第五節(jié)

在溶血性貧血中的應(yīng)用一、溶血性貧血的分類和診斷

溶血性貧血（HA）是由于某種原因使紅細(xì)胞存活期縮短，破壞增加，超過(guò)了骨髓代償能力所引起的一類貧血。正常人骨髓有強(qiáng)大的代償功能，在強(qiáng)烈刺激下，骨髓造血功能可增加到正常的6-8倍，以至紅細(xì)胞壽命縮短到15-20天時(shí)，仍可以不表現(xiàn)出貧血，即稱為代償性溶血性貧血。一般溶血性貧血的診斷較容易，但查找溶血的病因較為困難。目前已將生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳工程學(xué)等檢測(cè)手段，應(yīng)用到對(duì)溶血性貧血的病因診斷。

（一）根據(jù)病因和發(fā)病機(jī)制對(duì)溶血性貧血的分類

1．先天性溶血性貧血

多為遺傳性紅細(xì)胞內(nèi)在缺陷，包括膜、酶、血紅蛋白合成異常所致的溶血性貧血。

2．獲得性溶血性貧血

多為紅細(xì)胞外在因素異常，包括免疫因素、藥物因素、生物因素、物理因素等所致的溶血性貧血。主要溶血性貧血的病因分類見(jiàn)表8-11。

表8-11主要溶血性貧血的病因分類

類型疾病名稱

先天性膜缺陷

遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥

遺傳性橢則形紅細(xì)胞增多癥

遺傳性口形紅細(xì)胞增多癥

酶缺陷葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥

丙酮酸激酶缺陷癥

葡萄糖磷酸異構(gòu)酶缺陷癥

嘧啶-5’-核苷酸酶缺陷癥

血紅蛋白病珠蛋白生成障礙性貧血

鐮狀細(xì)胞貧血

不穩(wěn)定血紅蛋白病

續(xù)表8-11

類型疾病名稱

免疫因素自身免疫性溶血性貧血、冷凝集素綜

合征、陣發(fā)性冷性Hb尿癥、藥物誘發(fā)

的免疫性溶血性貧血、新生兒同種免

疫性溶血性貧血、溶血性輸血反應(yīng)

膜缺陷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

物理因素微血管病性溶血性貧血、心源性溶

血性貧血、行軍性血紅蛋白尿癥

化學(xué)因素砷化物、硝基苯、苯肼、蛇毒等中毒

感染因素溶血性鏈球菌、瘧原蟲(chóng)、產(chǎn)氣莢膜桿

菌等

其他脾功能亢進(jìn)

（二）溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)診斷步驟

1．確定是否為溶血性貧血

依據(jù)病史，有貧血、黃疸，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，考慮為溶血性貧血的可能，確定溶血的實(shí)驗(yàn)診斷依據(jù)見(jiàn)表8－12。

表8-12確定溶血的實(shí)驗(yàn)診斷證據(jù)

項(xiàng)目參考值溶血情況

網(wǎng)織紅細(xì)胞

計(jì)數(shù)0.5%～l.5%↑

絕對(duì)數(shù)

(24～84)X100/L↑

RPI2～3↑

異形紅細(xì)胞0～0.6％↑

嗜多色紅細(xì)胞0.2％～l％↑

骨髓

紅系增生活躍↑↓間期分裂細(xì)胞

增多，可見(jiàn)核染色

質(zhì)小體及卡波環(huán)

粒紅比例2～4：1縮小或倒置

膽紅素項(xiàng)目參考值溶血情況

總膽紅素5.1～17.1μmol/L↑↑,常為34.2～102.6

間接膽紅素1.7-10.2μmol/L↑↑,間接膽紅

素為主

尿膽原≤1：20（+）≥1：40（+）

糞膽原68～473umol/L↑

血清結(jié)合珠蛋白

0.5～1.5gHb/L↓

高鐵血紅素白蛋白—＋

Hb尿—＋

Rous試驗(yàn)—＋

血清LDH104～245U／L↑

尿酸

90～420umol／L↑

紅細(xì)胞壽命25～32天縮短

51CrT1/2

2.確定主要的溶血部位是血管內(nèi)還是血管外

血管內(nèi)溶血多為急性發(fā)作，以獲得性溶血性貧血多見(jiàn)；

血管外溶血為紅細(xì)胞被單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除增加，多為慢性經(jīng)過(guò)，常伴脾腫大。嚴(yán)重的溶血二者常同時(shí)存在。二者鑒別見(jiàn)表8-13。

表8－13血管內(nèi)和血管外溶血的鑒別

特

征

血管內(nèi)溶血

血管外溶血

病因

紅細(xì)胞內(nèi)缺陷，紅細(xì)胞內(nèi)缺陷，

外因素、獲得性外因素、遺傳

多見(jiàn)性多見(jiàn)

病程急性多見(jiàn)常為慢性，可

急性加重

貧血、黃疽常見(jiàn)常見(jiàn)

肝、脾大少見(jiàn)常見(jiàn)

紅細(xì)胞:

主要破壞場(chǎng)所血管內(nèi)單核-吞噬系

形態(tài)學(xué)改變少見(jiàn)常見(jiàn)

脆性改變變化小多有改變

Hb血癥常＞100mg/L輕度增高特

征

血管內(nèi)溶血

血管外溶血

Hb尿

常見(jiàn)

無(wú)或輕度

尿含鐵血黃素

慢性可見(jiàn)

一般陰性

骨髓再障危象少見(jiàn)急性加重時(shí)可見(jiàn)

LDH增高輕度增高

續(xù)表

3．查找溶血原因，明確診斷

依據(jù)病史找線索，注意病人的年齡、種族、職業(yè)、病史、飲食、藥物史、家族遺傳史、婚姻史、生育史等。體檢中應(yīng)注意貧血的程度、黃值及肝脾的大小。病人血、尿和糞便常規(guī)檢測(cè)，尤其是末梢血中紅細(xì)胞形態(tài)改變更不能忽視（表8-3）。溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)診斷過(guò)程中還要緊密結(jié)合本地區(qū)常見(jiàn)病、多發(fā)病，結(jié)合其臨床資料有的放矢地選擇篩選試驗(yàn)和確診試驗(yàn)，不同類型溶血性貧血實(shí)驗(yàn)室檢查試驗(yàn)選擇，見(jiàn)表8-14。

二、紅細(xì)胞膜缺陷性溶血性貧血

紅細(xì)胞膜缺陷分原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性膜缺陷又分先天性與后天獲得性。繼發(fā)性膜缺陷的原發(fā)病不在膜本身，而是由于紅細(xì)胞的酶或血紅蛋白等缺陷；或是一些外在因素影響膜的組分、結(jié)構(gòu)和功能所致。

（一）遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥

【概述】遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥（HS）是一種紅細(xì)胞膜蛋白基因異常所致的遺傳性溶血病，其特點(diǎn)是外周血中可見(jiàn)較多小球形紅細(xì)胞，多呈常染色體顯性遺傳。最近發(fā)現(xiàn)HS有第8號(hào)染色體短臂缺失，部分病人有陽(yáng)性家族史。少數(shù)呈常染色體隱性遺傳的HS常合并新的基因突變而發(fā)病。HS的臨床特點(diǎn)：慢性溶血過(guò)程，伴有急性發(fā)作的溶血性貧血。

HS是由于紅細(xì)胞膜蛋白基因異常引起的分子病變，主要涉及到膜收縮蛋白缺陷HSSP+、收縮蛋白與錨蛋白連接缺陷HSSP+Ank、區(qū)帶4.2蛋白缺乏（HS-4.2）和收縮蛋白與4.1蛋白連接缺陷（HSSPβ-4.1）及其分子病變。由于紅細(xì)胞膜收縮蛋白自身聚合位點(diǎn)及其結(jié)構(gòu)的區(qū)域有異常，4.1帶、4.2帶缺陷影響收縮蛋白四聚體（SPT）的形成及和其他骨架蛋白的結(jié)合，因而引起膜結(jié)構(gòu)與功能的異常，出現(xiàn)紅細(xì)胞的膜蛋白磷酸化及鈣代謝缺陷，鈉泵功能亢進(jìn)，鈉、水進(jìn)入細(xì)胞增多，紅細(xì)胞呈球形變，球形紅細(xì)胞需要消耗更多的ATP加速過(guò)量鈉的排出，細(xì)胞內(nèi)的ATP相對(duì)缺乏。同時(shí)鈣-ATP酶受抑制，鈣易沉積于膜上，使膜的柔韌性降低。另外由于膜收縮蛋白缺乏，膜骨架的致密度減小，缺乏骨架支持的膜脂質(zhì)易于形成囊泡從膜上丟失，結(jié)果使紅細(xì)胞呈球形變。變形性和柔韌性減低的紅細(xì)胞大量滯留在脾索內(nèi)，處于氧、糖、PH均較低的環(huán)境中，易于被破壞溶解。

貧血、黃疸和脾腫大，是HS最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。三者可同時(shí)存在，也可單獨(dú)發(fā)生。感染或持久的重體力活動(dòng)也可誘發(fā)溶血加重，甚至發(fā)生再障危象。青少年者生長(zhǎng)發(fā)育和骨骼發(fā)育受影響。半數(shù)以上病人并發(fā)膽紅素性膽石癥。

【檢驗(yàn)】

1．血象

血片中紅細(xì)胞呈球形，直徑6.2~7.0μm，大小比較均一，厚度增加（2.2~3.4μm）,染色后細(xì)胞中央淡染區(qū)消失，簡(jiǎn)易滾動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性。網(wǎng)織紅細(xì)胞增加（0.05~0.20）。

2．骨髓象

骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍。有核紅細(xì)胞高達(dá)25％~60％。

3．滲透脆性試驗(yàn)

HS紅細(xì)胞常于5.2~7.2g／L的低滲鹽水開(kāi)始溶解，4.0g／L完全溶解，滲透脆性增加，孵育后脆性更高，加葡萄糖或ATP能夠糾正。

4．自身溶血試驗(yàn)及糾正試驗(yàn)

HS溶血度大于5％，加

ATP可糾正或減輕溶血。

5．酸化甘油溶血試驗(yàn)

HS的AGLT50＜150秒。

6．高滲冷溶血試驗(yàn)

溶血率增高。

7．特殊試驗(yàn)：（1）紅細(xì)胞膜電泳分析：SDS-PAGE電泳可得到紅細(xì)胞膜蛋白各組分的百分率。

（2）紅細(xì)胞膜蛋白定量測(cè)定：絕大多數(shù)HS有一種或多種膜蛋白缺乏，目前采用放射免疫法或ELISA法直接測(cè)定每個(gè)紅細(xì)胞膜蛋白的含量。

（3）分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用：目前應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)如用單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SSCP）、多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）結(jié)合核苷酸測(cè)序等可檢出膜蛋白基因的突變位點(diǎn)。

特殊試驗(yàn)【診斷】

①臨床有慢性溶血的癥狀和體征，常有家族史；

②外周血小球形紅細(xì)胞＞10%；

③紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)：開(kāi)始溶血和完全溶血的鹽水濃度，超過(guò)正常對(duì)照

0.8g／L以上；

④48小時(shí)自溶試驗(yàn)：溶血率超過(guò)5％，葡萄糖、ATP能糾正；

⑤酸化甘油溶血試驗(yàn)：陽(yáng)性（AGLT50150秒以內(nèi)）；

⑥高滲冷溶血試驗(yàn)：陽(yáng)性。

本病應(yīng)與自身免疫性溶血性貧血所致繼發(fā)性球形細(xì)胞增多相鑒別，后者Coombs（＋）。對(duì)Coombs試驗(yàn)多次陰性者，應(yīng)作紅細(xì)胞膜蛋白分析和組分定量，必要時(shí)采用基因序列分析的方法，尋找診斷依據(jù)和進(jìn)行家系調(diào)查以鑒別診斷。

（二）遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥

【概述】遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥（hereditaryellipocytosis，HE）是一組異質(zhì)性家族遺傳性溶血病，特點(diǎn)是外周血中含有大量的橢圓形紅細(xì)胞。HE大多為常染色體顯性遺傳，極少數(shù)為常染色體隱性遺傳。

本病的原發(fā)病變是紅細(xì)胞膜骨架系統(tǒng)異常，其膜收縮蛋白結(jié)構(gòu)有缺陷，a及β鏈之一或兩條鏈同時(shí)存在缺陷，影響二聚體之間的對(duì)接點(diǎn)，使其不能形成四聚體，缺乏四聚體的膜骨架穩(wěn)定性降低。膜中二聚體含量、膜收縮蛋白總量以及異常膜收縮蛋白所占比例與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。HE的紅細(xì)胞只有在骨髓釋放入血液循環(huán)后才能形成橢圓形，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞形態(tài)均正常。大多數(shù)橢圓形紅細(xì)胞在脾被破壞，少部分在肝、骨髓中被破壞。

HE床表現(xiàn)貧血程度輕重不一，常見(jiàn)肝、脾腫大。輕者無(wú)癥狀，貧血可以代償；純合子癥狀嚴(yán)重，感染等因素可誘發(fā)溶血加重，也可出現(xiàn)再障危象；新生兒期發(fā)育遲緩，黃疸較嚴(yán)重，1－2歲時(shí)出現(xiàn)典型橢圓形紅細(xì)胞增多癥。

【檢驗(yàn)】

1．血象

外周血紅細(xì)胞呈橢圓形、卵圓形、棒狀或臘腸形，紅細(xì)胞橫徑與縱徑之比小于0.78，硬度增加，中心淡染區(qū)消失。血片橢圓形紅細(xì)胞＞25％。

2．骨髓象

骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍。

3．紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)

部分普通型正常，其他亞型滲透脆性、孵育后和自身溶血試驗(yàn)均陽(yáng)性。

4．特殊試驗(yàn)

（1）紅細(xì)胞膜蛋白電泳分析：采用SDS-PAGE電泳分析可對(duì)膜蛋白組分作定量分析。

（2）低離子強(qiáng)度非變性凝膠電泳膜收縮蛋白分析：采用本方法可發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞膜骨架中二聚體與四聚體膜收縮蛋白的比例。正常人90％~95％的膜收縮蛋白為四聚體HE患者二聚體明顯增加。

（3）分子生物學(xué)方法檢測(cè)某些膜蛋白基因突變。

【診斷】

①依據(jù)臨床表現(xiàn)、家族調(diào)查、紅細(xì)胞形態(tài)呈橢圓形，即可明確診斷；

②本病應(yīng)與缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血、骨髓纖維化、骨髓病性貧血、骨髓增生異常綜合征、珠蛋白生成障礙性貧血等鑒別。

上述疾病除了有少數(shù)橢圓形紅細(xì)胞外，常伴有其他異形紅細(xì)胞和有特殊的臨床表現(xiàn)。

（三）遺傳性口形紅細(xì)胞增多癥

【概述】遺傳性口形紅細(xì)胞增多癥（HST）是一種常染色體顯性遺傳性溶血病，有家族史。血片中口形紅細(xì)胞特點(diǎn)：紅細(xì)胞中心蒼白區(qū)呈狹窄的裂縫，類似微張的魚(yú)口，正常人外周血中可見(jiàn)小于3％～5％?？谛渭t細(xì)胞增多分為原發(fā)性遺傳性口形紅細(xì)胞增多癥和繼發(fā)性口形紅細(xì)胞增多癥，如急性酒精中毒、腫瘤、心血管疾病、肝膽疾病和某些藥物治療后。

HST主要病變是細(xì)胞內(nèi)鈉含量顯著增高，鉀輕度降低，目前對(duì)細(xì)胞膜這種離子通透性變化的分子病變?cè)虿幻?。根?jù)口形紅細(xì)胞內(nèi)鈉離子、鉀離子濃度分為以下三型：

①水腫細(xì)胞型

Na+（正常人10～12mmol/L）和陽(yáng)離子總量明顯增加，水分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞口形化，細(xì)胞腫脹，脆性增加，MCV增加，主要在脾破壞；

②干細(xì)胞型細(xì)胞內(nèi)K+離子（正常人110～125mmol/L）和陽(yáng)離子濃度減少。細(xì)胞脫水、皺縮，可呈現(xiàn)靶形；脆性減低，MCHC減低，在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)破壞；

③其他型脆性增加；不屬于前兩型。

HST溶血程度輕重不一，輕者僅有口形紅細(xì)胞增多而無(wú)溶血征象，重癥者可有危及生命的溶血，需輸血治療。大多數(shù)HST可有間歇發(fā)作的貧血和黃疸，重癥伴有脾腫大。

【檢驗(yàn)】

1．血象

貧血一般輕微，Hb很少低于80l～100g／L，網(wǎng)織紅細(xì)胞中度增高（10％～20％），MCV增高，MCHC降低，外周血片口形紅細(xì)胞可達(dá)10％～50％。

2．溶血試驗(yàn)

紅細(xì)胞滲透脆性增高，自身溶血試驗(yàn)陽(yáng)性，葡萄糖或ATP可糾正。

【診斷】

依據(jù)家族調(diào)查和外周血中口形紅細(xì)胞增多，即可診斷。主要應(yīng)區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性口形紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性有家族史，繼發(fā)性一般無(wú)溶血癥狀，有原發(fā)疾病的特征。

三、紅細(xì)胞酶缺陷性溶血性貧血

紅細(xì)胞酶缺陷癥是指參與紅細(xì)胞代謝（主要是糖代謝）的酶，由于基因突變導(dǎo)致酶活性或酶性質(zhì)改變所引起的溶血性疾病。

（一）紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺陷癥

【概述】G-6-PD缺陷癥是一種X性連鎖隱性或不完全顯性遺傳性疾病。G-6-PD的基因定位于X染色體長(zhǎng)臂2區(qū)8帶（Xq28），其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的多肽，由515個(gè)氨基酸殘基組成。目前全世界已鑒定的G-6-PD基因突變型超過(guò)70多種，中國(guó)有13種基因變異型。紅細(xì)胞G-6-PD缺乏為X性聯(lián)不完全顯性遺傳。

男性缺乏的半合子（X染色體帶有變異基因）和女性G-6-PD缺乏的純合子（兩條X染色體均帶有變異基因）有顯性表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)G-6-PD活性缺乏或嚴(yán)重降低，女性的雜合子（僅一條X染色體帶有變異基因）為隱性表現(xiàn)，G-6-PD的活性可有不同表現(xiàn)度。

G-6-PD是紅細(xì)胞糖代謝磷酸戊糖旁路中的一個(gè)關(guān)鍵酶。G-6-PD具有遞氫作用，使NADP還原為NADPH。NADPH是紅細(xì)胞內(nèi)重要的還原物質(zhì)，能維持細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫酶（Cat）的抗氧化活性，使紅細(xì)胞內(nèi)氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原為還原型谷胱甘肽（GSH）。GSH有維持血紅蛋白及其他酶類中的巰基免受氧化損害，起保護(hù)紅細(xì)胞的作用。

在谷胱甘肽氧化酶作用下，還可將代謝產(chǎn)物H2O2水解成水，起解毒作用。當(dāng)G-6-PD缺乏時(shí)，NADPH生成減少，在攝入氧化藥物或感染等氧化損傷加重時(shí)，血紅蛋白氧化損傷的結(jié)果，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白及包涵體形成，紅細(xì)胞氧化損傷表現(xiàn)為膜脂質(zhì)和膜蛋白巰基的氧化，紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性和變形性的改變，使紅細(xì)胞生存期縮短而發(fā)生溶血。

G-6-PD缺乏癥臨床上分為下五類：

1．先天性非球形紅細(xì)胞性溶血性貧血（CNSHA）

是一組紅細(xì)胞G-6-PD缺乏所致的慢性自發(fā)性血管外溶血性貧血，至少有29種變異酶與本型有關(guān)。感染或某些藥物可加重溶血，引起溶血危象或再障危象。

2．新生兒高膽紅素血癥出生后一周內(nèi)出現(xiàn)黃疸，并進(jìn)行性加重，其血清總膽紅素在205.2μmol／L以上，早產(chǎn)兒更高達(dá)256.5μmol／L以上，以間接膽紅素為主，可發(fā)生核黃疸，偶見(jiàn)胎兒水腫癥。

3．蠶豆?。╢avism）是指G-6-PD缺乏的患者食用蠶豆、蠶豆制品或接觸蠶豆花粉后引起的急性溶血性貧血。目前已明確蠶豆中含有蠶豆嘧啶核苷和異戊氨基巴比妥酸葡糖苷，在β-糖苷酶作用下分別生成蠶豆嘧啶和異戊巴比妥酸，二者是導(dǎo)致G-6-PD缺乏紅細(xì)胞溶血的主要物質(zhì)。該病在國(guó)內(nèi)多見(jiàn)于廣東、四川、云南等?。ㄗ灾螀^(qū)），多發(fā)于小兒，男性為主?；颊呤承Q豆后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生急性溶血，母親食用蠶豆可以通過(guò)哺乳而使嬰兒發(fā)病。解除誘因溶血可呈自限性，溶血持續(xù)1~2天或1~2周左右。

4．藥物誘發(fā)溶血

此型的臨床特點(diǎn)為服用了誘發(fā)溶血的藥物（呋喃唑酮、磺胺甲基異惡唑等）。

5．感染誘發(fā)溶血

在感染后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)血管內(nèi)溶血，一般較輕，但也可誘發(fā)嚴(yán)重的溶血。常見(jiàn)的疾病有細(xì)菌性肺炎、病毒性肝炎、傷寒、傳染性單核細(xì)胞增多癥、鉤端螺旋體病、水痘和腮腺炎；也可見(jiàn)于大腸桿菌、變形桿菌、β鏈球菌、結(jié)核桿菌和立克次體感染的其他疾病。

【檢驗(yàn)】

1、高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn)

G-6-PD活性正常者還原率在75％以上（臍血在77％以上），雜合子中等缺陷者在75％~31％（臍血在77％~41％）；純合子或半合子嚴(yán)重缺陷者小于30％（臍血＜40%。本試驗(yàn)簡(jiǎn)單易行，但對(duì)G-6-PD敏感性低，而且特異性較差，如果存在HbH、不穩(wěn)定血紅蛋白、高脂血癥或標(biāo)本不新鮮，可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。

2．G-6-PD熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)G-6-PD活性正常，10分鐘內(nèi)出現(xiàn)熒光；中等缺乏者，10~30分鐘出現(xiàn)熒光，嚴(yán)重缺乏者，30分鐘仍不出現(xiàn)熒光。此法是ICSH推薦用于篩查G-6-PD缺乏的方法，具有較好的敏感性和特異性。缺點(diǎn)是對(duì)試劑的要求較高。

3．硝基四氮唑藍(lán)試驗(yàn)（NBT）紙片法G-6-PD酶活性正常者濾紙片呈紫藍(lán)色；中等缺乏者濾紙片呈淡藍(lán)色；嚴(yán)重缺乏者濾紙片仍為紅色。此法敏感性和特異性都較好，試紙也易得，但靠肉眼辨色判斷結(jié)果，影響因素較多。

4．變性珠蛋白小體（Heinz小體）生成試驗(yàn)

含5個(gè)以上

Heinz小體的紅細(xì)胞＞30％。G-6-PD缺乏時(shí)紅細(xì)胞易氧化變性，變性的珠蛋白在紅細(xì)胞內(nèi)沉淀，也可見(jiàn)于其他原因引起的溶血性貧血。

5．紅細(xì)胞G-6-PD活性測(cè)定

酶活性定量測(cè)定能準(zhǔn)確反應(yīng)酶活性。G-6-PD缺乏患者，酶活性一般都降低。

6．分子生物學(xué)法

目前由于G-6-PD的cDNA克隆成功，可進(jìn)行核苷酸序列分析。利用限制性內(nèi)切酶研究G-6-PD基因片段長(zhǎng)度多態(tài)性；對(duì)分析變異型很有幫助。采用聚合酶鏈反應(yīng)也可確診基因的酶缺陷型，也可用于找出突變位點(diǎn)。

試驗(yàn)1～4為篩選試驗(yàn)，5～6為確診試驗(yàn)。

【診斷】

1．臨床符合上述任何一型，加上以下各項(xiàng)中任何一項(xiàng)者均可診斷。

①一項(xiàng)篩選試驗(yàn)活性屬嚴(yán)重缺乏值；

②一項(xiàng)篩選試驗(yàn)活性屬中間缺乏值，加上Heinz小體生成試驗(yàn)：陽(yáng)性（有40％紅細(xì)胞含Heinz小體，每個(gè)紅細(xì)胞有5個(gè)以上Heinz小體）并排除其他溶血病因；

③一項(xiàng)篩選試驗(yàn)活性屬中間缺乏值，伴有明確的家族史；

④二項(xiàng)篩選試驗(yàn)活性均屬中間缺乏值；

⑤一項(xiàng)G-6-PD活性定量測(cè)定其活性較正常平均值降低40％以上。2．G-6-PD缺乏純合子和半合子的生物化學(xué)方法檢測(cè)陽(yáng)性率較高，而雜合子的敏感性較差，由于不同存活期紅細(xì)胞酶的活性也不一樣，有報(bào)告建議采用G-6-PD／PK比值和細(xì)胞組織化學(xué)法（NBT法），以提高雜合子的陽(yáng)性檢出率。

3．G-6-PD篩選試驗(yàn)具有快速、簡(jiǎn)便、儀器簡(jiǎn)單易操作的優(yōu)點(diǎn)，便于普查；酶活性的測(cè)定是紅細(xì)胞酶病的確診試驗(yàn)。對(duì)于初篩陽(yáng)性標(biāo)本，還要進(jìn)一步作酶活性定量測(cè)定。

（二）紅細(xì)胞丙酮酸激酶缺陷癥

【概述】

紅細(xì)胞丙酮酸激酶（PK）缺陷癥是因PK基因缺陷導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)無(wú)氧糖酵解途徑中常見(jiàn)的酶-PK酶活性減低或性質(zhì)改變所致的溶血性貧血。發(fā)病率僅次于G-6-PD缺陷癥，為常染色體隱性遺傳，純合子型癥狀明顯，雜合子無(wú)癥狀或極輕，男女均可發(fā)病。PK缺陷癥分布世界各地，不同地區(qū)本病基因頻率差異很大，沙特阿拉伯基因頻率為0.06，我國(guó)廣州地區(qū)PK缺陷癥平均基因頻率為0.022。

PK缺陷時(shí)，糖酵解途徑的各種中間產(chǎn)物堆積，2，3-DPG的產(chǎn)生比正常多2～3倍，而ATP、丙酮酸和乳酸減少，紅細(xì)胞消耗葡萄糖減少，能量需要超過(guò)ATP的可用率，維持膜泵功能喪失，K+丟失超過(guò)Na+攝入，細(xì)胞內(nèi)鈉水減少，細(xì)胞體積變小，外形出現(xiàn)棘狀突起，細(xì)胞相互間粘度增加，膜鈣增加，細(xì)胞脆性增加，這些細(xì)胞易發(fā)生血管外溶血。

PK缺陷癥有高度變異性，多為慢性溶血性貧血。新生兒常見(jiàn)高膽紅素血癥，需輸血和換血。成人代償完全者不出現(xiàn)貧血，只出現(xiàn)黃疸和肝、脾腫大。在感染后溶血加重甚至發(fā)生再障危象。部分病人常并發(fā)膽石癥。

【檢驗(yàn)】

1．PK熒光斑點(diǎn)法

①PK活性正常者25分鐘熒光消失；

②中等缺乏者（雜合子型）25～60分鐘熒光消失；

③嚴(yán)重缺乏者（純合子型）60分鐘熒光不消失。2．PK活性定量測(cè)定（ICSH推薦的Blume法）

①參考值（15±1.99）IU/gHb（37℃）；

②PK缺乏雜合子值為正常值的25％～50％；

③純合子值為參考值的25％以下。3．中間代謝產(chǎn)物測(cè)定

①ATP：參考值（4.32±0.29）μmol／gHb，PK缺乏時(shí)低于正常2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；

②2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）：參考值(12.27±1.87)μmol／gHb，PK缺乏時(shí)較正常增加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；

③磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）：參考值（12.2±2.2）μmol／LRBC，PK缺乏時(shí)較正常增加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；

④2-磷酸甘油酸（2-PG）：參考值(7.3±2.5)umol/LRBC，PK缺乏時(shí)較正常增加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上。

【診斷】

1．紅細(xì)胞PK缺乏的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)：

①PK熒光斑點(diǎn)試驗(yàn)結(jié)果為PK活性缺乏；

②PK活性定量測(cè)定為純合子范圍；

③PK活性定量測(cè)定為雜合子范圍，伴有明顯家族史和2,3-DPG兩倍以上增高或中間代謝產(chǎn)物改變。

符合以上三項(xiàng)中任何一項(xiàng)，支持PK缺乏的實(shí)驗(yàn)室診斷。

2．遺傳性紅細(xì)胞PK缺乏癥的診斷

主要依賴PK活性測(cè)定，在測(cè)定PK活性時(shí)，應(yīng)盡可能清除白細(xì)胞，因白細(xì)胞的PK活性高于正常紅細(xì)胞的300倍，若紅細(xì)胞懸液中混有白細(xì)胞，可掩蓋紅細(xì)胞的PK缺乏。

四、血紅蛋白病

血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是一組由于生成血紅蛋白的珠蛋白肽鏈（α、β、γ、δ）的結(jié)構(gòu)異?；蚝铣呻逆溗俾实母淖?，而引起血紅蛋白功能異常所致的疾病。血紅蛋白病多為遺傳性，如：因控制遺傳的珠蛋白基因發(fā)生突變所致的結(jié)構(gòu)性血紅蛋白??；因指導(dǎo)珠蛋白合成速率的遺傳基因缺陷所致的珠蛋白生成障礙性貧血或稱海洋性貧血。

另外，也可見(jiàn)獲得性血紅蛋白病，通常是由接觸或誤服化學(xué)藥物所致。常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)性血紅蛋白病是因合成的珠蛋白的氨基酸序列改變而引起血紅蛋白功能或理化性質(zhì)異常的疾病，如：引起血紅蛋白異常聚合的HbS病；不穩(wěn)定血紅蛋白病、高鐵血紅蛋白血癥等。常見(jiàn)的珠蛋白生成障礙性貧血為α或β珠蛋白生成障礙性貧血。也有多種基因異常導(dǎo)致的血紅蛋白病，如

HbE、Hb

Constent

Sprins、Hb、Lepore等。

世界衛(wèi)生組織（WHO）將本病列為嚴(yán)重危害人類健康的6種常見(jiàn)病之一，大約有1.5億人攜帶有生成異常珠蛋白的基因。至1990年全世界已完成異常血紅蛋白鑒定的有600余種，我國(guó)已發(fā)現(xiàn)其中的80余種。其中絕大多數(shù)是因?yàn)閱蝹€(gè)氨基酸被取代，導(dǎo)致肽鏈的結(jié)構(gòu)變異，也有部分是肽鏈缺失、延長(zhǎng)或融合所致。

（一）鐮狀細(xì)胞貧血出（HbS?。?/p>

【概述】鐮狀細(xì)胞貧血（sickle-cellanemia）是常染色體顯性遺傳疾病，主要見(jiàn)于非洲黑人。病變?yōu)镠bAβ鏈上第6位谷氨酸被纈氨酸替代形成HbS（Hbα2β26谷→纈）。HbS在脫氧狀態(tài)下，互相聚集，形成多聚體。纖維狀多聚體排列方向與細(xì)胞膜平行，并與之緊密接觸，當(dāng)有足夠的多聚體形成時(shí)，紅細(xì)胞即由雙面凹盤(pán)狀變成鐮刀形，此過(guò)程稱“鐮變”。

鐮變后的紅細(xì)胞僵硬、變形性差，在微循環(huán)中易破壞發(fā)生溶血。鐮變的紅細(xì)胞也可使血液粘滯性增加，血流緩慢，引起微血管堵塞，加重組織缺氧、酸中毒，從而進(jìn)一步誘發(fā)更多的紅細(xì)胞發(fā)生鐮變。這種惡性循環(huán)的結(jié)果，不僅加重溶血，還導(dǎo)致組織器官的損傷壞死。

HbS患者幼年即發(fā)病，生長(zhǎng)和發(fā)育不良，營(yíng)養(yǎng)狀況差，易出現(xiàn)心、肺、腎等感染，心肺功能受損，肝脾腫大，常發(fā)生下肢潰瘍、膽結(jié)石。因感染等誘發(fā)，可出現(xiàn)梗塞危象、再障危象、溶血危象等嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。

【檢驗(yàn)】

（1）外周血涂片紅細(xì)胞：大小不等，嗜多色性紅細(xì)胞及嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞增多，有核紅細(xì)胞、靶形紅細(xì)胞、異形紅細(xì)胞、Howell-Jolly小體均多見(jiàn)。（2）特殊試驗(yàn)：鐮變?cè)囼?yàn)陽(yáng)性，外周血中加

20g／L偏重硫酸鈉（NaHS2O5）還原劑，制成濕片后，在高倍鏡下檢查有無(wú)鐮變細(xì)胞出現(xiàn)。（3）血紅蛋白電泳：顯示

HbS占80％以上，HbF增多（2％～15％）HbA2正常，HbA減少?！驹\斷】

①依據(jù)病史、家族史、種族及臨床表現(xiàn)；

②鐮變?cè)囼?yàn)陽(yáng)性，Hb溶解度試驗(yàn)陽(yáng)性，Hb電泳在

HbA和HbA2之間有一較寬的HbS帶；

③目前采用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）和限制性內(nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）方法，或PCR合并寡核苷酸探針（ASO）雜交法，可作出基因診斷。

（二）血紅蛋白E病

【概述】血紅蛋白E（HbE）（α

2β226谷→纈）病，即β鏈第26位谷氨酸被賴氨酸取代的血紅蛋白病。為我國(guó)最常見(jiàn)的血紅蛋白病，在東南亞一帶也很常見(jiàn)。屬常染色體不完全顯性遺傳，包括HbE純合子、HbE特征和HhE/β珠蛋白生成障礙性貧血三種類型。臨床表現(xiàn)一般為輕度溶血性貧血，脾不腫大或輕度腫大，呈小細(xì)胞低色素性貧血，易感染并使貧血加重。因類型的不同，其臨床表現(xiàn)輕重不一，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也有差異。

【檢驗(yàn)】

（1）呈小細(xì)胞低色素性貧血，血片中靶形紅細(xì)胞明顯增多；網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增加；紅細(xì)胞滲透脆性減低。

（2）血紅蛋白電泳：可見(jiàn)HbE明顯增高，有的病例HbF也增高。

（3）因HbE不穩(wěn)定，異丙醇沉淀試驗(yàn)陽(yáng)性和熱變性試驗(yàn)弱陽(yáng)性；變性珠蛋白小體檢測(cè)（煌焦油藍(lán)法和變性珠蛋白小體生成試驗(yàn)）陽(yáng)性。

【診斷】

①HbE純合子：輕度貧血，脾輕度腫大，易感染；血片中靶形紅細(xì)胞可達(dá)25％～75％，血紅蛋白電泳，HbE高達(dá)90％以上。

②HbE特征：是HbA和HbE基因雜合子，一般無(wú)臨床癥狀；血紅蛋白電泳，HbE約30％～45％。

③HbE／β珠蛋白生成障礙性貧血：是HbE和β珠蛋白生成障礙性貧血基因的雙重雜合子，其臨床表現(xiàn)與β珠蛋白生成障礙性貧血重型相似；血紅蛋白電泳，HbE約60％～80％，HbF15％～40％。

（三）高鐵血紅蛋白血癥（HbM）

【概述】

高鐵血紅蛋白血癥也稱高鐵血紅蛋白

M病，是由于血紅蛋白肽鏈中。α87、β92、

α58、

β63位組氨酸被酪氨酸取代，酪氨酸酚側(cè)鏈上的羥基（-OH）與二價(jià)鐵離子結(jié)合，形成穩(wěn)定的高鐵血紅蛋白（MetHb）而失去攜氧能力，引起紫紺。本病為常染色體顯性遺傳，也稱家族性紫紺。臨床上所見(jiàn)均為雜合子，主要為紫紺，部分患者有輕度溶血性貧血表現(xiàn)，服用氧化型藥物可誘發(fā)、加重癥狀。

【檢驗(yàn)】

血液呈紫色，分光光度計(jì)吸收光譜將

HbA和其他高鐵血紅蛋白分離，pH7.0緩沖液血紅蛋白電泳可將HbM和HbA分開(kāi)。

【診斷】

1．紫紺及家族史，應(yīng)與青紫型先天性心臟病鑒別。

2．應(yīng)與其他原因引起的高鐵血紅蛋白血癥鑒別，如與高鐵血紅蛋白還原酶缺乏癥、藥物、化學(xué)物質(zhì)等引起的高鐵血紅蛋白增多鑒別。

（四）不穩(wěn)定血紅蛋白病

【概述】

不穩(wěn)定血紅蛋白病是由于控制血紅蛋白的肽鏈的基因突變，維持Hb穩(wěn)定性有關(guān)的氨基酸被取代或缺失，使血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易發(fā)生變性和沉淀。部分患者表現(xiàn)為常染色體共顯性遺傳；另一部分患者無(wú)陽(yáng)性家族史，可能是自發(fā)性體細(xì)胞性基因突變。至今發(fā)現(xiàn)的病例均為雜合子，偶見(jiàn)雙重雜合子。目前已發(fā)現(xiàn)有130余種不穩(wěn)定血紅蛋白。

珠蛋白的氨基酸組成和排列順序?qū)S持血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和功能起著決定性作用，能改變血紅蛋白穩(wěn)定性的因素有：

①與血紅素結(jié)合的氨基酸被替代，使血紅素易脫失；

②非極性氨基酸被極性氨基酸替代，改變了血紅蛋白的構(gòu)型；

③氨基酸替代發(fā)生在α1鏈與β1鏈接觸處，使珠蛋白的鏈間連結(jié)不穩(wěn)定；④氨基酸替代發(fā)生在α螺旋第三位，使螺旋易折斷；

⑤氨基酸替代發(fā)生在β和E螺旋接觸處，影響血紅素與肽鏈的結(jié)合；

⑤氨基酸缺失或插入發(fā)生在α螺旋關(guān)鍵位置上，使血紅素易自珠蛋白的鏈上解離。上述原因可使血紅蛋白變得不穩(wěn)定，在紅細(xì)胞內(nèi)形成變性珠蛋白小體，附著于紅細(xì)胞膜上，使紅細(xì)胞膜僵硬，變形能力下降，壽命縮短，在脾和微循環(huán)中被破壞。

當(dāng)發(fā)生感染和服用氧化劑類藥物時(shí)，誘發(fā)不穩(wěn)定血紅蛋白沉淀加劇，溶血加重。除貧血外，患者有黃疸，脾腫大，當(dāng)不穩(wěn)定血紅蛋白被氧化成高鐵血紅蛋白時(shí)，出現(xiàn)紫紺。

【檢驗(yàn)】

1．血片中紅細(xì)胞

大小不均，異形或碎片。

2．特殊試驗(yàn)

熱變性試驗(yàn)、異丙醇試驗(yàn)及變性珠蛋白小體試驗(yàn)陽(yáng)性。但以上試驗(yàn)易出現(xiàn)假陽(yáng)性，需作正常對(duì)照。

【診斷】

對(duì)原因不明的先天性球形溶血性貧血患者均應(yīng)考慮到本病的可能。診斷的主要依據(jù)是證明有不穩(wěn)定血紅蛋白的存在。熱變性試驗(yàn)、異丙醇試驗(yàn)、肽鏈分析試驗(yàn)具有診斷價(jià)值。血紅蛋白電泳如能發(fā)現(xiàn)變異血紅蛋白、HbA輕度增高和游離的α鏈，對(duì)診斷會(huì)有幫助。確定不穩(wěn)定血紅蛋白病診斷后，可作有關(guān)珠蛋白的氨基酸組成分析，以了解不穩(wěn)定血紅蛋白的異常所在。

（五）珠蛋白生成障礙性貧血

【概述】

珠蛋白生成障礙性貧血，原名為地中海貧血或海洋性貧血〔thalassanemia(=thalassemia)庫(kù)利氏貧血〕，因早年所見(jiàn)病例多屬于地中海沿岸民族的緣故。本病是由于遺傳的珠蛋白基因缺失，使血紅蛋白中一種或一種以上珠蛋白鏈合成缺如或不足所致的貧血。本病廣泛分布于世界許多地區(qū)，東南亞是高發(fā)區(qū)之一。我國(guó)廣東、廣西、四川多見(jiàn)，長(zhǎng)江以南各省區(qū)有散發(fā)病例，北方少見(jiàn)。

由于珠蛋白基因缺陷的復(fù)雜多樣性，所致缺乏的珠蛋白鏈的類型、數(shù)量及臨床表現(xiàn)不一。地中海貧血根據(jù)缺乏的珠蛋白鏈的種類及缺乏程度給以命名和分類。α珠蛋白鏈缺乏者稱α珠蛋白生成障礙性貧血，β珠蛋白鏈缺乏者稱β珠蛋白生成障礙性貧血。按減少的程度分為完全無(wú)生成的α0

、β0珠蛋白生成障礙性貧血及部分生成的α＋、β＋珠蛋白生成障礙性貧血。若β和δ兩種珠蛋白鏈均缺乏者，則為（βδ）0或（βδ）+珠蛋白生成障礙性貧血。

1．α珠蛋白生成障礙性貧血

也稱α地中海貧血，是由于α珠蛋白基因的缺乏或缺陷使α珠蛋白鏈生成受抑制引起的。正常人自父母雙方各繼承2個(gè)α珠蛋白基因（αα／αα），若一個(gè)α基因異常（α-／αα），患者無(wú)血液學(xué)異常表現(xiàn)稱為a+珠蛋白生成障礙性貧血靜止型；

若2個(gè)α基因異常（α-/α-或--／αα），紅細(xì)胞呈低色素小細(xì)胞性改變，稱為a+珠蛋白生成障礙性貧血標(biāo)準(zhǔn)型；

若3個(gè)α基因異常（--／α-）有代償性溶血性貧血表現(xiàn)，為αo／α+雙重雜合子，即HbH??；

若4個(gè)α基因異常，完全無(wú)α珠蛋白生成，為αo／αo純合子，即胎兒水腫綜合征（hydrops

fetalis），又稱Hb

Barts病。

（1）輕型α珠蛋白生成障礙性貧血：分為靜止型和標(biāo)準(zhǔn)型，靜止型僅有輕度α鏈合成減少，α／β鏈合成比率約為0.9，無(wú)臨床癥狀。僅在采用α基因探針及限制性內(nèi)切酶圖譜法可作基因診斷。標(biāo)準(zhǔn)型α／β鏈合成比率為0.6，輕度貧血或有其他臨床表現(xiàn)，如紅細(xì)胞形態(tài)改變，大小不均，低色素性、靶形紅細(xì)胞增多，滲透脆性輕度減低，MCV、MCH、MCHC減低，偶見(jiàn)包涵體。

（2）血紅蛋白H?。簩僦虚g型α珠蛋白生成障礙性貧血，缺失3個(gè)α基因，任何年齡均可發(fā)病。出生時(shí)可有輕度貧血，血中Hb

Barts可占25％。一歲以后Hb

Barts減少，HbH增多，表現(xiàn)為輕度或中度慢性貧血，伴有黃疸、肝脾腫大。繼發(fā)感染或藥物中毒時(shí)，加重HbH的不穩(wěn)定，促發(fā)溶血。Hb電泳出現(xiàn)HbH及Hb

Barts帶，紅細(xì)胞包涵體試驗(yàn)含包涵體細(xì)胞增加，熱不穩(wěn)定試驗(yàn)和異丙醇試驗(yàn)均陽(yáng)性，51Cr標(biāo)記法檢測(cè)紅細(xì)胞半衰期明顯縮短

（3）血紅蛋白Barts?。╤emoglobinBartsdisease）：又稱胎兒水腫綜合征，是由于缺失4個(gè)α基因，無(wú)α鏈生成，正常胎兒血紅蛋白

HbF（α2γ2）缺乏，而α鏈自行聚合形成Hb

Barts（γ4）。Hb

Barts的氧親和力高，向組織釋放氧很少，導(dǎo)致胎兒窒息、死亡。胎兒大多在30～40周時(shí)死于宮內(nèi)，或早產(chǎn)或流產(chǎn)，有的出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡。胎兒一般全身水腫，皮膚蒼白，黃疸，心臟肥大，肝脾腫大，體腔積液，可有器官畸形。母親有流產(chǎn)或死胎史。

2．β珠蛋白生成障礙性貧血

也稱β地中海貧血。正常人由父母雙方各繼承一個(gè)正常β珠蛋白基因，合成正常β鏈。若從父母繼承了1個(gè)或2個(gè)異常β基因，能部分合成或不能合成β鏈，則導(dǎo)致本病的不同類型。

（1）輕型β珠蛋白生成障礙性貧血β小鏈與α鏈比率為0.5，又稱靜止型或微型β珠蛋白生成障礙性貧血。多數(shù)無(wú)貧血或其他臨床癥狀，常在普查時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者可有貧血，肝脾輕度腫大，輕度小細(xì)胞低色素性貧血，靶形紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，HbA2定量輕度增高，紅細(xì)胞滲透脆性輕度減低。

（2）重型β珠蛋白生成障礙性貧血β鏈與α鏈比率為0～0.3?；颊叱錾鷷r(shí)接近正常，但6個(gè)月后癥狀逐漸出現(xiàn)，貧血、黃疸、肝脾腫大、精神萎靡、發(fā)育遲緩、特殊面容（因骨髓代償增生使骨髓腔變寬，骨皮質(zhì)變薄，導(dǎo)致患兒額部頂部隆起，頭顱增大，面頰隆起，鼻梁塌陷的面容）?；純阂装l(fā)生感染和出血，常并發(fā)心肌炎、膽結(jié)石、下肢潰瘍性損害，容易夭折。

（3）中間型β珠蛋白生成障礙性貧血多在2～5歲時(shí)出現(xiàn)貧血，癥狀介于輕、重兩型之間，實(shí)驗(yàn)室檢查與重型類似。

【檢驗(yàn)】

1．血象

貧血輕重不一，紅細(xì)胞大小不均，形態(tài)可出現(xiàn)異形、嗜堿性點(diǎn)彩紅細(xì)胞、靶形紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞增高。紅細(xì)胞滲透脆性顯著減低，Hb電泳β珠蛋白生成障礙性貧血者示HbA2增加（＞3.8％）、HbF增加（＞30％）。α珠蛋白生成障礙性貧血者有

HbH和

HbBarts增加。

2．骨髓象

骨髓中紅細(xì)胞系增生極度活躍，粒紅比值顯著倒置，呈無(wú)效性增生和原位溶血。

3．特殊試驗(yàn)

體外珠蛋白比率分析，基因探針及限制性內(nèi)切酶圖譜法，或多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）特異性寡核苷酸雜交法等進(jìn)行基因分析，可進(jìn)一步作基因診斷，以查出基因突變的類型，有利于婚前指導(dǎo)、產(chǎn)前檢查、骨髓移植和基因治療的研究。

【診斷】珠蛋白生成障礙性貧血的診斷指標(biāo)見(jiàn)表8-15。各類血紅蛋白病檢驗(yàn)步驟見(jiàn)圖8.l。

各型珠蛋白生成障礙性貧血的檢驗(yàn)和診斷指標(biāo)

類

型

貧血

HbA2HbF

異常

Hb

α珠蛋白生成

障礙性貧血

HbH病

重

正常

HbH5％-30％，

臍帶血5％-20％

Hb

Barts病

重

0正常

HbBars近100%

β珠蛋白生

成障礙性貧血

輕型

輕

3.5-7％

10-30％

重型

重

1-5％

60-98％

βδ混合型

重

100％

HbE/β

重

15-40％

HbE60-80％五、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥

【概述】

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變引起的溶血病。臨床表現(xiàn)為與睡眠有關(guān)的間歇性溶血發(fā)作，以血紅蛋白尿?yàn)橹饕卣?，多為慢性血管?nèi)溶血，可伴有全血細(xì)胞減少和反復(fù)血栓形成。

PNH是由于骨髓受損傷引起造血干細(xì)胞基因突變的克隆性疾病。異常血細(xì)胞的共同特征是細(xì)胞膜表面缺乏一組抑制補(bǔ)體激活及反應(yīng)性溶血的膜蛋白，這組膜蛋白通過(guò)糖化磷脂酰肌醇（GPI）錨接在膜上，統(tǒng)稱精肌醇磷脂連接蛋白（GPI連接蛋白）。目前發(fā)現(xiàn)PNH位于染色體Xp2.2.1上的糖化磷脂酞酰肌醇-錨（GPI-A）基因突變，致使造血干細(xì)胞及其分化過(guò)程中有關(guān)的血細(xì)胞的糖肌醇磷脂-錨蛋白減少、乙酰膽堿脂酶減少、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白減少或缺乏。

糖肌醇磷脂連接蛋白（PI-linkedprotein）具有結(jié)合上述蛋白于細(xì)胞膜脂質(zhì)上和伸向細(xì)胞表面膜蛋白的作用。PNH是早期造血于細(xì)胞的異常，所以可累及多種血細(xì)胞。異常紅細(xì)胞對(duì)自身補(bǔ)體（C3）敏感性增高，引起慢性血管內(nèi)溶血。患者體內(nèi)紅細(xì)胞分二群：一群為正常細(xì)胞；一群是對(duì)補(bǔ)體敏感的PNH細(xì)胞。PNH細(xì)胞的數(shù)量決定其臨床表現(xiàn)及血紅蛋白尿發(fā)作的頻率。

多數(shù)的PNH病人有不同程度貧血，常為中度、重度。由于長(zhǎng)期血管內(nèi)溶血，皮膚有含鐵血黃素沉積，面色及皮膚常呈暗褐色。PNH病人清晨常發(fā)現(xiàn)典型的呈醬油或濃茶色的血紅蛋白尿，可持續(xù)2～3天，自行消失，有頻發(fā)或偶然發(fā)作。重者可持續(xù)1－2周，發(fā)作時(shí)伴頭痛及周身疼痛。精神緊張，過(guò)度勞累，呼吸道感染，酸性飲食或藥物，如維生素C、阿司匹林、苯巴比妥、磺胺類藥物，月經(jīng)前后均可誘發(fā)溶血發(fā)作。

PNH病人易于感染，感染又可誘發(fā)血紅蛋白尿發(fā)作。?？刹l(fā)腦血管、腸系膜靜脈、門靜脈和肝靜脈血栓；甚至并發(fā)DIC。

在PNH病人中約有20％與再障相互轉(zhuǎn)化，常稱再障-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（AA-PNH）綜合征；還有少部分病人最終發(fā)展為白血病。

【檢驗(yàn)】

1．血象

呈正色素性或低色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞增高。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)半數(shù)低于正常，紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感性檢測(cè)，高度敏感者多。

2．骨髓象

隨病情變化不一。增生低下者應(yīng)注明穿刺部位，必要時(shí)作病理活檢。

3．特殊溶血試驗(yàn)

（1）酸化血清溶血試驗(yàn)（Hamtest）：本試驗(yàn)的特異性高，是診斷的重要依據(jù)。約有79％患者本試驗(yàn)為陽(yáng)性。

（2）蔗糖溶血試驗(yàn)是PNH的篩選試驗(yàn)，PNH患者紅細(xì)胞可被溶解、破壞，正常紅細(xì)胞不溶血。本試驗(yàn)較酸溶血試驗(yàn)敏感，但特異性較差，白血病、骨髓硬化時(shí)也可呈陽(yáng)性，可作初篩試驗(yàn)。

（3）蛇毒因子溶血試驗(yàn)本試驗(yàn)特異性較強(qiáng)，敏感性比Ham試驗(yàn)高，約有81％患者為陽(yáng)性。

特殊溶血試驗(yàn)（4）補(bǔ)體溶血敏感性試驗(yàn)：判斷紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體的敏感程度，用抗I抗體（冷凝集素）或人紅細(xì)胞膜抗體致敏紅細(xì)胞，通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，然后檢測(cè)使紅細(xì)胞破壞所需補(bǔ)體量。本試驗(yàn)特異性較差，敏感性優(yōu)于酸溶血試驗(yàn)。

（5）分子生物學(xué)技術(shù)：檢測(cè)GPI-錨蛋白及PIG-A基因。

（6）尿隱血試驗(yàn)、尿含鐵血黃素試驗(yàn)（Roustest）：陽(yáng)性。

特殊溶血試驗(yàn)【診斷】

1989年我國(guó)制定的診斷條件如下：

①臨床表現(xiàn)符合PNH；

②實(shí)驗(yàn)室檢查，酸溶血、糖溶血、蛇毒因子溶血、尿隱血試驗(yàn)或尿含鐵血黃素試驗(yàn)等項(xiàng)中，符合以下條件之一者可成立診斷：

兩項(xiàng)以上陽(yáng)性或其中一項(xiàng)陽(yáng)性，但又須具備下列條件：該試驗(yàn)重復(fù)兩次以上陽(yáng)性；有肯定的血紅蛋白尿發(fā)作或血管內(nèi)溶血的直接、間接證據(jù)；除外其他溶血病，特別是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血、G-6-PD缺乏癥及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥；

③全血細(xì)胞減少還應(yīng)與再障鑒別。

六、免疫性溶血性貧血

免疫性溶血性貧血（immunehemolyticanemia）是由抗體參與的溶血反應(yīng)所致的貧血。這類免疫反應(yīng)是由于紅細(xì)胞表面抗原，或與外來(lái)的抗原（如藥物等）相結(jié)合，在相應(yīng)抗體（IgG或IgM）作用下，或激活補(bǔ)體的參與下，導(dǎo)致紅細(xì)胞凝集或破壞而發(fā)生溶血；或在脾或肝內(nèi)的單核-巨噬細(xì)胞的吞噬作用下被破壞。

依據(jù)病因不同，可將免疫性溶貧分三類：

①自身免疫性溶血性貧血：由于機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，產(chǎn)生自身抗體，結(jié)合于紅細(xì)胞表面，被單核-巨噬細(xì)胞清除破壞，抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，如溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、冷凝集素綜合征、陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥；

②同種免疫性溶血性貧血：針對(duì)患者紅細(xì)胞的抗體是從他人轉(zhuǎn)移給患者體內(nèi)而發(fā)生的溶血，例如新生兒溶血和血型不合輸血；

③藥物免疫性溶血性貧血：藥物性免疫可導(dǎo)致抗體參與的溶血病，包括自身免疫型和藥物依賴性抗體免疫。免疫性溶血性貧血的分類見(jiàn)表8-16。

免疫性溶血性貧血的分類

分

類

抗體型別

自身免疫性溶血性貧血

通常為溫抗體IgG為主

溫反應(yīng)性抗體型

為溫抗體，IgG為主，

少部分IgA、C3

冷反應(yīng)性抗體型

通常為IgG、補(bǔ)體

冷凝集素綜合征

幾乎均為IgM

PNH

一般為IgG

藥物免疫性溶血

免疫復(fù)合物型、

IgG、lgM等

同種免疫

新生兒溶血癥

ABO、Rh、MN型

血型不合輸血

ABO、Rh型

（一）溫抗體型自身免疫性溶血性貧血【概述】

溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是獲得性溶血性貧血中最重要的一種。分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性者病因不明，女性多見(jiàn)。國(guó)外報(bào)道女性約占58％～64％。繼發(fā)性者常見(jiàn)于：

①感染：病毒性見(jiàn)巨細(xì)胞病毒病、肝炎、麻疹、AIDS等，細(xì)菌性的有傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、結(jié)核桿菌感染等；②腫瘤：白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤、卵巢畸胎瘤、多發(fā)性骨髓瘤和巨球蛋白血癥；

③結(jié)締組織?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、硬皮病等；

④免疫缺陷性疾?。旱捅N球蛋白血癥、異常球蛋白血癥、免疫缺陷綜合征。

抗紅細(xì)胞自身抗體產(chǎn)生的機(jī)制尚未闡明，有以下幾種解釋：

①病毒、細(xì)菌等感染可邀活多克隆B細(xì)胞導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生；

②病原微生物的毒素或化學(xué)物質(zhì)與紅細(xì)胞膜結(jié)合，改變了膜結(jié)構(gòu)，使紅細(xì)胞抗原性改變，表面負(fù)電荷減少，出現(xiàn)自身凝集；

③淋巴組織感染或腫瘤、胸腺疾患、免疫缺陷疾病等，使機(jī)體免疫監(jiān)視功能紊亂，不能識(shí)別自身細(xì)胞，有助于產(chǎn)生自身抗體；

④T細(xì)胞平衡失調(diào)學(xué)說(shuō)：抑制性T細(xì)胞減少和功能下降，輔助T細(xì)胞中特定亞群活化，使相應(yīng)B細(xì)胞反應(yīng)過(guò)強(qiáng)，產(chǎn)生自身抗體。AIHA的溶血主要是血管外溶血。當(dāng)紅細(xì)胞與自身抗體結(jié)合后，抗體的FC段暴露，易與吞噬細(xì)胞結(jié)合，部分紅細(xì)胞膜被吞噬或消化。紅細(xì)胞形態(tài)逐漸成球形，易被脾滯留破壞。

臨床表現(xiàn)AIHA臨床表現(xiàn)多樣化，輕重不一，繼發(fā)者有原發(fā)病表現(xiàn)。一般起病較緩，數(shù)月后才發(fā)現(xiàn)有貧血，頭昏及全身虛弱，有黃疸及脾輕度腫大。急性型多見(jiàn)小兒，特別是病毒感染者，起病急驟，有急性溶血癥狀，休克，血紅蛋白尿等。少數(shù)有淋巴結(jié)腫大、出血、血小板減少性紫癲（Evanssyndrome）。

【檢驗(yàn)】

1．血象

貧血為正色素性，輕重不一。

急性型紅細(xì)胞和血紅蛋白急速下降，Hb降至20g/L以下，慢性型Hb多在40～80g/L。血片中紅細(xì)胞呈小球形，表面凹凸不平，紅細(xì)胞自身凝集、破壞增多，偶見(jiàn)紅細(xì)胞被吞噬的現(xiàn)象，有核紅細(xì)胞和嗜多色性紅細(xì)胞多見(jiàn)。網(wǎng)織紅細(xì)胞＞10％，白細(xì)胞增高，急性型可超過(guò)50×109/L，甚至出現(xiàn)類白血病反應(yīng)。若伴有免疫性白細(xì)胞破壞，白細(xì)胞可減少。血小板數(shù)多在正常范圍，部分患者血小板減少。

2．骨髓象

骨髓粒紅比值縮小或倒置，紅細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍，幼紅細(xì)胞呈巨幼變。發(fā)生再障危象時(shí)，全血細(xì)胞減少可遷延數(shù)周。

（二）冷凝集素綜合征

【概述】冷凝集素綜合征（coldagglutininsyndrome，CAS）又名

冷凝集素病,由寒冷刺激所引起手足發(fā)紺、周圍血管收縮等現(xiàn)象，偶見(jiàn)血紅蛋白尿。

CAS臨床分為急性和慢性。急性CAS主要繼發(fā)于上呼吸道感染后，如支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥和慢性肝炎，淋巴組織增生性疾?。馨土觥⒙埽?、腫瘤、結(jié)締組織疾病等。

引起CAS的自身抗體稱冷凝集素，主要是IgM完全抗體，少數(shù)為IgG或IgA。IgM冷凝集素在低溫（0～5Co）時(shí)，容易牢固結(jié)合于紅細(xì)胞上，促使紅細(xì)胞凝集，當(dāng)升溫至20～25Co

時(shí)，補(bǔ)體被激活，通過(guò)兩個(gè)途徑破壞紅細(xì)胞：

①通過(guò)經(jīng)典途徑形成C5～C9膜攻擊復(fù)合物，直接在血管內(nèi)破壞紅細(xì)胞；

②補(bǔ)體被激活，C3b吸附在紅細(xì)胞膜上，促使紅細(xì)胞易被肝、脾巨噬細(xì)胞吞噬破壞。

CAS多見(jiàn)于女性，無(wú)遺傳因素。慢性型較平穩(wěn)，輕度貧血，以血管外溶血為主，也可見(jiàn)血管內(nèi)溶血者在寒冷季節(jié)有一過(guò)性急性溶血和血紅蛋白尿。多數(shù)患者在冷環(huán)境中表現(xiàn)耳廓、鼻尖、手指及足趾發(fā)紺，加溫后消失，可出現(xiàn)雷諾（Raynaud）現(xiàn)象。

【檢驗(yàn)】

1．血象

血片紅細(xì)胞大小不均，可見(jiàn)異形、嗜多色紅細(xì)胞，紅細(xì)胞呈緡錢狀及自身凝集現(xiàn)象。輕、中度貧血。溶血發(fā)作時(shí)白細(xì)胞數(shù)輕度升高。血小板多數(shù)正常。

2．骨髓象

骨髓增生活躍，幼紅細(xì)胞增生顯著。

3．冷凝集素試驗(yàn)

陽(yáng)性，效價(jià)可高至1∶1000～16000，直接抗人球蛋白試驗(yàn)呈陽(yáng)性，C3及C4陽(yáng)性。

【診斷】

冷凝集素效價(jià)顯著升高，結(jié)合臨床表現(xiàn)，可診斷本病。直接抗人球蛋白C3及C4陽(yáng)性，注意與C3陽(yáng)性的其他溶血性貧血鑒別。手足發(fā)紺應(yīng)與雷諾征和冷球蛋白血癥鑒別。

（三）陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥

【概述】陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（PCH）是自身免疫性溶血性貧血中的少見(jiàn)類型，是以全身或局部受寒后突然發(fā)生血紅蛋白尿?yàn)樘卣鞯暮币?jiàn)疾病。本病以兒童多見(jiàn)，無(wú)遺傳和家族因素。臨床分原發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性常見(jiàn)于某些感染，如水痘、麻疹、腮腺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、病毒性肝炎、支原體肺炎，也可見(jiàn)于先天性梅毒及晚期梅毒靜止期。

引起本病的自身抗體為

Donath-landsteiner抗體（D-L冷抗體）主要引起血管內(nèi)溶血。當(dāng)患者受冷后，流經(jīng)皮膚毛細(xì)血管的紅細(xì)胞即與D-L抗體結(jié)合，在致敏的紅細(xì)胞膜上，抗體結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，暴露了與補(bǔ)體的結(jié)合點(diǎn)，最終激活補(bǔ)體，并共同作用損傷紅細(xì)胞膜。

患者一旦經(jīng)受全身或局部寒冷，數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)后，即有腰背及下肢酸痛，高熱寒戰(zhàn)，出現(xiàn)血紅蛋白尿，伴黃疸及貧血。部分患者伴脾腫大或含鐵血黃素尿。

【檢驗(yàn)】

1．血象

中至重度貧血，血片中紅細(xì)胞大小不等，呈球形、異形及碎片，嗜堿性點(diǎn)彩和有核紅細(xì)胞多見(jiàn)。白細(xì)胞輕度增多，血小板正常。

2．骨髓象

骨髓增生活躍，幼紅細(xì)胞增多，粒紅比值縮小或倒置。

3．確診試驗(yàn)

①抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，屬低溫IgG型，有雙相溶血素（D-L）抗體，具有抗P血型特異性；

②冷熱溶血試驗(yàn)陽(yáng)性。

【診斷】

受冷后出現(xiàn)血紅蛋白尿，冷熱溶血實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性可診斷本病。本病與冷凝集素綜合征的鑒別見(jiàn)表。

冷凝集素綜合征與PCH鑒別表

冷凝素綜合征

PCH

年齡組

中老年

小兒和青年

病因

支原體肺炎

病毒、梅毒感染后

原發(fā)性或淋巴

增生性疾病

臨床特點(diǎn)

發(fā)病急、快

慢性或突然遇冷發(fā)作

Hb血癥及Hb白尿

Hb血癥及HB尿

溶血性

血管內(nèi)／血管外

血管內(nèi)

發(fā)紺

指趾端、鼻尖

發(fā)熱、寒戰(zhàn)

冷凝素綜合征

PCH

貧血

輕～中

輕～重

血片

紅細(xì)胞出現(xiàn)緡錢狀有核紅細(xì)胞

自身凝集現(xiàn)象

反應(yīng)溫度

4℃或高至30℃～31℃20℃

自身抗體

IgM(單相、抗-i)

IgG(雙相溶

血素、抗-P）

效價(jià)

＞1000中度

Coombs+++(多價(jià)抗人+++(多價(jià)抗人球

試驗(yàn)球蛋白血清）/陰性蛋白血清)/陰性

直抗C3+++～++++直抗C3+++～++++

冷熱溶血

試驗(yàn)－+（四）藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血

【概述】藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血必須與原發(fā)性AIHA及非免疫性藥物誘發(fā)的溶血性貧血加以鑒別。藥物誘發(fā)紅細(xì)胞免疫性溶血的機(jī)制是由于藥物或其代謝產(chǎn)物首先與紅細(xì)胞膜發(fā)生作用，改變了膜結(jié)構(gòu)和紅細(xì)胞的抗原性，導(dǎo)致產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體。這些抗體可分為兩大類：一類為藥物依賴性抗體，另一類為自身抗體。前者抗體為IgG或IgM，可激活補(bǔ)體引起急性溶血，后者主要為IgG，一般不引起補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)。

根據(jù)藥物誘發(fā)免疫性溶血性貧血的機(jī)制，將其分為三型：

1．藥物依賴性抗體－奎尼丁型

奎寧、奎尼丁、對(duì)氨基水楊酸、磺胺類、利福平、磺胺類、弟波芬、安他唑啉等，小劑量藥物即可引起急性發(fā)作的血管內(nèi)溶血，血紅蛋白尿和腎功能衰竭。

2．藥物依賴性抗體－青霉素型

大劑量的青霉素引起藥物免疫性溶血性貧血常見(jiàn)。包括氨芐青霉素、頭孢嘧啶、頭孢噻吩等。青霉素或其代謝產(chǎn)物與紅細(xì)胞膜非特異性緊密結(jié)合形成復(fù)合物，并吸附血清蛋白，形成半抗原，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生抗體，發(fā)生溶血。可直接測(cè)定血清中青霉素抗體。

3．自身抗體型

本型最多見(jiàn)，有甲基多巴、左旋多巴、甲滅酸等藥物。本型與AIHA難以區(qū)別，抗體屬于IgG型，直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，間接陽(yáng)性，洗脫液陽(yáng)性。三型藥物免疫型溶血性貧血的鑒別見(jiàn)表。

三型藥物引起免疫性溶血性貧血臨床和實(shí)驗(yàn)室鑒別

免疫復(fù)合型

半抗原細(xì)胞型

自身免疫型

（奎尼丁型）

（青霉素型）

（甲基多巴型）

藥物劑量

少量，有用藥史

超大劑量

長(zhǎng)期用藥,3-6個(gè)月

起病

急性

亞急性

慢性

停藥后病情持續(xù)

1-2周

幾天-幾周

6個(gè)月-1年

伴過(guò)敏反應(yīng)

無(wú)

部分有

無(wú)

溶血方式補(bǔ)體結(jié)合吸附紅細(xì)胞血管外溶血

和部位

血管內(nèi)溶血

被巨噬C破壞，脾內(nèi)隔離破壞

血片中球形

紅細(xì)胞常有少見(jiàn)

不多見(jiàn)

Coombs試驗(yàn)

DAGT(＋)C3(＋)IgG，很少為C3同左

IDAGT

未加藥

一般可能(＋)

（－）

（土）

加藥

（＋）

（＋）

（＋）

抗體類型

lgG、IgM、C3lgG

IgG、Rh特異性

（五）新生兒同種免疫性溶血癥

見(jiàn)《輸血及輸血技術(shù)》。

（六）溶血性輸血反應(yīng)

見(jiàn)《輸血及輸血技術(shù)》。

病史、感染、原發(fā)病、藥物史、黑尿、

蒼白、乏力、黃疸、肝、脾、淋巴結(jié)腫大

↓

血片

球形紅細(xì)胞、自身凝集現(xiàn)象、紅細(xì)胞碎片

網(wǎng)織紅細(xì)胞增加

↓

免疫學(xué)分析

陽(yáng)性

↓

陽(yáng)性

冷凝集素試驗(yàn)←

抗人球蛋白試驗(yàn)→冷熱溶血試驗(yàn)陽(yáng)性

↓↓

↓

↓

效價(jià)增高（＞1:64）陽(yáng)性

陽(yáng)性／陰性

感染，如先天

梅毒、

PCH

。

冷凝集素綜合征

免疫性溶血血型鑒定、凝聚胺試驗(yàn)。

其他冷凝集素病。

同種免疫性溶血、溶血性輸血反應(yīng)

圖8－2免疫性溶血性貧血檢驗(yàn)步驟

七、其他溶血性貧血

其他溶血性貧血是指非免疫因素引起的獲得性紅細(xì)胞膜損傷所致的溶血性貧血c包括生物因素、化學(xué)物質(zhì)、物理因素及脾腫大所引起的溶血性貧血。

（一）微血管病性溶血性貧血

微血管病性溶血性貧血（MHA）為多種原因引起微血管病變，如微血管內(nèi)廣泛的纖維蛋白和血小板沉淀；小動(dòng)脈管狹窄、粗糙、硬化；使紅細(xì)胞通過(guò)時(shí)受到過(guò)分牽拉、摩擦、撕裂而引起血管內(nèi)溶血的疾病都稱為微血管病性溶血性貧血。又稱紅細(xì)胞破碎綜合征，如血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒綜合征、腫瘤、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、惡性高血壓、DIC。

（二）創(chuàng)傷性心源性溶血性貧血

此病見(jiàn)于未經(jīng)手術(shù)的主動(dòng)脈狹窄及閉鎖不全，二尖瓣病變，心臟內(nèi)修補(bǔ)術(shù)后及置換人工瓣膜等，這些