第五章病例對照研究Case-control

Study南京醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系講課提綱

第一節概述第二節病例對照研究的實施第三節資料分析第四節偏倚及其控制第五節優缺點

流行病學病因研究的一般思路描述（頻度和分布）描述性研究積累分布數據探索流行因素或者根據已有的知識

形成假設→邏輯推理（Mill’s準則）檢驗假設

病例對照研究隊列研究實驗研究是否符合實際？

因果推斷

結合各方面因素進行綜合分析、推斷

→→第一節概述

基本概念

以現在確診患有某特定疾病的病人組成病例組，以不患有該病的人作為對照組，回顧性的調查過去某個或某些因素的暴露情況，并比較兩組調查對象各因素的暴露比例是否有差異，從而推斷該暴露因素與該種疾病有無關聯以及關聯強度。

病例對照研究是從某種要研究的疾病出發，去探討可能的病因，從時間上是回顧性的，所以又稱為回顧性研究（Retrospectivestudy）。

經統計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在著統計學上的關聯，但不一定是因果聯系。因為病例對照研究開始時，疾病已經發生，通過回憶過去的暴露情況來確定所研究的暴露因素與疾病之間是否存在關聯，只能就是否具有統計學意義作出判斷。

設計原理目標人群工作時序某病患者（病例）非患者（對照）

可比acbda/(a+c)b/(b+d)比較暴露未暴露回憶暴露未暴露回憶病例對照研究的歷史最早的病例對照研究－1843年Guy的職業暴露與肺結核發生的關系。最早的病例對照研究的概念－Louis的著作（1844年）。現代病例對照研究的例子－LaneClaypon(1926)報告的生殖因素與乳腺癌關系的研究。20世紀60年代以來:

孕婦服用反應停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形

母親吸煙與先天性畸形

口服避孕藥與心肌梗塞等病例對照研究的特點:屬于觀察性的研究；研究對象按是否發病分組具有對照組；由果及因；可分析多種暴露水平與一種疾病的關系（一果多因）病例對照研究的用途1.探索疾病的可疑危險因素，初步檢驗病因假設2.探討藥物療效和毒副作用3.研究影響預后的因素4.廣泛應用于因果關系的研究病例對照研究的類型（1）非匹配病例-對照研究（病例與對照不匹配）按與病例可比的原則以及樣本的大小，選擇一定數量的對照。一般對照數目應等于或多于病例人數。此外沒有其它限制與規定。（2）匹配病例-對照研究（病例與對照匹配）又稱配比（matching），即要求對照在某些因素或特征上盡量與病例保持一致，目的是對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾。

匹配分為成組匹配與個體匹配：①成組匹配（categorymatching）或頻數匹配（frequencymatching）:匹配的因素所占的比例，在對照組與在病例組一致。②個體匹配（individualmatching）:

每個病例選擇一個或幾個對照，使病例與對照配成對，對照在某些因素或特征方面與其相配的病例相同或基本相同。1:1,1:4…③配比的目的：在于控制混雜因素的作用，提高研究效率。

病例與對照不匹配病例組對照組目標人群患病人群未患病人群＝<樣本人群病例與對照匹配：頻數匹配某些特征5/102/103/10目標人群患病人群未患病人群樣本人群病例與對照匹配：1:1匹配某些特征配對（pairmatching）目標人群患病人群未患病人群樣本人群病例與對照匹配：1:R匹配某些特征1:2,1:3…1:R目標人群患病人群未患病人群樣本人群病例與對照匹配的因素混雜因素（已知、可疑）復合因素：年齡+性別必須是混雜因素研究因素與疾病因果鏈中的中間變量只與可疑暴露有關而與疾病無關的因素不能匹配的因素

匹配法注意事項

慎重選擇匹配因素可疑病因一般不能作為匹配因素比例一般為1:1，也可以1:2，甚至1:3或1:4，最多不超過1:4匹配的因素不宜過多，避免發生“匹配過度（overmatching）”增加工作的難度。把不必要的項目列入匹配，企圖使病例與對照盡量一致，就可能增加工作難度，限制樣本量，不能進行相關因素的分析，結果反而降低了研究效率，這種情況稱為匹配過度。

有幾種情況不應進行匹配：研究因素與疾病因果鏈中的中間變量不應匹配。如吸煙對血脂有影響，而血脂與心血管疾病有病因關系，如果研究吸煙與心血管病的病例對照研究中，按血脂水平將病例與對照配對，則吸煙與疾病的關聯消失。只與可疑病因有關而與疾病無關的因素不應匹配。如避孕藥的使用與宗教信仰有關，但宗教信仰與研究的疾病并無關聯，故不應將宗教信仰作為匹配因素?？赡苁羌膊〉哪骋晃ｋU因素。如在研究吸煙與肺癌的病例對照研究中，家族史不能作為匹配因素。病例對照研究的衍生類型1、巢式病例對照研究（nestedcasecontrolstudy）2、病例-隊列研究（case-cohortstudy）3、病例交叉設計（case-crossoverdesign）4、單純病例研究（caseonlystudyorcaseseriesstudy）5、病例-時間-對照設計（case-time-controldesign）第二節病例對照研究的實施（－）提出假設查閱現已知的或現已有線索（可能的、可疑的）的危險因素或暴露因素。目前對此問題研究的現況及其進展。對該病病因已了解了些什么，其發展階段如何？前人研究此問題時所用的方法（包括方法的細節、如病例及對照如何選擇等）是什么？目前還有什么問題？根據自己或別人的經驗和該病的自然史、已知的影響因素等，在研究之前提出一個病因假設。（二）提出研究計劃或設計1.首先要明確研究的目的及理由。2.本研究預備達到上述目的，所需要的數據是什么。3.病例組及對照組的來源及選擇方法、確定病例及對照的標準。4.調查病例與對照的時間、地點、方法5.樣本含量的估計6.設計調查表7.其他問題，包括協助問題、完成時間、資料分析等。病例與對照的選擇基本原則代表性

病例能代表總體的病例對照能代表產生病例的總體人群或源人群(三)選擇研究對象

★病例的選擇

醫院住院或門診的病例

hospital-based總體人群中的全部病例或者隨機樣本人群中的全部病例

population-based

優點：診斷正確、獲取方便、對象合作、信息較可靠缺點：選擇偏倚、代表性差普查或抽樣調查資料疾病監測資料疾病登記報告系統生命統計系統（死亡登記）優點：代表性強缺點：不易獲得對病例的要求：診斷可靠:①盡量采用國際通用或國內統一的診斷標準(金標準)，以便于與他人的工作比較。②需要自訂標準時，注意均衡診斷標準的

假陽性率及假陰性率的高低，寬嚴適度。被選擇的病例必須有暴露于調查因素的可能性

在選擇病例時有三種不同的情況，即新發病例、現

患病例與死亡病例。新發病例：新近發生，回憶準確，首選現患病例：回憶易受到影響，但數量多死亡病例：誤差大，極少利用

★對照的選擇1.要求代表性：候選對象必須來自產生病例的總體對照一旦發生所研究的疾病便成為病例組的研究對象可比性：兩組主要特征方面無明顯差異2.來源人群對照：研究的總體人群或抽樣人群中具有代表性的非病例醫院對照：醫院中患有其他疾病的病人特殊對照：親屬、鄰居、同事、同學等3．對照選擇應注意：對照必須不患有所調查的疾病，不是隱性病例，也不是處于潛伏期的病例當對照為其他疾病患者時，所患疾病與病例的病因無關必須與病例選自同一人群，即在研究時他如患病，將是被研究的病例選擇的方法應事先規定，規定后要嚴格遵守，不可隨意更改除要比較的因素外，對照與病例組其他各方面的特性應盡量一致，即所謂的均衡1材料與方法1.1對象選取“江蘇省社區人群糖尿病流行特征的研究”中新確診的2型糖尿病247例為病例組；在與病例同地區(同城區、同鄉村)、同民族、同性別、年齡相差5歲以內(95%為同年齡,少數相差2～5歲)，此次調查血糖水平正常的人群中隨機抽取，按1∶2的要求，共計494人為對照組。2結果與分析2.1病例組與對照組計量資料的比較病例組和對照組平均年齡分別為53.76±12.48、53.81±12.57歲,兩者差異無顯著性意義(t=0.05,P=0.957);病例組收縮壓、舒張壓、BMI、WHR和2小時血糖值均顯著高于對照組。(四)樣本含量的估計

決定因素：1、對照組的暴露比例P0。比例↑→樣本量↓2、假定暴露造成的相對危險度（RR）或OR?？赏ㄟ^既往

研究或查閱文獻獲得。OR↑→樣本量↓3、要求的顯著性水平，即第一類錯誤α。α↓→樣本量↑4、要求的把握度，即1-β。1-β↑→樣本量↑。

方法:

(1)查表法(2)公式法:近似公式：P0＝15%α＝0.05β＝0.20OR＝2.5

需要注意的是：首先，所估計的樣本含量并非絕對精確的數值，因為樣本含量的估計是有條件的，而這些條件并非是一成不變的。

其次，應當糾正樣本量越大越好的錯誤看法。樣本量過大，常會影響調查工作的質量，增加負擔、費用。

（１）資料來源（２）研究因素的確定（３）調查表（４）調查實施時遵循的原則(五)資料的收集與來源資料來源醫院病案記錄，疾病登記報告等摘錄檢測病人的標本或病人的環境獲得對病例或對照的詢問調查中取得研究因素的確定

因素的選定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混雜因素。因素的規定：調查前有明確的規定。因素的收集和測量：病例組與對照組的調查項目相同。最好有記錄或材料作依據。盡量采用定量或半定量的指標更好。

資料收集方法（1）詢問包括面詢、函詢、電話詢問、計算機輔助詢問、自填問卷。（2）查閱記錄包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。（3）測量包括測量各種指標，如機體、環境的測量，區域、個體采樣器監測、生物監測，血清學、組織學分析等。（4）現場觀察根據研究需要，赴現場觀察，收集有關信息

調查表內容調查表的名稱、編號一般項目:姓名、性別、民族等研究項目：研究變量，疾病史、吸煙史等結尾部分：調查員簽名、調查日期

原則調查表的設計需要各專家參加討論調查員要經過嚴格的培訓調查員手冊監督與審查第三節資料的整理與分析

資料的整理

1.原始資料的核查對所收集的資料要經過核查、修正、驗收、歸檔等一系列步驟，以保證資料盡可能的完整和高質量。

2.原始資料的分組、歸納，或編碼輸入計算機。

數據的分析

1．描述性統計（1）描述研究對象的一般特征：描述研究對象人數及各種特征的構成，例如性別、年齡、職業、出生地、居住地、疾病類型的分布等。頻數匹配時應描述匹配因素的頻數比例。

（2）均衡性檢驗：比較病例組和對照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗病例組與對照組的可比性。對確有統計學顯著差異的因素，在分析時應考慮到它對其他因素可能的影響。2.統計性推斷（1）將資料整理成表格形式；（2）病例和對照組暴露比例差異的顯著性檢驗(χ2檢驗)；→即回答E和D是否有聯系？（3）估計暴露因素疾病之間的聯系強度；（4）結果解釋。→可能存在哪些偏倚？得出什么結論？

★不匹配或成組匹配的資料分析：顯著性檢驗：P=0.05時，卡方值為3.84

例：吸煙與肺癌的關系

Doll和Hill1950年做了一個吸煙與肺癌關系的病例對照研究，他們在幾所醫院中選了709個肺癌病人，又在這些醫院中選了709個患與吸煙與肺癌無關的其他疾病病人。調查病例與對照過去的吸煙史。Doll和Hill吸煙與肺癌的關系研究結果

病例

對照合計暴露有6886501338無215980合計70970914182=19.13，p<0.05c

關聯強度的概念及計算：

優勢比（oddsratio，OR):

比值比，是表示因素與疾病聯系程度大小的指標。表示病例組某因素的暴露比值與對照組該因素暴露比值之比。在病例對照研究中病例組暴露比值為：（a/（a+c））/（c/(a+c)）=a/c

對照組暴露比值為：（b／（b+d））/（d／（b+d））=b/d

優勢比OR=病例組暴露比值/對照組暴露比值=(a/c)/(b/d)=ad/bc

當疾病率小于5%時，OR是RR的極好近似值。

OR特點與RR一樣，優勢比反映暴露者患某種疾病的危險性是無暴露者的多少倍

如果能滿足2個條件①所研究疾病的發病率（死亡率）很低②病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好

OR≈RROR的含義與相對危險度相同，指暴露組的疾病危險性為非暴露組的多少倍。

OR＞l說明疾病的危險度增加，叫做“正”關聯；

OR=1

說明該因素與疾病無聯系；

OR＜1說明疾病的危險度減少，叫做“負”關聯。

OR95%可信區間(CI)的估計：

Woolf自然對數轉換法

OR95%CI=OR(1±1.96/丆x2)意義：是否包括１在內OR可信區間由于OR值是通過一組樣本調查所得的點估計值，存在抽樣誤差。因此，應該估計其可信區間。如果OR的95%可信區間包含1，則表明聯系無統計學意義。解讀：OR值及其95%可信區間（CI）1.00OROR1OR2OR4OR30∞分層分析

在數據分析時可采用分層來控制混雜因子的作用。分層就是把樣本按照某一個或更多個混雜因子的暴露有無或作用程度而劃分為若干個組，即“層”，再分別在每一組內分析暴露與疾病之間的聯系，即計算OR。每一層均可歸納成一個四格表進行分析。目的：平衡或控制混雜因素對研究結果的影響第i層內病例與對照按暴露有無分組組別病例對照合計暴露aibin1i非暴露cidin0i合計m1im0ini分析步驟：首先計算各層的χ2和OR值，如果各層的OR具有齊性（經過齊性檢驗確定），則可進一步計算總的合并ORMH和χ2MH。

式中

(ai的期望值)

（ai的方差）舉例：某地進行了一次食管癌病因的病例對照研究，共調查病例200例，人群對照776例?，F分析其中飲酒與食管癌的聯系，結果如下表。OR=6.11χ2=84.29

可見飲酒與食管癌有強聯系。但已知吸煙與食管癌也有聯系。為了分析飲酒與食管癌的強聯系是否可能與吸煙有關，或吸煙是否可能是一個混雜因子?？刹捎梅謱臃治觯喊词欠裎鼰煼譃閮山M，再分析飲酒與食管癌的聯系。飲酒史病例對照合計飲酒171381552不飲酒29395424合計200776976飲酒與食管癌的聯系按是否吸煙分成兩層:同質性檢驗表明二者有差別，說明吸煙可能是一個混雜因子，不適合進行合并分析；假定經比值比的同質性檢驗，兩組的比值比是一致的，則可以進一步計算總ORMH和總χ2ＭＨ

=5.55

上述結果說明分層以后飲酒的OR仍顯著。分級暴露資料的分析（1）將資料整理成列聯表（2）計算各分級的OR值（3）趨勢性χ2檢驗劑量反應關系男性每日吸煙的支數與肺癌的關系表內的數字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數1：1配對資料，每一個配對的病例與對照一起調查，一起分析，稱為一個對子。一個對子中的病例與對照對于暴露因素可能出現四種情況：

病例對照

＋

＋

＋－－＋－－

OR95%CI=例：食管癌發病因素的男性研究資料

93對男性食管癌與對照的吸煙史表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍，95%的可信范圍是在1.84～10.08之間。研究實例（年輕女性陰道腺癌與母親妊娠期服用乙烯雌酚的關系）

研究背景

研究步驟

研究結果研究背景

美國波士頓Vincent紀念醫院婦產科醫生Herbst在發現，1966～1969年收治7例陰道腺癌患者，均為15歲～22歲女青年。通常陰道癌占女性生殖系統癌的2%，陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見，而這7例全是腺癌；過去年齡均大于25歲，而這7例全在15歲～22歲之間。Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索7例病人加上另一個醫院的１例陰道腺癌患者作為病例組

每個病人配4個對照，共32個對照（同一醫院/病房出生，出生日期相差不超過5天）調查員用標準調查表對病例、對照與她們的母親進行了調查，經統計學處理后的主要結果見表1研究步驟表1陰道腺癌病例與對照的母親主要暴露因素的比較研究結果研究結果在比較的因素中，只有三個因素有顯著差別母親懷孕期間使用過己烯雌酚激素治療(P<0.00001)母親以前流產史(P<0.01)此次懷孕陰道出血史(P<0.05)因有后兩個因素存在才使用己烯雌酚治療做出結論：母親在妊娠早期服用己烯雌酚使她們在子宮中的女兒以后發生陰道腺癌的危險性增加。美國FDA撤銷了懷孕婦女使用己烯雌酚的批準書。選擇偏倚selectionbias入院率偏倚現患病例-新發病例偏倚檢出征候偏倚信息偏倚informationbias回憶偏倚調查偏倚混雜偏倚confoundingbias第四節

偏倚及其控制

選擇偏倚selectionbias入院率偏倚admissionratebias，Berkson’sbiasabcd病例組對照組暴露無暴露研究樣本目標人群abcd病例組對照組暴露無暴露病例組與對照組(其他疾病的患者)入院率不同解決辦法：不同類型的多家醫院?，F患病例-新發病例偏倚prevalence-incidencebias，

Neymanbiasabcd病例組對照組暴露無暴露abcd病例組對照組暴露無暴露研究樣本目標人群入選的為現患或存活病例不包括死亡病例、病程短的病例解決辦法：新發病例檢出征候偏倚detectionsignalbias，unmaskingbiasabcd病例組對照組暴露無暴露研究樣本abcd病例組對照組暴露無暴露目標人群解決辦法：早中晚期病例暴露者較不暴露者更易因某些癥狀較早較頻就醫檢查，提高了早期病例檢出率如果入選者中早期病例較多的話，則暴露比例必然虛假信息偏倚informationbias回憶偏倚recallbias事