天然產物化學NaturalProductsChemistry劉湘汪秋安編著

考察方式1、總成績=平時+課程筆試2、平時占30%；課程筆試占70%。3、無故曠課三次取消成績。Chapter1緒論§1-1天然產物化學的研究內容§1-2天然產物的生物合成§1-3天然產物化學與藥物開發§1-4天然產物化學發展動向§1-1天然產物化學的研究內容

1.研究內容：天然產物的提取、分離、結構、功能2.天然產物定義：專指由動物、植物及海洋生物和微生物體內分離出來的生物二次代謝產物及生物體內源性生理活性化合物。3.天然產物化學定義：以各類生物為研究對象，以有機化學為基礎，以化學和物理方法為手段，研究生物二次代謝產物的提取、分離、結構、功能、生物合成，化學合成與修飾及其用途的一門科學，是生物資源開發利用的基礎研究。天然藥物天然產物中草藥中藥草藥植物、動物、礦物、海洋生物、微生物相關概念本草：中藥(chinesetraditionalmedicine)：依據中醫學理論和臨床經驗應用于醫療保健的藥物。包括中藥材和中成藥。草藥(herbalmedicine)：指草醫用以治病或地區性口碑相傳的民間藥，其中也有本草記載的藥物。民族藥(nationalmedicine)：中草藥(chineseherbalmedicine)：§1-2天然產物的生物合成1.2.1一次代謝與二次代謝1.2.2二次代謝產物的生物合成途徑一次代謝與二次代謝

一次代謝：植物、昆蟲或微生物體內的生物細胞通過光合作用、碳水化合物代謝和檸檬酸代謝，生成生物體生存繁殖所必須的化合物，如糖類、氨基酸、脂肪酸、核酸及其聚合衍生物（如多糖類、蛋白質、酯類、DNA、RNA）等的代謝過程，這些化合物稱為一次代謝產物。

二次代謝：從某些一次代謝產物作為起始原料，通過一系列特殊生物化學反應生成表面上看來似乎對生物本身無用的化合物，如萜類、甾體、生物堿、多酚類等，這些二次代謝產物就是人們熟知的天然產物。天然產物的生物合成

這些是植物生存不可缺少的物質，該過程存在于所有的綠色植物中，稱為一次代謝過程，產生的物質稱為一次代謝產物（primarymetabolite）。1．一次代謝：二氧化碳、水各種代謝糖和氧氣糖、蛋白質、脂質、核酸光合作用植物一次代謝與生物合成過程三羧酸循環（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸CO2+H2Ohυ/葉綠素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羥酸丙酮酸乙酰輔酶A丙二酸單酰輔酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代謝莽草酸苯丙素類芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶脂肪酸類δ-氨基乙酰丙酸

這些物質對植物生命活動不起主要作用，該過程不是存在所有的綠色植物中，產生的生物堿、萜類等化合物稱為二次代謝產物（secondarymetabolites）。2．二次代謝：一次代謝產物生物堿、萜類、黃酮、蒽醌等特定條件二次代謝產物的生物合成途徑莽草酸（shkimicacid)途徑：

芳香族化合物（aromatics)，如酚、氨基酸

2.β-多酮（polyketides）途徑：

多炔類（polyalkynes）、多元酚（polyphenol）、前列腺素（prostaglandins,PGs）、四環素（tetracyclins）、大環抗生素（macrolide）3.甲羥戊酸（mevolonicacid）途徑：

萜類（terpenoids）、甾類（steroids）4.氨基酸（aminoacidpathway）途徑：

生成青霉素、頭孢菌素、生物堿5.混合途徑：復雜的化合物（1）醋酸-丙二酸-莽草酸途徑（2）醋酸-丙二酸-甲羥戊酸途徑（3）氨基酸-甲羥戊酸途徑（4）氨基酸-醋酸-丙二酸（5）氨基酸-莽草酸途徑植物二次代謝與生物合成程三羧酸循環（TCA）丁酮二酸α-酮戊二酸丁二酸鞣酸類CO2H2Ohυ

/葉綠素磷酸烯醇式丙酮酸甲戊二羥酸丙酮酸丙二酸單酰輔酶A赤藻糖4-磷酸葡萄糖代謝莽草酸苯丙素類芳香族氨基酸脂肪族氨基酸嘌呤、嘧啶

脂肪酸類萜類甾醇胡蘿卜素類生物堿類肽類含氮化合物香豆素、木脂（質）素黃酮類δ-氨基乙酰丙酸核苷核苷酸類醌類膽堿卟啉類前列腺素類脂肪族及芳香族聚酮類乙酰輔酶A二次代謝產物苷類

非苷類（苷元）+糖

揮發油脂肪族萜類芳香酚類酸性物質

堿性物質

中性物質脂肪族

芳香族香豆素類木脂素類木質素類苯丙素類黃酮類醌類鞣質植物甾醇強心苷皂苷單萜倍半萜二萜二倍半萜萜多萜甾族

萜類生物堿N族油脂二次代謝產物歸類一次代謝及二次代謝二次代謝一次代謝二次代謝產物的意義★二次代謝過程并非所有植物均發生；★二次代謝產物對維持植物生命活動不起重要作用；★二次代謝產物對維持植物性狀特征十分重要；★二次代謝產物結構富于變化，瑰麗多彩；★二次代謝產物不少具有明顯的生理活性；★二次代謝產物是天然產物化學主要研究對象。§1-3

天然產物化學與藥物開發大自然是一個天然藥庫來自植物的,如人參、大黃等;大自然是一個天然藥庫來自動物的,如牛黃、鹿茸、蟾酥、海馬等;

大自然是一個天然藥庫來自礦物的,如石膏、朱砂、雄黃等。雄黃三硫化二砷：敗毒抗癌、祛痰鎮驚、殺蟲療瘡、消炎退腫。解肌清熱，除煩止渴清熱瀉火、消腫止痛丹藥：用于心神不寧心悸失眠鎮驚安神三、天然產物研究的發展史斷腸草

見血封喉,毒箭木鴆

夾竹桃鶴頂紅鶴頂紅,三氧化二砷，也就是著名的砒霜。“鶴頂紅”不過是古時候對砒霜的一個隱晦的說法而已。砷進入人體后，會和蛋白質的硫基結合，使蛋白質變性失去活性。§1-3

天然產物化學與藥物開發1.3.1天然產物研究的發展史1、1769年瑞典化學家舍勒從酒石分離出酒石酸。苯甲酸（1775）、乳酸（1785）、沒食子酸（1786）等有機酸類物質。2、明代李延的《醫學入門》（1575）中記載了用發酵法從五倍子中得到沒食子酸的過程。書中謂“五倍子粗粉，并礬、曲和勻，如作酒曲樣，入瓷器遮不見風，侯生白取出。”3、《本草綱目》卷39中則有“看藥上長起長霜，則藥已成矣”的記載。這里的“生白”、“長霜”均為沒食子酸生成之意，是世界上最早制得的有機酸，比舍勒的發明早了二百年。4、《本草綱目》卷34下詳盡記載了用升華法等制備、純化樟腦的過程。歐洲直至18世紀下半葉才提出了樟腦的純品。5、從藥用動植物中提取活性成分則始于19世紀。第一個被提取的成分是嗎啡堿（一種異喹啉生物堿）。嗎啡是鴉片中最主要的生物堿(含量約10-15%)，1806年法國化學家F·澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。嗎啡的結構改造含量、毒性

19世紀：1804法國藥學家Derdsone1806德國藥學家Serturner鴉片嗎啡堿1820P.-J.佩爾蒂埃和J.-B.卡芳杜首次合成奎寧

金雞納樹皮金雞納堿

1817Pelletiere吐根堿

1842Weisz蘆丁

1861Gorup甘草皂苷

1872FraserK-毒毛旋花子苷

1874Schmiedeberg

洋地黃毒苷蕓香

阿司匹林—水楊酸

人們對阿司匹林的認識可追溯到古埃及法老時代。當時，通過浸泡柳樹皮獲取了一種物質，并被記載于公元前1550年匯集的醫療處方之中。哥倫布發現新大陸之前，美洲人經常使用金雞納樹的樹皮作鎮痛藥。西班牙人來到那里以后發現這種樹的樹皮還可以降低病人的體溫。

1800年，人們才從柳樹皮中提煉出了具有解熱鎮痛作用的有效成分――水楊酸

1898年，德國化學家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應，合成了乙酰水楊酸。1899年，德國拜仁藥廠正式生產這種藥品，取商品名為Aspirin

解熱鎮痛藥，用于治療傷風、感冒、頭痛、發燒、神經痛、關節痛及風濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又進一步擴大到預防血栓形成，治療心血管疾患。20世紀：青霉素--青霉菌，

1929年，英國弗萊明發現。人類治療細菌性感染的第一個武器。是一種高效、低毒、臨床應用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。6、20世紀50年代自印度蘿芙木中獲得降壓活性成分利血平（發現、確定結構、合成僅4年）7、從降血糖藥長春花中獲得抗癌活性成分春花堿。8、1960年左右開始了對海洋天然產物的研究沙蠶--沙蠶毒素—巴丹

1934年從沙蠶體內分離出一種活性物質，命名為沙蠶毒素，

1964年發現這種毒素對水稻螟蟲具有特殊的毒殺作用。沙蠶沙蟲，屬于腔腸動物門沙蠶，屬于環節動物門。

9、70年代

美登木美登木堿

10、20世紀80年代以來，由于分子生物技術的迅猛發展，為有效成分的提取和功能研究提供了新方法。

1.3.2研究中草藥有效成分的目的研究有效成分的化學結構、物化性質與生物活性之間的關系，闡明其防病治病原理；尋找新藥物、新藥源或開發利用對國民經濟有價值的資源；探索中草藥加工工藝，改進藥物劑型，控制中藥及其制劑的質量，提高臨床療效。1.3.3先導化合物定義：簡稱先導物，又稱原型物，具有特征結構和生理活性并可提高結構改造優化其生理活性的化合物。因先導化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學結構不穩定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學性質不合理等等，需要對先導化合物進行化學修飾，進一步優化使之發展為理想的藥物，這一過程稱為先導化合物的優化。先導化合物發現的方法和途徑

一、從天然產物活性成分中發現先導化合物。

①植物來源，如解痙藥阿托品是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪等中分離提取的生物堿。②微生物來源，如青霉素③動物來源，如替普羅肽是從巴西毒蛇的毒液中分離出來的，具有降壓作用。④海洋藥物來源，如Eleutherobin是從海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制細胞微管蛋白聚合作用。二、通過分子生物學途徑發現先導化合物

如在組胺的基礎上發展的H1受體拮抗劑和H2受體拮抗劑。

三、通過隨機機遇發現先導化合物

如青霉素、β受體阻斷劑

四、從代謝產物中發現先導化合物

如由偶氮化合物磺胺米柯定發現磺胺類藥物，阿司咪唑進一步發現諾阿司咪唑

五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發現

由異丙嗪發現吩噻嗪類抗精神病藥物

六、從藥物合成的中間體發現先導化合物

§1-4天然產物化學發展動向1.4.1研究方法和手段向高、新方向發展1.4.2偏重資源開發的實用化1.4.3基于生物技術的天然產物化學研究

1.植物細胞組織培養生產天然產物

2.天然產物基因工程合成

3.天然產物的仿生合成天然產（藥）物化學的發展有兩個轉折點：

其一是1930年前后，由于微量元素分析法的導入，試料量降至毫克水平，推進了天然成分的分析工作。其二是1960年代前后，各種層析方法的興起，使微量天然新成分的分離純化簡便易行。同時紅外光譜、核磁共振、質譜等新技術問世，結構研究工作趨向微量，快速和準確。新技術的興起使研究天然產物化學成分的周期大大縮短。

1980-89年統計：從天然產物研究中發現新的化合物已有800多個。2000-目前：每年研究發現1000多個新的天然化合物。種類更多，應用范圍更廣。治病防病健美長壽其他領域（食品、飲料、化妝品、牙膏、卷煙等）研究天然產物化學的意義

研究天然產物化學有助于人類從分子層面全面了解和認識天然產物，從而通過人工培養或人工合成的方式定向獲得大批量的目標產物并造福人類。中藥及天然藥物化學的研究現狀及發展前景眾所周知，從“神農嘗百草”至今，中華民族幾千年來之所以能夠繁衍昌盛、綿延不斷，靠的就是中醫中藥。中醫中藥在臨床應用了幾千年，其療效經過了實踐的檢驗，并成為世界文化的一朵奇葩。但是由于生產工藝比較落后，質量監控亟待改進，特別是中醫獨特的哲學思想使一般西方人難以理解，成為中藥產品在全世界進一步推廣發展的嚴重障礙。所以，新藥研究與開發成為當今十分重要和緊迫的課題。中藥和天然藥物的研究方面仍然存

在很多問題（l）某些化學家只對新化合物有興趣。迄今所研究過的中藥中，只有很小的百分比是為了研究活性化合物；（2）即便是通過活性追蹤方法研究的中藥，通常也只是利用一種類型的活性篩選模型，無法反映中藥的綜合藥理作用。（3）大多數中藥民間常用以水煎方式進行口服，然而化學工作者較少注意進行水溶性成分的研究；（4）中藥多作為復方形式在臨床配伍應用，但中藥復方發揮作用的物質基礎及其組方原理基本上還沒有作為天然藥物化學的研究課題。（5）中藥有著多方面的藥理作用，且一般通過調節人體的整體平衡發揮療效。但迄今為止，在追蹤活性成分時，人們多只采用單一的活性篩選體系。因此很難說得到的所謂“活性成分”是代表中藥臨床療效的真