶有一定的電荷，有特殊的吸附能力。溶解物，10-6毫米以下以分子或離子狀態存在自來水城市自來水公司提供的水水庫、湖泊水源自然沉淀，水中懸浮物比較少自然蒸發，濃縮，含鹽量較高藻類，微生物易生長，腐殖質高江河水源懸浮物，膠體含量高含鹽量，硬度低水質不穩定，易受污染深井地下水懸浮物，膠體含量低含鹽、鐵量較高，硬度高水質穩定，受外界影響小。天然水和市政供水都不一定符合國家飲用水標準，制藥企業可能需要先把天然水或市政供水處理成符合國家飲用水標準，作為制藥用水，或純化水的原水。為什么要純化源水1、電解質各類可溶性無機物、有機物，離子狀態存在于水中；因具有導電性可通過測量水的電導率反映這類電解質在水中的含量；理想的純化水（不含雜質）在25℃下的電導率為18.2兆歐.厘米（0.055S/cm

)；水的電導率隨溫度變化，溫度越高，電導率越小。2、溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3、有機物有機酸、有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態存在，分子量大，通常用總有機炭（TOC)和化學耗氧量(COD)反映這類物資在水中相對含量；4、懸浮顆粒泥沙、塵埃、微生物、膠化顆粒、有機物等，用顆粒計數器反映這類雜質在水中的含量；5、微生物包括細菌、浮游生物、藻類、病毒、熱原等。水系統的構成及原理水系統的工作原理污染物？壓力？流量？技術？流量？尺寸？污染物純度？流量？技術？流量？尺寸？尺寸？壓力？預處理系統純化系統循環系統(分配系統)水系統的構成及原理典型的工藝流程水系統的構成及原理預處理系統原水中懸浮物含量較高的需設砂濾（多介質）；原水中硬度較高時，需增加軟化工序；原水中有機物含量較高，需增加凝聚、活性炭，若選用活性炭過濾器，要求設對有機物反沖、消毒裝置；原水中氯離子較高，為防止對后工序如離子交換、反滲透的影響，需加氧化－還原（NaHSO3)，原水中CO2含量高時，需采用加氯或臭氧，或紫外線滅菌。水系統的構成及原理預處理系統砂濾工藝過濾器填料：通常用錳砂、精制石英砂。源水中的固體物質進入過濾器的上層濾料形成的微小空隙時，因受到機械阻撓和吸附作用，被濾料截留在過濾層的表面。對過濾器在使用過程中出現的過濾介質的溝沉、泥沙的阻塞、微生物的生長以及過濾介質的損傷等問題是否考慮了適當的措施進行處理。懸浮顆粒結果：堵塞RO膜，干擾控制閥和儀表操作泥砂、管道殘渣和凝膠→有機物或無機物測試：可用濁度法水系統的構成及原理水系統的構成及原理預處理系統活性炭處理含有大量的微孔：2x10-3～

2x10－5um巨大的比表面積：500～2000m2/g極大的物理吸附作用:與孔徑大小有關活性炭過濾的作用吸附低分子量的有機物，去除含氯氧化劑，保護下游設施、管道不與氧化劑發生反應。特點：是微生物生長的“溫床”控制措施：經常反洗、巴氏消毒、定期更換余氯對反滲透膜的破壞是很大的，一般對余氯的要求是<0.1mg/L，可使用在線余氯檢測儀或氧化還原檢測儀監測余氯的含量。Ca2++2RNa===R2Ca+2Na+Mg2++2RNa===R2Mg+2Na+樹脂再生R2Ca+2NaCl===2RNa＋CaCl2R2Mg+2NaCl===2RNa

+MgCl2陰離子樹脂混和床預處理系統脫鹽：典型的處理方法為陰陽離子交換、反滲透、電滲析、EDI等；PW的制備可在這一步結束；離子交換樹脂陽離子樹脂強陽離子樹脂：聚磺酸衍生的聚苯乙烯和二乙烯基交鏈而成陰離子樹脂：氫氧化三甲基苯胺（II型）衍生的聚苯乙烯和二乙烯基苯交鏈而成用鈉型陽離子樹脂中有可交換的Na+陽離子來交換出原水中的鈣、鎂離子而降低水的硬度，

以防止鈣、鎂等離子在RO（Reverse

Osmosis

反滲透）膜表面結垢，使原水變成軟化水后出水硬度能達到<1.5ppm。水系統的構成及原理預處理系統脫鹽設備的配備：去離子裝置應在線再生，酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥、計量儀表需防腐；若采用反滲透裝置，其進口處需安裝3~5μm保安過濾器；通過混床的水直接進入純化水罐前，應設3~5μm濾器，以防止細小樹脂殘片進入，過濾器應設置壓差表；通過混床的純化水可保持循環流動，使水質穩定，循環管線上應設電導儀。水系統的構成及原理脫鹽設備水系統的構成及原理軟化劑阻垢劑的作用原理是使易結垢物質暫時不結垢而隨濃水排出。操作容易但有一個重要的缺點：驗證困難按ISPE的指南，純水生產中的填加物需要知道有什么成份，并在后續環節證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產品。（電導率低于1.1μS/cm，TOC低于500ppb，內毒素小于0.25EU/ml可以認為已經被有效去除。）現在一些大型正規阻垢劑生產廠提供NSF（美國國家衛生基金會NationalSanitation

Foundation

)認證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。系統中是否要安裝阻垢劑加藥裝置，這取決于原水水質與使用者要求的實際情況。水系統的構成及原理純化系統工藝二級反滲透一級反滲透＋樹脂樹脂超濾蒸餾……水系統的構成及原理半滲透的膜可以滲透水，而不可以滲透其它的物質，如：大多數鹽、酸、沉淀、膠體、細菌和內毒素。通常情況下反滲透膜單根膜脫鹽率可大于99.5%。反滲透膜的工作原理水系統的構成及原理脫鹽層多孔支撐層無紡布給水濃縮水滲透水反滲透膜示意圖隔網1.

脫鹽率：

RO脫除水中無機鹽的能力，通常在95%-98%脫鹽率=(1－產水含鹽量÷進水含鹽量)

×

100%。含鹽量（mg/L)≈電導率(us/cm)×22.回收率:通常為75%

回收率=產水流量÷（產水流量+濃水流量）

×

100%水系統的構成及原理RO運行的影響溫度產水流量5℃ 40℃

溫度越高，產水流量越大溫度脫鹽率5℃ 40℃溫度越高，脫鹽率越低產水流量

壓力

壓力越高，產水流量越大

壓力脫鹽率

壓力越高，脫鹽率越高給水含鹽量產水流量

含鹽量越高，產水流量越小給水含鹽量脫鹽率

含鹽量太大或太小，脫鹽率降低出水電導率pH2 8 12pH=8.0時，出水電導率最低水系統的構成及原理RO膜RO膜RO膜RO膜RO膜RO產水RO膜RO濃水反滲透膜組結構RO原水水系統的構成及原理2步未透過水回到1步儲罐典型的2步反滲透裝置示意圖水系統的構成及原理電去離子裝置EDI定義：EDI即連續電除鹽（Electro

deionization），是利用混和離子交換樹脂吸附給水中的陰陽離子，同時這些被吸附的離子又在直流電壓的作用下，分別透過陰陽離子交換膜而被去除的過程。性能特點：把傳統的電滲析技術ED和離子交換技術有機地結合起來，是一種無需使用酸堿、利用直流電源從原水中連續去除離子，連續制取高品質純水的過程。EDI技術主要用于反滲透（RO）產水的深度除鹽，目前已廣泛地應用在電子、電力、生物、制藥、化工等諸多領域，是傳統混床工藝的最佳取代技術，它的出現是水處理技術的一次革命性的進步，標志著水處理工業最終全面跨入綠色產業的行列。EDI單元必須避免水垢的形成，還有污垢和受熱或氧化退化。預處理及反滲透裝置能明顯地降低硬度、有機物、懸浮固體和氧化劑，從而達到可以接受的水平。水系統的構成及原理Disadvantages缺點CO2andsilicaaffect

quality]Somewasteas

rejectCO2和硅會影響水質有一些棄水水中的溶解氣體：CO2、O2、空氣等CO2會消耗陰離子樹脂的交換能力EDI

技術Advantages優點ContinuouspurificationNoresinregenerationLowpower

consumptionHighquality(Type

II)樹脂不需再生，耗電量少產水水質較高水系統的構成及原理離子在電場中的運動陰離子膜陽離子膜EDI原理水系統的構成及原理產水和廢水的流路EDI通道中的離子交換樹脂可較大提高離子交換速度EDI原理水系統的構成及原理注射用水制備系統注射用水是使用純化水作為原料水，通過蒸餾的方法來獲得。注射用水的制備通常通過以下三種蒸餾方式獲得：單效蒸餾多效蒸餾熱壓式蒸餾水系統的構成及原理多效蒸餾水機工作原理圖在注射用水產量一定的情況下，要使蒸汽和冷卻水消耗量降低，就得增加效數，這樣就會增加投資成本，出于這方面的考慮，要選擇合適的效數，這需要藥廠購買方與生產廠家共同進行確定。水系統的構成及原理蒸發器分離原理圖水系統的構成及原理工業蒸汽壓力較低時（0.3MPa)，一是多效蒸餾水機的節能特性發揮不好，二是低壓力下一些多效蒸餾水機的依靠汽速分離的效果也沒有得到充分發揮。熱壓式蒸餾水機工作原理圖在熱壓式蒸餾水機中，進料水在列管的一側被蒸發，產生的蒸汽通過分離空間后再通過分離裝置進入壓縮機，通過壓縮機的運行使被壓縮蒸汽的壓力和溫度升高。然后高能量的蒸汽被釋放回蒸發器和冷凝器的容器，在這里蒸汽冷凝并釋放出潛在的熱量，這個過程是通過列管的管壁傳遞給水的。水被加熱蒸發的越多，產生的蒸汽就越多，此工藝過程不斷重復。流出的蒸餾物和排放水流用來預熱原料水進水，這樣節約能源。水系統的構成及原理Air

breakto

drainHeat

ExchangerOzone

GeneratorHygienic

pump循環系統(分配系統)Typicalwaterstorageanddistribution

schematicHydrophobicair

filter&burst

discFeed

WaterfromDIor

ROCartridgefilter

1 m噴淋球Optionalin-line

filter0,2 mUV

lightOutlets水系統的構成及原理循環系統(分配系統)貯灌水泵熱交換器閥門管道連接設計管道內表面流速能完全放空無過濾器按最大使用量設計按平均使用量設計水系統的構成及原理溫度的選擇很重要，尤其對于注射用水。有研究認為15-55℃是最適合微生物生長的溫度范圍，所以應避免。高于85℃易于出現紅銹，也應避免。循環系統(分配系統)水系統的構成及原理循環系統(分配系統)水系統的構成及原理水系統的構成及原理消毒方式化學消毒：常用的有甲醛（35～40%的甲醛水溶液）、雙氧水、次氯酸鈉等，其中雙氧水使用較多，濃度3%，消毒時間0.5小時以上。注：如企業采用化學消毒方法，應規定消毒后殘留的化學消毒劑的沖洗方法。消毒劑有效濃度作用時間非膜系統--次氯酸鈉100-200ppm30-60min膜系統--過氧化氫3-5ppm30min過氧乙酸1.00%30min甲醛0.50%30min異噻唑啉哃50ppm120min常用化學消毒劑臭氧消毒：目前在純化水系統中能連續去除細菌和病毒的最好方法，但需在使用點前安裝紫外線燈。適用于純化水管道的消毒。紫外線消毒：波長200nm～300nm的紫外線有較強的殺菌能力，在253.7nm的光線效果最好，安裝位置離使用點越近越好，其后安裝除菌級濾器。可與熱消毒法或化學消毒法配合使用，有利于過氧化氫和臭氧的降解。巴氏消毒（熱力消毒）：純化水系統采用，較少見。一般保持管道系統內60～80℃的溫度（80℃

±

3℃），30～60分鐘。適用于活性炭過濾器、軟化器和儲存循環管路。蒸汽消毒：多見于制備注射用水的企業。注射用水管系統要能用純蒸汽（如121℃，0.2

MPa）滅菌。貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器。適用于耐壓容器和管道。法規要求和指南關于制藥用水系統試運行和驗證的直接相關的指南非下述兩者莫屬：FDA的高純水檢查指南（Guide

to

Inspections

of

High

Purity

WaterSystems）；ISPE的制藥用水和蒸汽系統試運行和確認

（Commissioning

andQualification

of

Pharmaceutical

Water

and

Steam

Systems)。幾個全球通行的關鍵概念和原則：確認生命期；關鍵組件；非關鍵組件；影響評估。水系統的設計純化水、注射用水系統驗證水系統在一定程度上是動態變化的，通常不太可靠。因此，水系統必須經過驗證控制和批準使用。驗證目的是證明水處理系統能夠連續供應所需數量和特殊質量的水。考驗該水系統在未來可能發生的種種情況下，有能力穩定地供應規定數量地合格用水。驗證就意味著要提供這方面的文章性數據。這就需要對系統在不同條件下的抽樣試驗。水系統的設計制藥用水系統的確認生命周期水系統的設計直接影響系統的V模型用戶需求標準功能設計技術說明書詳細設計技術說明書采用DQ、IQ、OQ、PQ這種方式可能還會保持相當長的一段時間。水系統的設計描述制藥用水或純蒸汽系統制備和分配的產品要求。要全面地描述水和蒸汽系統的性能和能力。用水量、系統容量應當給出可以接受的質量屬性，包括水和蒸汽的品質要求，諸如總有機碳（TOC），電導率，微生物，和細菌內毒素等。用水質量原料水品質和季節直接影響系統設計要求。原水品質應當包含在FDS或DDS中。URS指明制藥用水或蒸汽系統需要做什么，即說明對系統的技術要求。技術要求說明中的主要條款將在PQ階段進行測試和驗證。用戶需求標準URS水系統的設計URS用水量的確定）；與用水的連續性有關；與系統壓力有關；與用水點的溫度有關（高溫、低溫與用水點的多少有關；與不同溫度用水點的分布有關。設備流速日用量注解需求量L/min因數設計量L/min需要量L/day因數設計量L/day水系統的設計系統容量確定根據用水量確定系統容量，儲罐容量，泵的流量與藥品生產的周期長短有關儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍儲罐與制水設備的結合能滿足高峰用水量；制水的產能能滿足正常用水量泵的最大流量能滿足高峰用水量+回水流量水系統的設計用水質量確定水源質量計劃的處理階段需要除去的水雜質預處理選擇微生物（氯、氯胺、臭氧水平）在線清潔、消毒方式取樣水系統的設計用水質量確定預處理+RO+RO（國內“目前”常用）預處理+RO+EDI（常用）預處理+陰陽離子交換（10年前常用）預處理+蒸餾預處理+RO+EDI+RO（同時要求去內毒素的方案之一）水系統的設計設計范圍與操作范圍設計范圍：對控制變量所規定的范圍或精度，設計者依據它來設計水系統的性能要求。

注射用水制備系統的性能標準水質電導率為

0.5μS/cm。容許運行范圍：經驗證的關鍵參數的范圍，在這個范圍內生產的產品水是可接受的。

容許運行范圍水質電導率為

1.3μS/cm。正常運行范圍：在正常運行期間，將其作為參數（即電導率）預期的可接受值。這個范圍必須在容許運行范圍以內。

正常運行范圍電導率值大約為

1.0

μS/cm。水系統的設計詳細設計技術說明書用于建造系統的材料，這將保證水或蒸汽品質的連續性。如果不使用這些材料，將會在污染，腐蝕或浸出等方面出現問題；泵，換熱器，儲存容器，和其它領域設備技術要求，包括關鍵儀表；設備的正確安裝；系統的文件需求；儲存容器的空氣過濾器操作；系統的描述（如，工藝流程圖等）與水源品質和周期性變化的關系；電氣圖；硬件技術說明-控制系統的體系結構和硬件；軟件技術說明-控制系統軟件結構和主要組成。設計文檔功能設計技術說明書詳細、明確的水或蒸汽的容量和流量；制備系統原料水質量；報警與信息；用水點：水流量，溫度，壓力；在儲存與分配系統中采用的消毒技術；主要的人機界面布局；過程控制系統策略，包括輸入/輸出和互鎖配置；電子數據存儲和系統安全。水系統的設計設計確認增強型的設計審核（EDR）實際的操作都是對制藥用水/蒸汽系統的設計文件依次進行完整性和準確性的檢查，以確保系統的設計能滿足：URS中提到了分配系統的流速，則設計文件應該體現對分配系統流速的設計并且符合要求；URS中提到了分配系統管道的坡度，則設計文件應該符合這一坡度要求；URS中提到了消毒方式，則設計文件中應符合要求；URS中提到了對死角的要求，則設計文件中應符合這方面的要求；......應當注明滿足特定要求的設計文件，例如P&ID、技術規范說明書、布局圖、計算書、設備清單、儀表清單等。水系統的設計設計確認—注射用水系統圖水系統的設計安裝確認檢查與PID、布局圖、軸測圖的符合性；設備和部件已經正確安裝，尤其注意容器內部的設備，例如噴淋球、呼吸器濾芯等；使用軟化水或去離子水沖洗管道去除施工時產生和遺留的廢物，必要時使用機械式清洗方法，使用機械式清洗方法時盡可能注意防止對內表面的劃傷；管道試壓（通常基于安全的考慮，多采用水壓，但也有采用氣壓的可能）；對不銹鋼設備和管道系統進行清洗和鈍化；檢查文件記錄和經過批準的材料連接程序（焊工資格證，焊接規程，軸測圖、無損檢測記錄等），包括實際檢查與產品水接觸材料的連接情況；檢查接收和安裝的管道材質。檢查焊接材料的爐號（有可能采用的PVDF，PP材料，有符合性聲明）。檢查設備、儀表、閥門的直接與制藥用水接觸表面部分材料的證明、聲明、標識，應當符合對其技術要求；檢查排凈能力。制藥用水管道系統通常需要設置適當的最低點排放處，并有適當的坡度坡向最低點，以利于排凈。也可能由于某種原因，有局部做不到有坡度，那么這樣的情況應在圖紙上有明確的標識；水系統的確認與監測儀器儀表PLC的回路已經檢查；儀表已經按GEP和制造商的要求進行了檢查和校準；測試每個取樣點的可用性，可能需要用到適當的取樣裝置（例如，會不會出現要取規定量水，而取樣瓶卻放不下的問題？）。要檢查操作環境適當，例如適當的通風環境（通風環境差，可能導致取的水樣不能代表系統內的水質），取樣點易于靠近等等；檢查區分非關鍵和關鍵性儀表部件的總清單已創建；安裝確認水系統的確認與監測水系統的確認與監測安裝確認—罐首選立式放在制水間，而不是潔凈區安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器熱系統過濾器應為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼必要時充氮保護，充氮時需經過濾，并注意安全應能排凈加裝適當數量的噴淋球避免多罐設計液位計給水和預處理部分，包括簡單的浮球開關、超聲波傳感器、電容傳感器以及差壓變送器，稱量重量。純化水、注射水液位最好采用電容傳感器、壓差式、稱重式測量壓力容器安全問題應該在任何領域得到重視安裝確認--疏水性濾芯PTFEPVDF蒸汽加熱或電伴熱濾殼（防凝水時需要）完整性測試根據ISPE制藥用水和蒸汽系統的試運和確認指南，在一些非無菌的產品制造企業，可能沒有呼吸器完整性測試的設備，這樣以濾芯制造商的完整性證明是可接受的。水系統的確認與監測安裝確認——換熱器優選雙管板結構管殼式換熱器、管管換熱器如不用此種結構，應保證潔凈側壓力高于非潔凈側，并建立定期驗證機制水系統的確認與監測安裝確認—管道管道連接首選焊接（自動氬弧軌跡焊接）、其次快卡連接、再次衛生結構法蘭連接、不使用螺紋連接管管對接檢測要求（內窺鏡檢查）持續循環，并在回水處裝噴淋球湍流狀態，雷諾數大于4000，回水流速>0.9m/s,不高于3m/s（在用水高峰時段，短時間內回水流速低于0.9m/s也是可以接受。）排凈能力:適當的坡度0.5%-1%

、盡可能減少死角（3D）光滑清潔的內部表面狀態Ra<0.8

～

0.6，表面鈍化(合理成本的范圍0.4~1微米)管道應作保溫，潔凈區管道保溫層應外被304保溫護套，非潔凈區管道保溫層可以不做金屬保溫護套。水系統的確認與監測水系統的確認與監測安裝確認—管道定期排水、排水管路應有物理空氣隔斷、定期消毒維持系統正壓、確保系統沒有泄漏（系統防止微生物污染的一個手段）取樣點設置應有代表性不合格水排放非自凈系統（如室溫系統）應采用純蒸汽、過熱水、80

℃以上水、化學清洗（過氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過氧乙酸1%）、化學鈍化等方法按經過驗證的周期對系統定期消毒。在有些條件下，采用不銹鋼可能是不利的，比如軟化器附近，由于有鹽溶液的存在，會加快不銹鋼的腐蝕。安裝確認—盲管無盲官管和無死角水系統的確認與監測建議而不是絕對的“要求”。0D閥門安裝確認—閥門截止閥浮球閥球閥截止閥蝶閥蝶閥罐底閥隔膜閥水系統的確認與監測隔膜閥 放氣閥衛生球閥在制藥用蒸汽系統中可以使用安裝確認—水泵衛生泵結構合理，材料合理，易于清洗、維護，并與選定的消毒方法相適應例如：外密封、最低點排放、開式葉片、316L材料離心式水泵應該變頻控制，以實現回水流速的要求安裝在系統最低點45度排水角度，蒸汽在線滅菌后泵體上部不積存氣體

(SIP)；最好不安裝在線備用泵，如果在線備用建議備用泵低速運行，有一定流速流過備用泵，并兩泵定時切換水系統的確認與監測安裝確認—水泵氣室45度水系統的確認與監測北京齊力佳安裝確認—焊接人工TIC焊接(厚度0~

3

mm)

機械自動TIG軌跡焊接水系統的確認與監測安裝確認—焊接手工焊接的缺陷水系統的確認與監測安裝確認—焊接自動軌跡焊接的優點通過試驗確定標準的焊接參數，連續焊接能夠保證質量；全封閉焊接頭同時保護內外兩側；通常不需要填充材料；可將人為失誤減至最少。管道焊接要有記錄，手工焊接100%，自動焊接20%成像記錄焊工要有焊工證書并存檔水系統的確認與監測惰性保護氣體純度對焊接管道的影響氬氣保護焊接的變色區殘余氧含量的影響氮氣、氫氣保護焊縫的變色區殘余氧含量的影響水系統的確認與監測安裝確認—坡度管道的坡度要求管道安裝必須保證所有管內的水都能排凈；坡度一般規定為管長的0.3% ，對注射用水（WFI)和純化水（PS）管道均適用；管內如有積水，必須設置排水點或閥門；注意：排水點數量應盡量做到最少；水系統的確認與監測安裝確認—清洗水系統的確認與監測安裝確認—清洗材料表面粗糙度與清洗時間的關系水系統的確認與監測安裝確認—管路處理配管系統的化學清洗與防腐蝕處理－化學清洗可先用濃度為10%的Na3PO4在70℃下循環30分鐘(去污）、2%濃度的硝酸在常溫下循環30分鐘（除銹），然后自來水沖洗，再用無鹽水沖洗至進出口PH相等，并對系統進行清洗消毒，降低內毒素。最后用純蒸汽121℃， 30分鐘滅菌后使用。水系統的確認與監測CrO CrO CrO CrO CrO CrOCrO CrO CrO鈍化后管道表面

Fe FeFeFeFeFeFe安裝確認—管路處理Cr

FeFeCrCr CrFe

CrCCrr

Cr焊縫無鈍化保護層CrO

鈍化保護層－不銹鋼管道的內壁純化：制藥用水和純蒸汽系統通常由不銹鋼材料建造，保持不銹鋼材料不被純度很高的水腐蝕非常重要，尤其在焊接部位，受焊接熱影響區合金損失、表面粗糙度被破壞、甚至拉應力的存在等多方面影響出現腐蝕的可能性更大，因此需要進行鈍化。鈍化是在進行化學清洗后，使用酸性溶液的作用下去除一部分鐵離子，增加鉻/鉬含量占比，并行成鉻鉬的氧化層（也就是鈍化膜）來達到目的。水系統的確認與監測安裝確認制水設備的安裝確認水系統的確認與監測運行確認執行啟動，檢查公用工程（間接影響系統或無影響系統），供電，泵運轉，以及泵的調整和潤滑檢查；依據系統設計檢查有足夠的流體流量，噴淋球的運行檢查，制備系統的原水流量，質量，壓力和溫度；水處理設備的運行，例如啟動、關機、報警、開關、連鎖工作正常（進行這些活動時，應注意通常的方式是先從前到后單體設備依次啟動檢查合格，再聯合啟動，尤其注意對于制藥用水系統來說一些前級設備如果不正常，其產物進入下級可能導致無法預計的結果）。這部分內容也可以在FAT中進行；在制藥用水系統中的加熱/冷卻換熱器運轉正常；檢查和保證系統的安全措施工作正常，例如安全閥、急停開關、壓力容器、電氣、機械安全等等。適用許可證制度的情況，應檢查許可證。水系統的確認與監測運行確認水的制備應該測試制水系統在峰值需求狀況下仍能提供滿足技術要求的水，并且測試在設計要求的流量范圍內都能連續提供符合可接受標準的水。通常此測試在PQ之前，此測試提供了在最大最小極端條件下運行不會對產品水水質造成不利影響的先期保障。長期的水質測試在PQ階段進行。水系統的確認與監測運行確認水的分配需要測試，在各個用水點不同用水量的條件下，分配系統能保持生產一定量產品水的能力。此測試的目的是保證在假定的最差的運行狀況下，也不會出現回水流速低于最低可接受流速，或者出現系統局部壓力下降到不可接受的壓力，因為諸如此類的問題都有導致水質污染的潛在風險。驗收標準是水分配系統在峰值用量時，所有使用點保持預定義的最小壓力，測試中需要確認循環管路處于湍流狀態（通常采用確認回水流量的方法）。水系統的確認與監測運行確認溫度保持注射用水系統通常設計成熱系統，保持管道和儲罐處于持續消毒狀態。其他系統例如純化水系統可能是定期用升溫消毒的方式，而平時水系統溫度不受控制或溫度處于較低的溫度運行。如果需要采用熱消毒，或者有運行溫度的要求，要在適當的位置安裝溫度檢測裝置。水系統的確認與監測取樣以證明水質的變化是符合每個工藝步驟應該取得的結果。通常試運行期間的取樣相對簡單，只是用于判斷系統能按設計運作。對于不銹鋼的系統需要清洗和鈍化，取樣應該在清洗和鈍化的工作完成之后進行，否則取樣是沒有意義的。水系統的確認與監測運行確認性能確認目的是整合制水系統運行所需的程序、人員、系統、材料，證明系統能持續滿足URS

提出的水質要求。為了建立合理的取樣策略，“理解工藝”是必須的。取樣的位置和取樣的頻率取決于系統設計和測試的階段。品質標準取決于要滿足哪一個藥典，要滿足哪國藥典通常取決于藥