病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用不良反應體內過程機體一些基礎知識抗微生物藥物評價指標a.抗菌譜(antibacterialspectrum)：藥物的抗菌范圍。

窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥b.抗菌活性(antibacterialactivity)

抑菌藥與殺菌藥

體外活性表達方式最低抑菌濃度（MICminimalinhibitoryconcentration）最低殺菌濃度（MBCminimalbactericidalconcentration）[b?k,ti?ri‘said?l]，adj.殺菌的c.抗菌效價：藥物引起生物反應的功效單位。1.抑制細胞壁的合成2.影響胞漿膜通透性3．影響胞漿內生命物質的合成

——影響葉酸代謝

——抑制核酸代謝

——抑制蛋白質合成抗菌作用機制

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈十肽粘肽五肽復合物脂載體

二糖復合物——抑制細菌細胞壁的合成——胞漿內胞漿膜細胞膜外磷霉素→

環絲氨酸↗

↘萬古霉素↓桿菌肽↓-內酰胺類↓——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→離子吸附作用，附著于菌體表面-細胞膜缺損-膜通透性增。

→與G-

菌胞漿膜磷脂結合→與真菌胞漿膜固醇類物質結合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成谷氨酸細菌

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

蛋白——影響葉酸代謝——↑磺胺↑甲氧芐啶葉酸：人體在利用糖分和氨基酸時的必要物質，對細胞的分裂、生長及核酸、氨基酸、蛋白質的合成起著重要的作用。喹諾酮類抑制DNA回旋酶→復制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉錄受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——核蛋白體1.抑制細胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類、磷霉素、萬古霉素、硫霉素2.影響胞漿膜通透性多粘菌素B、兩性霉素B、制霉素3．影響胞漿內生命物質的合成

——影響葉酸代謝磺胺類

——抑制核酸合成喹諾酮類

——抑制蛋白質合成四環素類、氯霉素、氨基苷類、紅霉素類耐藥機制

1.產生滅活酶

2.降低胞漿膜通透性

細菌產生的β內酰胺酶可以水解青霉素類和頭孢菌素類的活性結構——β內酰胺環。革蘭陰性菌產生的乙酰轉移酶可以使氨基糖苷類的抗菌必需結構-NH2乙酰化而失去對細菌的作用。耐喹諾酮類細菌基因突變，使喹諾酮進入菌體的特異孔道蛋白的表達減少，喹諾酮類不易進入菌體。3.改變藥物靶位結構4.質粒、轉座因子介導的耐藥性5.改變代謝途徑經突變或質粒轉移使二氫葉酸合成酶（靶位酶）與磺胺親和力降低細菌由于基因突變引起自身DNA回旋酶A亞基變異，降低了喹諾酮類與DNA回旋酶的親和力.金黃色葡萄球菌增加自身產生對氨基苯甲酸（合成四氫葉酸的底物）的量，與磺胺藥競爭二氫葉酸合成酶菌株的核糖體30S亞基上的P10蛋白質（鏈霉素結合位點）發生結構改變后，鏈霉素與之結合力下降由質粒編碼的排出因子（泵蛋白）在細菌細胞膜上表達，介導了Mg2+依賴性藥物外排，使四環素不能在菌體內蓄積而產生耐藥性。第一類喹諾酮類藥物(quinolones)喹諾酮類母核

抗菌譜廣、抗菌效力強、藥動學特性好、安全性較大與其他抗菌藥物無交叉抗藥性一、發展概況與分代

分代代表藥

第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二代(1969-1979)吡哌酸(pipemidic

acid,PPA）第三代(1980-1996)諾氟沙星(norfloxacin)(氟喹諾酮類)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹諾酮類)各代喹諾酮類藥物的主要特性—發展趨勢

分代藥動學安全性抗菌活性抗菌譜應用第1代差小中等窄泌尿系感染

(G-)第2代較差較小中等擴大泌尿系、腸道感染

(G-,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)

第三代氟喹諾酮類環丙沙星

(ciprofloxacin) 氧氟沙星

(ofloxacin) 依諾沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟羅沙星(fleroxacin) 諾氟沙星

(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)第四代新型氟喹諾酮類莫西沙星

(moxifloxacin)；吉米沙星(gemifloxacin)；加替沙星(gatifloxacin)；

抗菌譜廣譜

G+、G-、綠膿/分枝桿菌、衣原體等

機制氟喹諾酮類通過抑制DNA回旋酶，阻礙DNA復制而抗菌二、抗菌作用機制三、耐藥機制 高濃下，細菌DNA回旋酶染色體突變 低濃下，膜結構改變，通透性降低DNA回旋酶的作用DNA復制、轉錄、重組與修復均要求DNA為負超螺旋狀在DNA復制和轉錄時,負超螺旋結構必須先解旋，導致正超螺旋狀DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋狀DNA恢復負超螺旋結構。細菌DNA回旋酶為四聚體(A2B2)，作用于正超螺旋：

A亞基——切斷后側雙鏈(開口活性,nickingactivity)B亞基——介導ATP水解供能、前側雙鏈后移

A亞基——封閉切口(封口活性,closingactivity)

最終使正超螺旋變為負超螺旋。近年來的研究還表明：①在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓撲異構酶Ⅳ；在革蘭陰性菌中主要影響DNA回旋酶。（拓撲異構酶Ⅳ主要負責將子代的DNA解環連）諾酮類抑制此酶-子代DNA解環連-干擾DNA復制。②喹諾酮類還與抑制細菌RNA+蛋白質合成+誘導菌體DNA錯誤復制等有關。

問題

喹諾酮類藥物能否影響人體DNA復制？哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及機制上相似的拓撲異構酶Ⅱ，喹諾酮類僅在很高濃度才能將其抑制，故喹諾酮類對細菌的選擇性高，而對人體的不良反應少。?諾氟沙星(norfloxacin)

用于泌尿系和腸道感染環丙沙星(ciprofloxacin)

應用廣，抗菌活性強，用于G-、耐藥菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)

用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)

和氟羅沙星(fleroxacin)

抗菌譜廣，抗菌活性強，口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)

主要對G-和G+，用于耐藥菌株感染常用藥物特點4-喹諾酮母核：3位均有羧基；2.6位引入氟原子可增強抗菌作用并對金葡菌有抗菌活性；3.7位引進哌嗪環可提高對金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環被甲基哌嗪環取代（如培氟沙星），則脂溶性增加，腸道吸收增強，細胞的穿透性提高，半衰期延長；4.8位引進第二個氟原子，可進一步提高腸道吸收，延長半衰期（如洛美沙星等）；5.N-1修飾以環丙基團（環丙沙星）或噁嗪基團（氧氟沙星）可擴大抗菌譜，增強對衣原體、支原體及分支桿菌（結核桿菌與麻風桿菌等）的抗菌活性，噁嗪環還可提高水溶性，使藥物在體內不被代謝，以原形經尿排泄。一、藥物發展史

最早出現的人工合成抗菌藥 療效好，使用方便，價格低廉，性質穩定二、抗菌作用與機制

影響葉酸代謝三、耐藥性

同類有交叉耐藥異類無交叉耐藥（1）細菌二氫葉酸合成酶與磺胺親和力；（2）細菌改變葉酸代謝途徑；（3）細菌滅活磺胺的能力增加；（4）對磺胺類通透能力降低。第二類磺胺類藥物和甲氧芐啶

谷氨酸菌體+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨基苯甲酸

一碳單位（PABA)蛋白質↑磺胺類↑甲氧芐啶（TMP)磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？能①增強抗菌作用②擴大抗菌譜③延緩耐藥性葉酸：人體在利用糖分和氨基酸時的必要物質，對細胞的分裂、生長及核酸、氨基酸、蛋白質的合成起著重要的作用。根據上述作用機制，臨床應用時應注意：①PABA對二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺藥大5,000～15,000倍，所以使用磺胺藥時，必須用足夠的劑量和療程，首劑加倍量，使血藥濃度迅速達到有效抑菌濃度。②膿液及壞死組織中含有大量的PABA，可減弱磺胺藥的抗菌作用，所以用于局部感染時應先清創排膿。③局麻藥普魯卡因體內分解產生PABA、酵母片和中藥神曲內含PABA，減弱磺胺的療效，不宜同用。④能利用外源性葉酸的細菌對磺胺藥不敏感。⑤人體可直接從食物中攝取葉酸而無需自身合成，因此對人體葉酸代謝沒有影響。⑥與甲氧芐啶（TMP）合用可雙重阻斷細菌葉酸代謝，使抗菌活性明顯增加，多與TMP合用。

1.全身性感染

短效 磺胺異惡唑(SIZ)尿路感染

長效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用

中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)

SD—流腦首選

SMZ—泌尿道、消化道和呼吸道感染

五、常用藥物及臨床應用2.腸道感染柳氮磺吡啶(sulfasalazine)

抗炎、抗菌、免疫抑制、結腸炎3.外用藥

磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

燒傷、創傷伴綠膿桿菌感染磺胺醋酰(SA)

無刺激性、穿透力強，治療眼疾

腎損害易在尿中沉積防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄

③定期進行尿常規檢查

六、不良反應β-Lactams青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環β-內酰胺類氧頭孢烯類結構中都含β-內酰胺環，為抗菌活性之關鍵。第三類-內酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類類青霉素類的基本結構為6-氨基青霉烷酸（6-APA）

頭孢菌素類的基本結構為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）噻唑環吩噻環與青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制粘肽合成酶，阻礙細胞壁合成。2.激活自溶酶。抗菌機制

1.-內酰胺酶的水解機制

2.-內酰胺酶的牽制機制

3.PBPs發生改變

4.細菌細胞壁或外膜通透性改變

5.細菌自溶酶減少耐藥機制降低與β-內酰胺類親和力增加PBPs合成產生新的PBPsβ-內酰胺類抗生素的共性1、化學結構相似2、抗菌機理相同3、有交叉過敏反應（1）天然青霉素與半合成青霉素類之間有完全交叉過敏；（2）頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉過敏4、作用特點相似（1）為繁殖期殺菌劑；（2）對G+菌的作用強；（3）對人體毒性小5.細菌產生耐藥性的機制相同【理化特性】水溶液不穩定，易分解失效，生成抗原性產物

——臨用前配制易被酸、堿、醇和金屬離子破壞

——用注射用水或等滲氯化鈉注射液溶解

——嚴禁與堿性藥液如NaHCO3、氨茶堿配伍天然青霉素青霉素類抗生素抗菌作用與抗菌譜敏感菌株包括革蘭陽性菌（G+菌）、革蘭陰性菌（G-球菌）及螺旋體，屬窄譜抗生素。

臨床應用 鏈球菌感染性疾病（肺炎、腦膜炎、心內膜炎、敗血癥等）腦膜炎奈瑟菌等引起的腦膜炎螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱）G+桿菌感染（破傷風、白喉等）不良反應毒性低

1.常見過敏反應（藥疹、皮炎、血清病、過敏性休克）預防措施：

①詢問病史（用藥史、過敏史、家族史）；②溶液現配(過敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)；③皮試；④避免在饑餓時用藥，注射后觀察30分鐘。準備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥等）。2.赫氏反應：青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時，出現的癥狀加劇現象3.其他：

局部疼痛、硬結或周圍神經炎；高血鉀、高血鈉癥；青霉素腦病天然青霉素的特點優點：殺菌力強毒性小價廉缺點：抗菌范圍窄不耐酸不抗酶金葡菌易產生抗藥性過敏反應多見1.口服青霉素類：苯氧青霉素類青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)

特點：耐酸，不耐酶2.耐酶青霉素類：異惡唑類青霉素

苯唑西林(oxacillin)

氯唑西林(cloxacillin)

雙氯西林(dicloxacillin)

氟氯西林(flucloxacillin)

特點：耐酶，耐酸半合成青霉素3.廣譜青霉素類氨芐西林(ampicillin)、匹氨西林(pivampicillin)

阿莫西林(amoxycillin)

特點：廣譜，耐酸，不耐酶4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類

羧芐西林(carbenicillin)、磺芐西林(sulbenicillin)

替卡西林(ticarcillin)

呋芐西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)

哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)

特點：廣譜，對綠膿桿菌有效，不耐酸、不耐酶5.抗G-菌青霉素

美西林(mecillinam)

匹美西林(pivmecillinam)

替莫西林(temocillin)

特點：窄譜，抑菌藥，G-菌敏感(銅綠假單胞菌除外)，主用于尿路感染。藥物抗菌譜對-內酰胺酶穩定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩定低G-菌感染第三代~噻腭、~他定~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩定無尿路感染嚴重感染第四代~吡腭、~匹羅

G-桿菌較高穩定無替代第三代用于G-菌感染

頭孢菌素類抗生素

1.抗菌譜廣，殺菌力強

2.對-內酰胺酶穩定，不易產生耐藥性

3.t?長，分布廣，穿透力強

4.無腎毒性，過敏反應少

5.臨床用途廣泛第三代頭孢菌素類的特點

1.作用機制相同

2.對-內酰胺酶穩定性高，不易產生耐藥

3.抗菌譜廣，抗菌作用強

4.過敏反應少，與青霉素類有部分交叉過敏反應(5~10%)與青霉素類相比第四類大環內酯類抗生素

結構特征–內酯結構的十四元或十六元大環14碳大環內酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素15碳大環內酯類：阿奇霉素16碳大環內酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、麥白霉素、羅他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米歐卡霉素一、共同特點抗菌作用：抗菌譜較廣（與青霉素比），為抑菌藥作用機制：與核蛋白體50S亞基結合，抑制蛋白質合成耐藥性：同類不完全交叉耐藥臨床應用：呼吸道感染(替代)、軟組織感染不良反應：毒性低二、常用藥物

紅霉素(erythromycin)代表藥藥動學不耐酸、口服需用腸溶片及酯類化合物廣泛分布于組織、體液中難通過血腦屏障主要經肝代謝，膽汁排泄抗菌機制

與細菌核蛋白體50s亞基P位結合，抑制轉肽作用和抑制mRNA移位，而阻礙蛋白質合成。耐藥機制

1.產生滅活酶(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰轉移酶、核苷轉移酶）

2.靶位結構改變：靶位結構甲基化

3.攝入減少、外排增多

臨床應用

首選:支原體肺炎、軍團菌病、沙眼衣原體所致兒童感染、白喉帶菌者、彎曲桿菌所致敗血癥、腸炎

耐青霉素金葡菌感染或對青霉素過敏者不良反應

胃腸道反應、血栓靜脈炎、肝損害、偽膜性腸炎

麥迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)臨床應用：

G+菌致呼吸道、軟組織感染替代-內酰胺類和紅霉素第五類林可霉素類抗生素林可霉素(lincomycin)克林霉素(clindamycin)抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，抑菌藥作用機制：與核蛋白體50S亞基結合，抑制蛋白質合成。

不與紅霉素合用。藥動學：克林霉素口服吸收迅速、完全。吸收后分布廣泛，骨組織中濃度最高。不易透過正常血腦屏障。肝代謝，經膽汁排泄。臨床用途：急慢性敏感菌引起的骨、關節感染需、厭氧菌引起的混合感染不良反應：胃腸反應、偽膜性腸炎金葡菌引起的骨髓炎——首選第六類氨基苷類第一節氨基苷類抗生素

aminoglycosides天然氨基苷類

鏈霉素(streptomycin)

慶大霉素(gentamicin)

卡那霉素(kanamycin)妥布霉素(tobramycin)

西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin)

小諾米星(micronomicin)大觀霉素(spectinomycin)半人工合成氨基苷類 阿米卡星 (amikacin)奈替米星(netilmicin)一.氨基苷類抗生素的共性1.化學結構基本相似：2.抗菌譜相似：3.抗菌機制相似：4.體內過程相似:5.完全或部分交叉耐藥性：6.不良反應相似：1.基本結構由2-3個氨基糖分子和1個氨基環醇環通過配糖鍵連接成苷.顯堿性，其鹽易溶于水（極性大，脂溶性差）2.抗菌譜對革蘭氏陽性菌、革蘭陰性菌均有作用,主要對革蘭氏陰性菌有強抗菌活性,在堿性中作用增強,靜止期殺菌強3.抗菌機制殺菌藥①阻礙細菌蛋白質合成的各個環節②通過離子吸附作用，增加膜通透性耐藥機制

①產生鈍化酶②改變細胞膜通透性③細胞內轉運功能異常④作用靶位改變4.體內過程 吸收:脂溶性小，口服難吸收，可用于腸道感染;注射吸收迅速,用于全身感染。分布:細胞外液，在腎皮質及內耳淋巴液中濃度高；代謝:不被代謝；排泄:原形從腎小球濾過排出。尿液中濃度高。適用于泌尿道感染。

堿化尿液，作用增強。t1/2長。5.不良反應①對腦神經損害

前庭功能損害耳蝸神經損害

②腎毒性

③神經肌肉阻斷作用

④過敏反應鏈霉素

streptomycin臨床應用①鼠疫、兔熱病，合用四環素

（首選） ②布氏桿菌病，合用四環素 ③感染性心內膜炎，合用青霉素 ④抗結核，合用其他藥不良反應

多而嚴重①腦神經損害②過敏性休克③神經肌肉阻滯臨床應用

可與羧芐西林合用①嚴重G-桿菌感染（在氨基糖苷類中為首選） ②綠膿桿菌感染如心內膜炎 ③原因未明的G-細菌混合感染 ④口服用于腸道感染或術前準備慶大霉素

gentamicin不良反應

腎毒性前庭功能損害抗菌作用G+(金葡菌、白喉桿菌、炭疽桿菌）

G-桿菌(腸道桿菌、綠膿桿菌）第七類多粘菌素抗菌作用

多數G-桿菌尤綠膿桿菌

殺菌藥

→膜通透性↑作用機制

多粘菌素游離氨基＋

G-菌膜磷脂磷酸根－臨床應用

其他抗生素治療無效的局部綠膿桿菌感染、腸道感染等不良反應

腎毒性神經系統毒性神經肌肉阻滯過敏反應第八類四環素類抗生素有氫化駢四苯的基本母核，僅在5、6、7位上取代基不同半人工合成四環素類 多西環素米諾環素美他環素天然四環素類

四環素土霉素金霉素地美環素性質

為兩性物質，在酸性溶液中較穩定，藥用其鹽酸鹽。天然四環素類抗菌譜與抗菌作用

廣譜

G+菌G-菌厭氧菌支原體衣原體立克次氏體螺旋體放線菌阿米巴

對綠膿桿菌、病毒、真菌無效

低濃→抑菌高濃→殺菌抗菌機制抑制蛋白質合成：作用于細菌核蛋白體30S亞基,

阻止肽鏈延伸改變細胞膜通透性：胞內物質外漏，抑制DNA復制。天然四環素類天然四環素類體內過程

口服吸收迅速，有限。抗酸藥，食物，乳制品，金屬離子等可影響吸收分布廣，沉積于骨及牙組織內，不易進入血腦屏障在肝內有濃縮，通過膽汁排入腸腔，形成肝腸循環以原形經腎排泄臨床應用 首選

立克次氏體

→斑疹傷寒、羌蟲病

支原體

→肺炎天然四環素類不良反應 ①胃腸反應：直接刺激或二重感染 ②二重感染 ③對骨、牙生長的影響 ④其它：肝損害和過敏反應二重感染

廣譜抗生素長期大量應用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘機在體內生長繁殖所造成的繼發感染。常見疾病鵝口瘡、腸炎 白色念珠菌感染

制霉菌素治療假膜性腸炎 金葡菌或厭氧難辨梭菌所致

萬古霉素或甲硝唑治療第九類氯霉素類抗生素氯霉素(chloramphenicol)委內瑞拉鏈絲菌產生，第一個人工合成品，左旋體有效抗菌譜廣譜G-、G+、厭氧菌、立克次