抗腫瘤藥物的常見不良反應及處理措施目錄TOC\o"1-2"\h\u8473抗腫瘤藥物的常見不良反應及處理措施 13959關鍵詞：惡性腫瘤；不良反應；抗腫瘤藥物 132280引言 1225821.抗腫瘤藥物的臨床應用 277601.1抗腫瘤藥物的國內外應用進展 2151911.2細胞毒類藥物抗腫瘤藥物的臨床應用 341431.3激素類抗腫瘤藥物的臨床應用 3245881.4微管蛋白活性抑制劑類抗腫瘤藥物的臨床應用 4201551.5生物反應調節劑類抗腫瘤藥物的臨床應用 4193412抗腫瘤藥物常見不良反應簡述 539412.1抗腫瘤藥物不良反應的臨床特征 556662.2抗腫瘤藥物不良反應分級及分型 8183173常見抗腫瘤藥物不良反應作用機制及其臨床處理措施 11279243.1鉑類藥物及其化合物不良反應作用機制及其處理措施 11284433.2紫杉醇類藥物不良反應作用機制及其處理措施 12290313.3蒽環類藥物作用不良反應作用機制及其處理措施 13288793.4氟嘧啶類藥物不良反應作用機制及其處理措施 13167354當前國內抗腫瘤藥物不良反應防治現狀 14323225小結及未來展望 15摘要：癌癥是引起人們恐懼的可怕疾病，傳統治療癌癥的藥物已不能滿足臨床需要。近年來，對于抗腫瘤藥物的研究，無論是在藥效、藥物反應還是靶向治療等方面都在不斷的深入。其中藥物不良反應的發生作為直接影響患者服藥依從性及治療效果的重要因素，需要給予對應措施進行干預。本研究通過對近年來常用的抗腫瘤藥物種類、不良反應及其相應的處理措施進行分析，旨在為抗腫瘤藥物的完善與藥物不良反應的減少貢獻一份力量。關鍵詞：惡性腫瘤；不良反應；抗腫瘤藥物引言腫瘤一直是人類最懼怕的疾病之一，其中腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，一般良性腫瘤發展速度較慢，不易發生轉移，其手術也容易根治，不足以引起大眾的關注；然而惡性腫瘤則發展迅速，更易發生轉移，而且其消耗人體大量寶貴的營養物質，結果許多患有惡性腫瘤的患者處于重度被消耗的壞死性狀態，臨床運用手術、藥物及放療等方式很難診治[1]。肝癌和乳腺癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類的生命健康，在中國惡性腫瘤中居首位，近年臨床常采用手術、放療、化療等治療方式為主，這些治療方式雖在臨床產生了確定的治療效果，但對患者機體產生了不同程度的損傷。作為如今社會人們最為恐懼的疾病之一。隨著自然環境的污染和化學物質的使用，現如今腫瘤患病的人數正在不斷上升，由于形成惡性腫瘤的致病因素錯綜、復雜，在其形成的過程中潛伏期較長，具有一定的隱匿性，不易察覺，毒邪一旦發病.則致病力強，并且容易于擴散，預后不理想[2]。因此病人發覺患病時，疾病已至晚期，錯過了治療疾病的最佳時機，所以對腫瘤早期的診治則非常關鍵。盡管如今醫學發展迅速，在治療腫瘤疾病方面取得了較大的進展，但是對于腫瘤的治療還存在一定的問題，依然存在由于腫瘤的轉移而影響到人們的身體健康。為了有效的治療腫瘤細胞，各國科學家對于腫瘤的治療進行了相應的研究[3]。但是，目前臨床實際中使用的大多數抗腫瘤藥物，幾乎在所有程度上都存在有害反應。與別的有用藥物比較，有害癥狀發生情況更多，對使用者的損傷更嚴重，藥物療效因此受到了較大的影響，因此對抗腫瘤藥物不良反應的防治至關重要[4]。本綜述通過對近年臨床抗腫瘤藥物不良反應作用情況及相關處理措施進行分析，以為未來臨床治療及應用提供新思路的指導。1.抗腫瘤藥物的臨床應用1.1抗腫瘤藥物的國內外應用進展目前，以腫瘤發病機制和腫瘤治療為對象的研究仍然是醫學和生物學研究的熱點方向，這些年研究分子的科學、研究細胞的科學、研究免疫機制的科學都隨著醫學人才的增多而得到很高速度的進展，腫瘤細胞信號的轉化、周期的改變、細胞引導、新生血管及腫瘤內循環等各種生物學過程的清晰使得惡性腫瘤的形成、發生和轉移的微觀作用逐漸進入人們的常識之中，因此，隨著階段、過程的不同，抗腫瘤藥物層出不窮，成為腫瘤治療的新方向[5]。此外，醫療使用器械的研發和新醫療設備的改進對于癌癥有關的診療技術存在更高的價值。我國對抗腫瘤藥物的研究源自20世紀50年代，最先開始的藥物是放射菌素K。20世紀60年代，研究人員在土壤中發現了幾種抗腫瘤藥物，如更生霉素、博來霉素等[6]。目前中國的抗腫瘤藥物體系已經逐漸完善，形成了7個系列，160多個品種，國際上治療效果得到認可的50多種抗腫瘤藥物在中國有40多種。同時，由于分子靶向藥物的快速發展和應用，各國學者對抗腫瘤藥物的用藥方式、化療方案、用藥途徑的完善發展，腫瘤患者的生存質量和生存時間得到了優化，但化療的副作用仍然很明顯。化療藥物會殺死癌癥的微病灶組織，對正常細胞也有很強的損傷作用，因此產生的各種藥物不良反應限制了化療藥物發揮出最大價值[7-8]。1.2細胞毒類藥物抗腫瘤藥物的臨床應用臨床常用的細胞毒性藥物包括烷化劑、抗代謝藥、有絲分裂抑制劑、抗腫瘤抗生素等，主要通過有效殺傷免疫細胞并抑制其增殖來實現抗腫瘤效果，可通過皮膚接觸或吸入等方式來進行治療，但可能導致機體嚴重不良反應。烷基化劑具有一個或多個活躍的烷基化基團，可以與生物細胞的核酸結合，抑制癌細胞的破壞。目前臨床上常用的仍以傳統烷基化劑為主，如鹽酸氮芥、苯丁酸酯、環磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、羅哌卡因等。但這些傳統烷化劑對實體瘤療效差，還可能因為不良反應過多使得患者不能耐受[9]。抗代謝藥物包括抗葉酸藥、抗嘌呤類、抗嘧啶類等，目前在兒童血癌、絨毛膜上皮癌、消化系統癌、乳腺癌中均有較為廣泛的應用，近年來新開發的有熊苷酸合成酶抑制劑、脫氧胞苷衍生物、葉酸拮抗劑等，其中以吉西他濱為代表的脫氧胞苷衍生物活性代謝產物能明顯阻止DNA合成所必須的蛋白質，效果與目前常用的鉑類化合物相似，但其骨髓毒性更輕，且具有可逆性，不會過多的對劑量依賴[10]。有絲分裂抑制劑內部微觀結構的組成多非動物體內提取，近年長春瑞濱、紫杉醇類藥物研究在其中取得較大進展，使得乳腺癌、卵巢癌、肺小細胞癌等的治療有較大的突破。抗腫瘤抗生素在很多微觀結構內不斷淘汰而得出，可以將DNA或RNA合成與脫氧核苷酸結合進行化療以對該病進行防治，現在臨床常用的包括正定霉素、表柔比星等，具有選擇性強、長效和強力的抗腫瘤效果，對心肺腦及正常肝腎組織均無明顯毒副作用，并且還具有較強的靶向性[11]。1.3激素類抗腫瘤藥物的臨床應用激素類藥物主要通過對某些激素或其他拮抗藥對患者激素失衡狀態進行調節，從而實現對激素依賴性腫瘤生長的抑制。目前臨床上常用的激素類抗腫瘤藥包括抗雌激素、孕激素類藥物，芳香化酶抑制劑等。抗雌激素類藥物主要包括托瑞米芬、尼洛昔芬等，其中雷洛昔分對于絕經后乳腺癌患者治療有效率達到50~60%，成為不少國家治療乳腺癌的一線藥物[12]。孕激素主要包含甲孕酮和甲地孕酮，主要通過負反饋作用來對黃體生程素進行抑制，從而促進卵泡雌激素、促皮質素等的分泌，最終使得雌激素分泌降低，同時也能通過對雌二醇在細胞核內的繼續來實現對乳腺癌的抵抗[13]。芳香化酶抑制劑可通過阻斷芳香化酶將腎上皮質分泌的雄激素轉化為雌激素使得患者體內雌激素水平明顯降低[14]。1.4微管蛋白活性抑制劑類抗腫瘤藥物的臨床應用微管蛋白活性抑制劑最有用的功效是能夠被腫瘤細胞微管所結合，從而使得微管的集合受到阻礙，紡錘體不能有效成為一個，使得細胞的分裂在這個過程中突然受到阻礙而停止。促進微管聚合，阻礙微管，抑制細胞分裂。因此，微管蛋白活性抑制劑在幫助腫瘤細胞停止過程中有重要作用，是可以在臨床被大量推廣的[15]。根據作用機制的不同，微管蛋白抑制劑可分為抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑和促進微管蛋白聚合。抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑能與微管蛋白進行結合并一直微管蛋白聚合，從而發揮其對腫瘤細胞的毒活性。目前臨床應用較多的吲哚-磺胺類化合物、長春堿類化合物均屬于此類。促進微管蛋白聚合的微管蛋白聚合劑主要存在促進微管蛋白聚合活性，從而讓細胞不會在繼續裂解，甚至加劇分化，導致腫瘤細胞凋亡紫杉醇及其化合物、埃博霉素及其類似物等在現在的臨床實踐中比較多見，均在當前抗腫瘤藥物的臨床應用中發揮重要作用[16]。1.5生物反應調節劑類抗腫瘤藥物的臨床應用作為生物學應答調節劑而聞名的生物學應答調節劑，是免疫療法的新術語。某些物質通過免疫系統直接或間接增強身體抗腫瘤效果，對腫瘤有療效的藥物或方法，可以稱為生物學響應調節因子[17]。生物反應調節劑通常對于機體免疫功能有增強作用、調節作用，其有很多功能和用途，它能提高身體的抗腫瘤功能，分化腫瘤細胞，使之成熟為正常細胞。降低免疫抑制效果，提高身體對有毒物質的耐受性，直接提高身體的防御能力，促進疾病的早期恢復。提高化學藥品、放射療法、外科治療對腫瘤的治愈效果，減輕其副作用，此外還可以治療病毒性肝炎和艾滋病等各種病毒感染[18]。與其他類型化療藥物相比，生物反應調節劑的不良反應一直處于較低水平，目前臨床常用的生物反應調節劑包括菌類（如鏈球菌制劑、紅色諾卡菌制劑、金黃色葡萄球菌制劑、假單細胞菌制劑等）、天然或基因重組細胞因子（胸腺五肽、胸腺肽α1、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等）、植物藥（香菇多糖、靈芝多糖、人參皂苷、冬蟲夏草等）、抗體（如各類抗腫瘤單克隆抗體、抗細胞表面標記抗體）、抗腫瘤的各類體細胞和輔助性的造血干細胞（LAK細胞、TAK細胞、骨髓干細胞、臍帶血干細胞）等，均可通過調節免疫機制來實現治療[19]。2抗腫瘤藥物常見不良反應簡述現階段，關于抗腫瘤藥物的研究有著較快的發展，然而大部分抗腫瘤藥物在抑制或殺死腫瘤細胞的同時，也損害了機體的正常組織和器官，導致身體出現各種類型的不良反應，目前安全規范及合理地使用抗腫瘤藥物已經成為醫院藥劑科關注的重要問題之一，為了減少藥源性損害降低疾病的發生，使得患者實現安全用藥，就要對抗腫瘤藥物的不良反應發生的客觀規律進行分析，從而對常見不良反應類型及處理方式進行熟練的掌握，從而使得臨床能提供積極有效的預防性措施。2.1抗腫瘤藥物不良反應的臨床特征目前抗腫瘤藥物在對腫瘤組織進行破壞的同時，一樣會對機體組織造成損害，從而影響到患者對抗腫瘤藥物使用的依從性及對疾病治療的心理信心，因而本研究對患者主要抗腫瘤藥物的各種臨床特征進行以下分析和總結。抗腫瘤藥物臨床中較常見的不良反應主要表現為骨髓抑制、消化系統毒性、泌尿系統毒性、肝毒性、心臟毒性、肺毒性、藥物外滲、神經毒性、過敏反應、性腺毒性、皮膚損害。其中消化道反應和骨髓抑制是最常見的兩種的不良反應。2.1.1消化系統不良反應消化道的有害反應主要表現為食欲不振、惡心、嘔吐和腹瀉，其中惡心和嘔吐是化療藥物引起的早期有害藥物反應最常見的癥狀。其中一個原因是由化療藥物的直接刺激引起，另一方面，化療藥物在腸壁上引起色散素細胞釋放5-HT，然后在第4腦室激活化學感覺誘發區域，從而引起中央嘔吐。嘔吐形態可分為即時嘔吐(化療后1天內)、延遲嘔吐(化療后5~9天)、早期嘔吐(化療第一個周期后的急性嘔吐反應、化療后接下來的病程前的急性嘔吐反應)、富美南特嘔吐及難治性嘔吐。嘔吐后，患者有可能引起包括低鉀血癥、低氯血癥、轉移性低鈉血癥等在內的電解質障礙。患者處于禁食狀態，無嚴重嘔吐飲酒時，很可能引起嚴重的電解質障礙，嚴重的病例可能會危及生命。按照美國衛生及公共服務部、國立衛生研究院及國家癌癥研究所發布的不良反應時間評價標準，將惡心分為三個等級，其中1級惡心時患者會發生食欲降低，但不會出現明顯吃飯習慣的改變，2級惡心患者吃飯的量明顯降低，且提質量會出現明顯減輕，但不會出現脫水甚至營養不良，3級惡心時患者從口吃入的食物能量明顯不足，水分也不夠，需要通過鼻飼、靜脈營養或者住院治療；嘔吐包括四個等級，1級嘔吐時患者可能在一天一夜之內發生1~2次，此時較為輕微，不需要經過明顯處理，2級嘔吐時患者會在一天一夜之內嘔吐3~5次，每次至少間隔一刻鐘，此時需引起醫護人員關注，3級嘔吐時可在一天一夜內發生6次及以上但不至于影響性命，此時必須采取靜脈營養及住院治療，4級嘔吐時患者生命垂危，必須馬上處理以挽救患者生命[20]。2.1.2骨髓抑制相關不良反應骨髓抑制的主要發現是白細胞(WBC)減少，尤其是嗜酸性粒細胞，其次是血小板(PLT)，嚴重患者的血紅蛋白(Hb)顯著降低。主要原因是化療瘍抑制和殺死腫瘤細胞，抑制快速分裂的骨髓干細胞的生長和增殖。骨髓干細胞的減少會引起血細胞的減少，如白細胞、紅細胞和血小板，這些都會引起細胞的分化。還有，由于體內白細胞、血小板、紅細胞等血細胞的壽命較短，循環血液的壽命通常為5-7天、8-11天、120天[21]。如果死亡的血細胞得不到有效補充，就會引起一系列臨床癥狀，如感染、凝血功能異常、貧血等，最終使得患者性命安全受到威脅。有關骨髓抑制的分級，目前世界衛生組織（WHO）對其進行明顯的界定，分別根據HB、WBC、RBC、PLT水平及出血情況分為0~4度五個等級，0度時各指標均處于正常水平，1度時HB處于95~109g/L，WBC處于3.0~3.9×109/L，RBC處于1.5~1.9×1012/L，PLT處于75~99×109/L，患者身上出現淤點；2度時HB處于80~94g/L，WBC處于2.0~2.9×109/L，RBC處于1.0~1.4×1012/L，PLT處于50~74×109/L，患者身上出現輕度出血；3度時HB處于65~79g/L，WBC處于1.0~1.9×109/L，RBC處于0.5~0.9×1012/L，PLT處于25~49×109/L，患者身上出現明顯失血；4度時HB＜65g/L，WBC＜1.0×109/L，RBC在0.5×1012/L水平之下，PLT在25×109/L水平之下，患者身上出現嚴重失血[22]。2.1.3泌尿系統不良反應相當一部分的抗腫瘤藥物尤其需要在腎臟的尿液系統中排泄，這很容易對腎小管造成損傷。順鉑和亞硝基脲等抗腫瘤藥物的直接毒性可導致急性或慢性腎臟損傷，可導致腎衰竭或腎小管功能障礙。環狀細菌會損害球體的血管內皮細胞，引起可能導致白細胞和蛋白尿的球體過濾功能障礙。有些藥物會引起腫瘤利什綜合征，主要是腫瘤細胞數量迅速破壞，導致急性腎功能衰竭[23]。有關化療后泌尿系統的不良反應主要包括0~4五個等級，主要從尿素氮、肌酐、蛋白尿等水平進行評價，0級時上述指標均處于正常水平，而當4級時則存在明顯腎病綜合征。2.1.4肝臟毒性肝臟是藥物代謝中心，因此許多抗腫瘤藥物及其代謝產物在肝臟中濃度較高，對肝細胞產生損傷，導致肝細胞壞死、肝細胞脂肪變、膽汁淤積和肝血管損傷，輕者可表現為輕度肝功能異常，主要包括谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素等升高，重度可表現為惡心、嘔吐等類似于急性肝炎的癥狀。2.1.5心肺不良反應許多抗腫瘤藥物會對心臟產生毒性，其中四環素具有明顯的心毒性和劑量限制反應，可引起心律失常、急性左心衰、心肌炎等慢性心肌毒性和遲發性心肌毒性等急性或亞急性心力衰竭。心臟毒性的分級主要從節律、心功能、心包炎等3個方面進行評價，0級時一切指標均在正常那個范圍；1級時竇性心動過速，休息心率每分鐘在100次以上，心臟雖無明顯癥狀但影像學檢查存在異常指征，且存在心包積液；2級時為單灶性室性早搏、房性心律失常，短暫的新功能不足，存在一定心包炎癥狀，但無需治療或是積液抽取；3級時節律呈現多灶性室性早搏，存在明顯癥狀，心動不足，心包填塞但經治療及積液抽取后可出現明顯好轉；4級時室性心律不齊，存在明顯癥狀，且心動不足，心包填塞，需要通過手術進行治療[24]。抗腫瘤藥物在許多方面可能引起肺損傷，包括藥物的直接作用、身體的免疫應答、毛細血管通透性的增加等。常見的肺毒性癥狀包括間質性肺炎和過敏癥綜合征等。2.1.6神經毒性抗腫瘤藥物可經過多種途徑對肺造成損傷，主要包括藥物的直接作用、機體的免疫反應或導致毛細血管的通透性增加等等，常見的肺毒性癥狀包括間質性肺炎、超敏綜合征等。抗腫瘤藥在所有化療過程中都產生輕度或重度神經毒性反應。重度神經毒性反應一方面面臨減少化療用量或停藥的困境，另一方面常對患者的生理學、心理學、生活質量造成不良影響。中樞神經系統毒性、周圍神經系統毒性和受體毒性等都是抗腫瘤藥物的重要有害反應。中樞神經系統毒性癥狀可表現為中樞神經受損和小腦受損，表現為程度不一的腦膜刺激癥狀、癡呆、記憶力減退等；周圍神經、顱神經、自主神經障礙等都可以被當做周圍神經系統毒性，可表現為末梢、自主神經等的損傷，可表現為肢端麻木、感覺異常、四肢無力等，感受器毒性可表現為感受器官功能失調，如聽力下降、味覺異常等。抗腫瘤藥物神經系統毒性的分類主要從神志、周圍神經、便秘、非腫瘤疼痛程度等四個方面進行評價的，0級表示神志清醒，周圍神經正常，無便秘及非腫瘤引起的疼痛；1級患者神志上存在短暫嗜睡，周圍神經感覺異常或腱反射減退，便秘、非腫瘤疼痛程度均為輕度；2級神經系統毒性患者主要在甚至上嗜睡時間不及清醒的一半，周圍神經嚴重感覺異常或輕度無力，便秘、非腫瘤疼痛程度均為中度；3級嗜睡時間在清醒時間的一半以上，周圍神經不能忍受的感覺異常或是出現明顯的運動障礙，出現腹脹，且非腫瘤疼痛程度嚴重；4級時患者處于神志昏迷狀態，周圍神經癱瘓，且存在腹脹嘔吐等情況，非腫瘤引起的疼痛較難控制。2.1.7皮膚損害皮膚損傷主要包括脫發癥和局部皮膚損傷。斑禿是多種化療藥物引起的不利反應，主要是抗腫瘤藥物不僅會殺死癌細胞，還會損傷毛囊，化療引起的斑禿是不可逆轉的。由于大部分藥物是免疫原性的，所以很容易引起各種過敏反應。有輕度癥狀的人，沿靜脈表現風量、蕁麻毒或紅斑，有嚴重癥狀的人，胸部壓迫感、氣短、喉頭水腫、低血壓甚至過敏性休克，都會威脅患者的生命。進而，抗腫瘤藥物在注入過程中漏出或滲透到皮下組織。如果這些藥物滲透到皮下組織，會導致壞死和皮下組織潰瘍，影響患者的預后和康復過程。2.2抗腫瘤藥物不良反應分級及分型抗腫瘤藥物的不良反應存在個別差異，即同一藥物會導致不同個體的不同毒性反應；另外，同樣的副作用也可能由多種抗腫瘤藥物引起。化療藥物還受年齡、性別、化療飲食、化療時間、管理途徑、結合的藥物、體重、劑量形式、輔助藥物、基本疾病等多種因素的影響。因此，對于化療藥物引起的不利反應，應該從多個角度進行綜合考慮，以便能夠進行最佳診斷和治療，從而提高患者的生活質量。2.2.1抗腫瘤藥物不良反應分級標準及其臨床應用情況對于藥物不良反應的嚴重程度分級可分為輕度（隨時有癥狀出現，但很輕微）中度（癥狀稍重，但能耐受，并不影響患者正常工作生活）、重度（癥狀難以忍受，影響患者正常生活，需要停藥或對癥處理）、嚴重（癥狀嚴重，危及患者生命，致死或致殘，須立即停藥或緊急處理）。世衛組織國際藥物監測中心將疑似有害藥物反應的原因關系劃分為以下幾個層面：certain、probable/likely、possible、unlikely、conditional/unclassified、unasses，在臨床上分為肯定、很可能、可能、不太可能[25]。20世紀80年代，中國發行了副作用的第一條和系統，即《藥物有害反應報告系統》。經過多年的改進和開發，有害藥物反應監測具體化，報告數量逐年增加，數據采集日趨完善，國際溝通逐漸加強，數據管理基本實現現代化。但是，由于起步較晚，我國抗腫瘤藥物有害反應的監測仍需進一步改進和開發。為了確保抗腫瘤藥物的療效，降低毒性和副作用，降低有害反應的發生率，降低有害反應的程度，實現改變患者生活滿足感的目的，生存時間增加，中國應該積極進行相關的研究。因此，為了降低有害反應的發生率和嚴重程度，為診所的進一步合理用藥提供合適的標準，調查分析了有害反應的相關因素[26]。2.2.2抗腫瘤藥物不良反應的分型及其促發因素分析根據不同臨床癥狀和藥物藥理學效應的關系，抗腫瘤藥不良反應可分為A不良反應類型、B不良反應類型和C不良反應類型三種類型。A型有害藥物反應主要由藥物藥理學效應的增強引起。藥物不良反應的嚴重程度一般與易于預測的藥物劑量相關，發生率高但死亡率低。B型反應意味著異常反應與傳統劑量無關，這一般很難預測，也很難在藥物研究階段的傳統毒理學檢測中發現。這種有害反應一般與劑量無關，發生率低但死亡率高。C型有害反應是指不確定、嚴重或較輕度的藥物延遲或長期影響，如口服避孕藥對乳房腫瘤的影響，這種反應突然是遠期、深遠的[27]。其發生因素包括藥物作用、機體因素、給藥方法、其他因素等多個方面，首先，藥物的化學成分和化學結構存在差異，作用和療效也不同，不良反應的表現也不同，即使圍觀組成有相關性，但藥理作用和副作用也可能不會明顯一樣。其藥物本身具有不同的物理和化學性質，并表現出不同的不良反應。其次，藥物的作用機制不同，對產生的不良反應也會造成影響，譬如通過干擾核酸代謝影響DNA合成的藥物，會對腫瘤細胞造成抑制或殺傷，然而由于造血細胞、胃腸道上皮細胞、腎臟和肝臟等器官和組織的核酸代謝也更為活躍，因此，它明顯地受到了這類藥物的影響。除了這個因素，大多數化療采取多類藥物共用，藥與藥的互相抵制也可能改變患者有害反應的發生，合理的給藥方案可以提高療效，降低藥物不良反應的發生率，不合理的給藥方案會加重藥物不良反應的發生，甚至造成嚴重后果，危及生命安全。其次是各人之間的體質存在明顯差異，老年人、成人和兒童有各自的生理特點，藥物的吸收、分布、代謝和排泄各不相同。老年人往往患有多種疾病、存在營養不良等現象，因此藥物不良反應的發生率較其他人群要高。由于兒童肝腎發育不全，藥物代謝和排泄緩慢，藥物敏感性增加，發生不良反應的可能性也會增加。所以，特殊年齡段的患者應更警惕不良反應的發生。性別因素也對新陳代謝和藥物作用有一定影響，一般來說，婦女對藥物更敏感，特別是在圍產期和月經期的特殊時期，婦女對藥物的反應存在特殊性。此外，在肝腎功能衰竭等病理條件下，藥物的排泄速度減慢，半衰期延長，更容易引起藥物不良反應。我國的臨床治療主要采用靜脈注射方式，然而由于靜脈輸液不規范的使用，靜脈滴注成為住院患者不良反應的主要途徑，通過靜脈注射或靜脈滴注，藥物不經過吸收過程，直接進入血液循環，快速分布在作用部位，具有起效快的特點。靜脈給藥本身就存在給藥的局部刺激性，藥物進入血液后副作用會更加嚴重，對患者的身體健康產生很大影響。其次，給藥的間隔和給藥的順序也很重要。抗腫瘤藥物一般具有較大毒性，服藥時間較長，給藥間隔和給藥順序也要合理設計如果給藥間隔時間過長，可能不到好的抗腫瘤效果，但是時間間隔太短的話，可能會出現比較不好的反應，所以要根據實際情況合理分配藥周期間隔。總而言之，臨床從業者要嚴格遵循WHO推薦的用藥原則，盡可能地進行非靜脈用藥途徑。如果患者發生休克或必須向其靜脈注射藥物的情況下，應調整注射的速度，配合禁忌同時進行，并規范工作，以改善不合理的靜脈藥使用情況，醫院應加強安全宣傳，最大限度地減少不必要的輸液，定期進行靜脈輸液處方評價。同時，建立靜脈輸液管理的監督和檢查制度，在臨床上落實才是關鍵。除了上述促發因素外，如環境因素、護理因素等主觀因素也可能導致抗腫瘤藥物不良反應的發生，由于具備一定的主觀性，在此不做專門描述。3常見抗腫瘤藥物不良反應作用機制及其臨床處理措施常見抗腫瘤藥物包括鉑類、紫杉醇類、蒽環類、氟嘧啶類等，不同藥物對患者發生不良反應的作用機制存在明顯不同，因而本研究對臨床主要抗腫瘤藥物不良反應機制進行分析，試對其處理措施進行分析。3.1鉑類藥物及其化合物不良反應作用機制及其處理措施鉑類抗腫瘤白金在診所已經使用了10多年。特別是由于低氧癥抗腫瘤范圍廣，很多癌癥病灶內有關鍵性作用。最初成功開發的順鉑給許多癌癥患者帶來了治療和緩解的希望，開辟了無機抗腫瘤藥物的空前領域。由于順鉑毒性高，探索毒性低的類似化合物近年來成為國際上活躍的研究領域。第二代鉑類化合物卡鉑是近年來進入臨床比較突出的抗腫瘤新藥.國內現已批量投產[28]。卡鉑的抗腫瘤機理與順鉑相同，它是一種烷化劑，打亂DNA組成，不讓他的結構解鏈。其毒性明顯較順鉑低，但一般在晚期才通過高劑量方案取代順鉑，本研究試對順鉑不良反應機制及處理措施進行分析。泌尿系統毒性為最嚴重的毒性反應。該藥物的腎損害程度喝吃進藥物分量的多少有關，一次給藥分量過于多或者長時間大量給藥后會使得患者腎臟出現功能問題，但是可以通過治療得到改善。多次短時間多次數的大量吃藥，可能導致血清尿酸、血清非蛋白質氮和肌酐明顯大量分泌，肌酐清除率隨之減小，甚至死亡可能使患者丟掉性命。腎小管損傷時，其血液內鎂離子含量會明顯減低。另外，還有低鉀和低鈣等電解質障礙。除此之外，順鉑胃腸道反應發生率幾乎達到100%，骨髓抑制則表現為白細胞及血小板減少，神經毒性隨藥物使用劑量增加而明顯增高[29]。治療的主要重點是在早期出現腎毒性和耳朵損害時馬上不用該藥。如果發生腎功能衰竭，它應該根據腎功能障礙進行治療，需要進行血液透析。目前，使用大量的甲氧普胺(1?2mg/kg)以及氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明治療胃腸反應，可以達到更好的幫助患者停止嘔吐的功效。過敏存在的那一刻，需要迅速注射抗組胺藥、腎上腺皮質激素或腎上腺腎上腺素使得各項癥狀得以被消除。藥物對耳朵的損害是可以在后期被治好的，因而不需要額外的治療。。3.2紫杉醇類藥物不良反應作用機制及其處理措施目前，紫杉醇主要用于改善卵巢癌、乳腺癌，對肺癌、直腸癌、黑色素瘤、頭頸癌、淋巴瘤、腦腫瘤的病灶侵擾扯那個度。紫杉醇可導致多種不良反應發生，如胃腸道反應、肌痛/關節痛、周圍神經毒性、過敏反應、脫發、毛囊炎、骨髓抑制等。紫杉醇所引起的過敏反應多為Ⅰ型，表現為皮疹、面部潮紅、支氣管痙攣等，一般給藥后數分鐘內就可出現，多見于初次給藥或者是第二次給藥的過程中，停藥后可恢復。為防止過敏反應的發生，可在使用紫杉醇前給予患者地塞米松、H2受體拮抗劑等，并且要做好應對嚴重過敏反應的準備。紫杉醇較易引起骨髓抑制，常發生于治療后8~10天，但在15～20天后常可完全恢復，且白細胞的減少為非累積性減少，可知紫杉醇的骨髓抑制是可完全恢復的。給予粒細胞集落刺激因子，將輸注時間縮短至3小時，可降低紫杉醇引起的白細胞減少的發生率和嚴重程度[30]。紫杉醇對心臟有一定毒性，可導致心律失常，主要表現為心動過緩，多在用藥時發生，可能與紫杉醇影響心臟傳導功能有關。因此臨床上對于有心動過緩或心功能不全的病人使用紫杉醇時要做好心電監護。較多患者會在使用紫杉醇化療后出現關節/肌肉疼痛，多為手臂和下肢關節，重度疼痛較少，其出現幾率和疼痛程度與藥物劑量有關。紫杉醇對肝功能有一定損害，故臨床上用藥時需監測患者的肝功能，避免出現藥物性肝損傷。使用紫杉醇的患者大部分會出現脫發，當用藥劑量大時，也會出現黏膜炎、口腔潰瘍等不良反應。其處理措施為一旦發生超敏反應則立即停用本品，并予腎上腺皮質激素如地塞米松10mg或甲強龍40mg靜脈推注，也可肌肉注射異丙嗪25mg，嚴重者選用腎上腺素1mg緩慢靜脈推注或靜滴,必要時可重復使用,直至癥狀緩解。無癥狀的竇性心動過緩一般無須特殊治療，若發生室性心動過速和二聯律應立即停用本品,選用利多卡因1~1.5mg/kg(一般50~100mg)靜脈注射作為負荷量,然后以1~4mg/min的速度靜脈滴注或胺碘酮150mg靜脈注射，然后900mg維持24小時。嚴重的房室傳導阻滯可應用阿托品1~2mg或異丙腎上腺素0.5~1mg靜滴,必要時應立即安裝臨時心臟起搏器。周圍神經毒性發生后，不需要不再使用該產品，只需要在今后的治療中減少約1/5的該產品劑量，即可在停藥后的幾個月內改善其自身。癲癇大發作一旦發生立即停藥，以地西泮10mg稀釋后緩慢靜脈推注[31]。肝功能障礙時，停藥或減少用量，可適當使用護肝藥，如肝利欣、葡萄糖苷等。輕度肌肉和關節疼痛藥物治療大可必不，中度疼痛選擇對乙酰氨基酚或(和)非甾體類抗炎藥，重度者需麻醉藥物治療。3.3蒽環類藥物作用不良反應作用機制及其處理措施蒽環類藥物如阿霉素、柔紅霉素等對心臟的毒性表現呈現多樣化、起病隱匿及不可逆性等特點，嚴重影響腫瘤患者的預后，甚至相當一部分腫瘤患者是死于化療藥物引起的心臟并發癥。相關文獻報道，使用蒽環類藥物化療患者中有50%出現心功能不全，嚴重者可出現猝死。蒽環類藥物心臟毒性的生理機制較為復雜，較多學者認為蒽環類藥物在人體代謝過程中產生活性氧，而氧化應激會引起心臟毒性，并且，線粒體DNA也會受蒽環類藥物影響，造成呼吸鏈異常，也會損害心肌細胞。蒽環類藥物心臟毒性一般分為急性、慢性和遲發性三種，嚴重影響患者治療及預后，給患者家庭帶來較重的負擔[32]。其主要應對措施為出現嚴重毒性反應時，應立即停藥。心臟一旦出現問題，應該馬上不用。N-乙酰疏乙胺酸以及硒制劑等對化療藥物的心臟毒性也有一定治療作用。也可以嘗試糖皮質激素、輔酶a和硫唑嘌呤。心力衰竭時，可以給予數字化制劑、血管擴張劑和利尿藥。如果藥物不小心從血管泄漏了，注射馬上停止，注入少量生理鹽水后拔針，為了防止藥物擴散，必要時需要用冰袋進行冷凍壓縮。普魯卡因、地塞米松或潑尼松應用環密封，密封區面積應大于藥物泄漏區面積。無明顯不適的靜脈炎不能治療，疼痛的可以局部用硫酸鎂，或1%?3%普魯卡因的500ml，可作為患部靜脈滴注。如果有局部潰瘍，局部淬火軟膏需要按照常規外科敷料每天更改12次。如果有嚴重的組織損傷或潰瘍，可以考慮外科干預。3.4氟嘧啶類藥物不良反應作用機制及其處理措施氟嘧啶藥物可以單獨使用或與其他抗腫瘤藥物組合使用。它們對絨毛膜癌及惡性腫瘤侵襲具有明顯的治愈效果，對大腸癌、直腸癌、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效。他們是目前治療固體腫瘤的首選藥物。但其最大的缺點可能會引起消化道反應和骨髓抑制等嚴重的有害反應。現就氟尿咤啶類藥物的不良反應發生機制進行闡述，為以后研究新的治療方及提高療效.降低用藥劑量并減少不良反應提供一些依據。臨床常通過局部注射氟尿嗜啶類藥物來治療瘢痕增生、皮膚癌、疣狀增生等疾病，其常見的不良反應包括皮膚紅斑,水腫、色素沉著、色素減少、潰瘍、壞死﹑瘢痕形成﹑劇烈疼痛制、皮膚瘙癢,雙邊瘢痕性瞼外翻、光化角化病。骨髓抑制目前一般在化療前后及時監測血細胞計數，但調查顯示I-1I度骨髓抑制不需要處理，通常不影響下一個療程的化療，大多可以自然恢復。II-N度骨髓抑制需要積極處理，對患者進行保護性隔離，做好多角度護理。合理選用抗菌藥物也非常重要，同時，不同的藥物對骨髓的抑制程度、時間及持續時間不同。為了避免白細胞長期減少，應該避免短期、中期和延遲藥物的組合。另外5-HT3受體拮抗劑可以高度選擇性地抑制外部神經原突觸和中樞神經系統，阻斷嘔吐反射過程中的化學傳達。特別是對治療急性嘔吐有很好的效果，副作用小，無椎體外系癥狀，耐性好。隨著5-HT3受體拮抗劑的發展，腫瘤患者通過學療產生的惡心和嘔吐可以得到更好的預防和治療。但要格外注意的是5-HT3受體拮抗劑必須在靜脈推注30分鐘后，才能發揮止吐的效果。因此，要在化療前半小時使用[33]。對于比較頑固的嘔吐，經常聯合使用格拉斯瓊、托烷司瓊。格拉斯瓊8小時可以消除半衰期，托烷司瓊約20小時才能消除半衰期，所以化療前30分鐘注射格拉斯瓊，后半小時注射托烷司瓊，能夠更好在化療前后維持患者體內止吐藥的血藥濃度，有很好的止吐效果。由于化療期間消化功能下降，患者應調整飲食，避免吃冷硬食物和各種刺激性、難消化的食物，并多喝水，保持水果適量。4當前國內抗腫瘤藥物不良反應防治現狀惡性腫瘤的治療方法主要有手術、放療、化療、分子靶向治療及中醫等其它治療。其中，化療因其廣泛的適應癥被作為抗腫瘤治療的重要組成部分。然而，化療藥物不僅能抑制腫瘤細胞的增殖，而且在抗腫瘤藥物治療腫瘤患者中對正常人細胞有很強的抑制或殺滅效果[34]。所以在消滅癌癥病灶的路徑上，臨床醫生要時刻注意監測患者的不良反應，以便盡早采取恰當的預防措施。但由于抗腫瘤藥物的多樣性與復雜性，另外加上腫瘤患者的異質性，這些都對臨床醫生合理使用抗腫瘤藥物及對不良反應做出有效防治措施提出了挑戰。為進一步提高患者生存質量、降低不良反應發生幾率和嚴重程度，對各類藥物不良反應發生情況進行調查和研究并對其預防措施進行探討成為臨床當務之急。對易發生抗腫瘤藥物不良反應的患者，如年老、體弱、使用烷化劑者等，臨床醫生要積極做好預防措施，并根據患者的實際情況進行個體化合理用藥;患者出現不良反應后要及時做好應對處理，將不良反應的損害程度降到最低;對于易感染患者，要加強營養，增強患者抵抗力，并定期檢查血常規，發現患者出現骨髓抑制時及時處理,盡量減少不必要的住院時間；另一方面，醫院也要做好病人追蹤隨訪工作，對患者出現不良反應及時做好數據收集和匯報，對藥物不良反應做到最大限度的監督和預防[35]。5小結及未來展望隨著生命科學和現代生物醫學的快速發展，人類已經對腫瘤有了更深入的認識，并且積極主動的去尋找治療腫瘤的高效方法，這種不斷研制高效作用的治療方法將成為主要的發展方向。但大量不良反應事件的發生卻對抗腫瘤藥物的發展造成了嚴重的阻礙，也會降低患者對抗腫瘤藥物的接受程度。基于此，醫療工作者在臨床上應當做好抗腫瘤藥物的預防處理，將不良反應的發生幾率降到最低，發揮藥物的最大價值作用，改善患者的疾病癥狀，使抗腫瘤藥物得到長足的發展，從而在臨床疾病治療上造福更多人。參考文獻:[1]HiramatsuA,HanaokaH,UyamaY.CharacteristicsonDrugSafetyMeasuresinJapanStratifiedbySystemOrganClassesandTherapeuticCategoriesinRelationtotheApprovalDate[J].TherapeuticInnovationandRegulatoryScience,2020,54(7):1534-1540.[2]胡偉新,任貴生.2019年新型抗腫瘤藥物相關腎臟損傷研究進展[J].中華醫學信息導報,2020(1):20-20[3]YadavA,ReneER,MandalMK,etal.Threatandsustainabletechnologicalsolutionforantineoplasticdrugspollution:Reviewonapersistingglobalissue[J].Chemosphere,2020,263(2).[4]張倫會,曾敏,董麗梅,等.新型抗腫瘤藥物LS-177在大鼠體內的代謝研究[J].沈陽藥科大學學報,2019,36(2):137-148.[5]田云,尤海生,曹舫.兩家住院患者抗腫瘤藥物超說明書使用分析[J].中國藥師,2019(6):1102-1105[6]SriramakrishnanGV,KumarAS.FindingAdverseReactionofLorcaserinDrugUsingEffectiveDataMiningAlgorithm[J].JournalofAdvancedResearchinDynamicalandControlSystems,2018,10(11):468-474.[7]石朋先,任貴生,胡偉新.抗腫瘤藥物相關腎損傷的研究進展[J].醫學研究生學報,2019,32(6):652-656.[8]蔡丹青,王佳坤,林冠,等.醫院抗腫瘤藥物超說明書使用調查分析[J].中國藥業,2019,028(011):90-93..[9]周棟,劉賽男,孫爭光,等.殼聚糖/銀復合納米凝膠的制備及其抗腫瘤藥物遞送研究[J].膠體與聚合物,2020,v.38(01):25-28.[10]楊莉莉,海博寧,邵吉民.斑馬魚移植瘤模型在抗腫瘤藥物研發和臨床治療研究中的應用[J].中國病理生理雜志,2020,v.36(06):177-183.[11]袁漪,何華,柳曉泉.抗腫瘤藥物心臟安全性評價的藥動學-藥效學模型[J].藥學進展,2019(7):3-4.[12]白順民,范哲.某院靜脈藥物調配中心抗腫瘤藥物不合理用藥分析[J].中國藥物警戒,2020,v.17;No.160(04):51-56.[13]崔立慧,馬靜,袁麗華,等.常用抗腫瘤藥物說明書中兒童用藥信息的調查分析[J].安徽醫藥,2020,24(2):413-417.[14]徐偉佳,高勇,葉美玲,等.某三甲綜合醫院346例抗腫瘤藥物致不良反應報告分析[J].中國藥物應用與監測,2020,v.17;No.96(02):44-47.[15]姜帥,蔡晧東,董梅.應重視對新型抗腫瘤藥物不良反應的監測[J].藥物不良反應雜志,2020,22(04):217-220.[16]陳祺,王旭,余優成,等.沉默LASP1對口腔鱗癌細胞生物學行為及3種抗腫瘤藥物IC_(50)的影響[J].上海口腔醫學,2019,v.28(01):23-29.[17]朱坤、楊中瀾、張曉青、寧雙成、周莉莉、鄒蔓姝、夏新華.核酸適配體介導脂質體靶向遞送抗腫瘤藥物的研究現狀[J].中國實驗方劑學雜志,2020,v.26(20):213-219.[18]JustKS,DormannH,BhmeM,etal.Personalisingdrugsafety-resultsfromthemulti-centreprospectiveobservationalstudyonAdverseDrugReactionsinEmergencyDepartments(ADRED)[J].EuropeanJournalofClinicalPharmacology,2019,76(6).[19]JingguoLi,HuayangFeng.ResearchProgresso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