遺傳代謝性肝病

診斷思路四川大學華西第二醫院一、遺傳代謝病

(inheritedmetabolicdisease)編碼蛋白質的結構基因或其調控基因突變蛋白質結構或量的異常反應的底物或中間代謝物的貯積及中間代謝物或產物缺乏遺傳代謝病(遺傳性生化代謝缺陷的總稱)構成人體的物質基礎蛋白： 脂蛋白、糖蛋白……氨基酸： 40余種碳水化合物： 葡萄糖、果糖、乳糖、多糖……脂肪： 甘油三酯、膽固醇、脂肪酸……電解質： 鈉、鉀、氯、鎂……礦物質: 鈣、磷、銅、鐵、鋅……維生素： A、B、C、D、E……激素： 甲狀腺素、腎上腺素、胰島素……其他： 核酸、嘌呤、嘧啶、蝶呤……已命名遺傳代謝病500余種氨基酸 苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥有機酸 甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥尿素尿素循環障礙、Citrin缺陷病脂肪酸 戊二酸尿癥、中鏈脂肪酸代謝異常碳水化合物半乳糖血癥、糖原累積癥、果糖不耐受癥蛋白 家族性高脂蛋白血癥、無白蛋白血癥脂質 高雪氏病、尼曼-匹克氏病、家族高脂血癥金屬 肝豆狀核變性嘌呤 雷-尼二氏綜合癥色素 高鐵血紅蛋白血癥、卟啉病激素 克汀病、先天性腎上腺皮質增生癥遺傳代謝異常的概念模式A＋B

a

b

C＋DEnzymeCo

F血中?尿中濃度增高?過量細胞?體液中濃度下降?不足所謂代謝異常是指正常的酶反應異常導致的反應底物和生成物的不平衡，因此產生底物蓄積導致神經系統中毒表現和生成物不足導致生長發育落后，通過分析反應底物和生成物的不平衡可以推測代謝異常部位，提出合理的治療方案。Unbalance!遺傳性代謝疾病的特點? 嚴重代謝紊亂可致死亡，常有同胞病史? 常累及神經系統，生長發育落后，智力落后? 臨床表現無特征性? 代謝產物堆積常累及肝臟，導致黃疸、肝臟長大、肝功損害? 診斷需要依賴于特殊檢查技術? 需要終身治療* 病種多 迄今已發現

500余種，每種疾病發病率不高，整體發病率高達1/500活產嬰兒* 遺傳方式復雜 多數 常隱，如：PKU

少數 常顯，如：家族性高膽固醇血癥

X連鎖遺傳，如：高氨血癥2型 線粒體基因遺傳，如：MELAS* 表型復雜 胎兒

-老年發病 相同疾病輕重不等NelsonTextbookofPediatrics.2000遺傳代謝病的臨床表現

1.神經系統損害

智力低下或倒退；驚厥；精神行為異常；意識障礙；可于各個年齡發病，嬰幼兒期最多，也可見于成人。2．代謝紊亂

有機酸尿癥----酮癥性低血糖、代謝性酸中毒 脂肪酸氧化障礙----非酮癥性低血糖 糖代謝障礙----酮癥性低血糖 尿素循環障礙----高氨血癥3．肝功能損害或其他臟器受累

肝損害,骨骼畸形,脾臟長大，心臟長大,代謝性肌肉病,

白內障需要考慮IEM的臨床癥狀生后不久喂乳困難，嘔吐，腹瀉，異味，哭聲尖高或無力，肌張力亢進或低下，痙攣，嗜睡，昏睡，皮炎，濕疹，色素缺失，毛發色黃，脆弱。乳幼兒期生長發育落后，智力低下，原因不明嘔吐，抽搐，嚴重偏食。面容異常，不明原因肝脾腫大，心臟長大伴心功不全代謝性酸中毒，酮癥酸中毒，高氨血癥，低血糖，CK值高，高乳酸血癥家族史，同胞死亡史，父母近親婚與臨床表現相關聯的IEM示例高氨血癥新生兒期發病的最重要指征，多見于尿素循環異常，有機酸血癥。乳幼兒的高氨血癥多見于脂肪酸氧化異常。瓜氨酸血癥I型與II型（Citrin缺陷病）代謝性酸中毒多見于有機酸血癥，如：甲基丙二酸血癥，丙酸血癥，楓糖尿癥，戊二酸血癥II型，異戊酸血癥，多種羧化酶缺乏癥，以及線粒體疾病，苯丙酮尿癥等···。代謝性酸中毒的表現形式取決于原發疾病的代謝成分蓄積。低血糖多為糖代謝異常和脂肪酸氧化異常患者的合并指征。最常見的為糖原累積病，半乳糖血癥，果糖不耐癥，果糖1，6二磷酸酶缺乏癥，部分有機酸血癥，脂肪酸氧化異常也常并發。多發在空腹或負荷試驗誘發時，糖原累積病的低血糖常伴有肝腫大，高乳酸血癥，脂肪酸氧化異常的低血糖主要為無酮癥酸中毒性，有機酸血癥的低血糖伴有特異性的代謝譜。黃疸·肝功異常黃疸·肝功異常也作為乳幼兒代謝疾病的重要臨床參考指標，常見如丙酮酸激酶缺陷、抗胰蛋白酶缺乏癥、酪氨酸血癥，最常見的為半乳糖血癥，Citrin缺陷病。也包括膽紅素代謝異常的遺傳性疾病，如進行性家族性肝內膽汁淤積癥（PFIC），Crigler-Najjar綜合征常用代謝分析方法一般代謝篩查：血糖、乳酸、丙酮酸、酮體、氨、血氣、脂肪、…單項檢測方法：苯丙氨酸、總同型半胱氨酸、維生素12、葉酸、生物素…一次多項目篩查方法血液、尿液、腦脊液氨基酸分析血液酯酰肉堿譜分析血液脂肪酸分析尿液有機酸分析酶學分析：溶酶體酶、生物素酶、…基因分析…遺傳代謝性肝病的檢查① 急性腦病② 代謝性酸中毒③ 低血糖⑥ 形態異常

血氣，血氨

血氣分析

血糖，負荷試驗，

染色體，基因組學生長發育和營養狀況評估血生化，膽汁酸，肌酶，銅藍蛋白病毒學檢查（HAV,HBV，CMV,EBV）超聲多普勒等影像學檢查代謝疾病的篩查和診斷方法篩查性診斷–個別成分特殊病種篩查法(Guthrie）–尿代謝譜分析篩查法(GC/MS)–脂酰肉堿分布·氨基酸分析篩查法(MS/MS)確診性診斷Proteome-Genomics–酶學檢查(Enzymeassay)：酶活性，酶蛋白–分子學檢查(Genome)：基因學分析常見遺傳代謝性肝病Wilson`sdisease,WD

肝豆狀核變性（Hepatolenticulardegeneration，HLD），又稱威爾遜氏病Wilson’sdisease,WD）。是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發病率1：300000-50000。遺傳代謝性肝病中最多見的一種。

ATP7B基因缺陷所致兒童期表現多樣性，可表現為無癥狀性轉氨酶升高，急性肝炎、暴發性肝炎、肝硬化，以溶血、血尿，少年帕金森起病也并不罕見。病理

肝活檢：銅染色（五）、臨床表現肝病癥狀肝炎肝硬化肝衰竭神經精神癥狀錐體外系癥狀精細動作困難構音、咀嚼吞咽障礙帕金森樣癥狀角膜環

K-F環皮膚改變色素沉著多毛類似激素后表現。溶血性貧血Coombs試驗陰性腎臟癥狀血尿氨基酸尿、糖尿骨骼改變關節疼痛骨骼畸形自發性骨折需要警惕wilson不明原因的轉氨酶升高—幼兒期不明原因的溶血肝功損害—學齡期不明原因的急性肝功不全—年長兒不明原因血尿伴肝功損害不明原因的少年帕金森綜合癥（六）、輔助檢查1．血常規：coomb’s實驗陰性的溶血性貧血，肝硬化脾功能亢進白細胞，血小板降低。

2．尿常規：部分病人尿中有紅細胞，蛋白尿

3．血清銅藍蛋白降低。

4．尿銅增加

5．眼K-F環陽性

6．肝功異常：

7．腦MRI可見豆狀核及尾狀核的部位異常信號，檢查較CT敏感。

8．肝活檢有助于診斷。（七）、診斷（九）、治療（1）1.飲食療法低銅飲食:內臟、貝殼、堅果、蘑菇、巧克力2．絡合劑D-青霉胺：20mg/kg/日（補充VitB625mg/日）發熱、皮疹、關節痛、淋巴結腫大剝脫性皮炎、腎病綜合征、紅斑狼瘡、骨髓抑制三乙烯四胺二巰基丙磺酸鈉二巰基丁二酸3．鋅制劑硫酸鋅：兒童：0.1～0.2g/次，3次/日；成人：0.3g/次，3次/日

醋酸鋅（九）、治療（2）4．對癥治療安坦、左旋多巴5．肝移植移植后效果明顯優于其他原因所致終末期肝病肝移植指征：①有爆發性肝炎的臨床表現；②年輕病人有肝硬化和嚴重肝功失代償，青霉胺治療3月無效；③治療有效，但治療不能持續，造成嚴重且進行性發展的肝功能不全或門脈高壓反復胃腸道出血；④無嚴重肝功能不全但有頑固神經系統表現。其他較常見遺傳代謝性肝病

糖：肝糖原累積病；半乳糖血癥脂：戈謝病；尼曼-匹克病氨基酸:Citrin缺陷病膽紅素:Crigler-Najjar綜合征，PFIC糖原累積病

（GlycogenStoragedisease,GSD）概述糖原累積病是一組因參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏所引起的遺傳代謝疾病。目前至少發現有12種類型GSDⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅺ為兒童期最常見的四種類型，Ⅴ型肌磷酸化酶缺陷為成人最常見類型GSD-Ⅰ型為葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，為常染色體隱性遺傳病。具體位點于17q21。分三個亞型，Ⅰa；Ⅰb；Ⅰc。肝大，嚴重低血糖可伴驚厥，生長落后，體形矮小，四肢較短，具有洋娃娃樣肥胖雙頰。Glu↓；ALT↑；血乳酸↑；TC、TG↑；年長兒高尿酸血癥。肝臟病理肝細胞酷似植物細胞。PAS染色陽性，肝臟中糖原定量明顯升高為5～15g/100g濕肝，G-6-P酶活性測定在正常的10%以下，為確診依據。飲食治療：生玉米粉，每次2g/kg，每6h一次，可維持血糖正常。臨床表現Citrin缺陷病Citrin蛋白為肝細胞線粒體內鈣調節蛋白，天冬氨酸/谷氨酸載體編碼基因為SLC25A13Citrin缺陷病為Citrin功能不足引發的遺傳代謝病，機制闡述不完全。NADH代謝堆積，限制門冬氨酸產生，另一方面由于碳水化合物代謝產生大量NADH，因此碳水化合物過量攝入對Citrin缺陷病患者有一定危險性臨床表型從新生兒期肝內膽汁淤積癥（NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency,NICCD）到年長兒靜息期（偏食、高脂血癥）直至成人期瓜氨酸血癥II型亞裔人群不少見，我國遺傳代謝病選擇性篩查提示在遺傳代謝病高危患者中本病陽性率居第二位臨床表型分布治療措施NICCDNICCD伴高氨血癥發作靜息期成人型瓜氨酸血癥II型無乳糖和強化中鏈脂肪酸的配方奶,補充脂溶性維生素控制感染，補充精氨酸，血漿置換口服精氨酸和提高飲食中蛋白