腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學腫瘤幸存者的心臟毒性冠心病瓣膜病心律失常心衰（6-15倍）在腫瘤幸存者的長期隨訪中，心血管并發癥的發生率遠高于對照組ArmstrongGT,OeffigerKC,ChenYetal.J.Clin.Oncol.31(29),3673–3680(2013)2腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學腫瘤細胞死亡心血管疾病腫瘤治療化療放療靶向治療免疫治療血管毒性高血壓血栓形成外周血管疾病心臟毒性左心功能不全心臟衰竭心律失常心肌炎心包疾病腫瘤所致心臟病變心臟轉移惡液質所致心臟淀粉樣變性類癌心臟病心臟腫瘤黏液瘤脂肪瘤橫紋肌瘤

肉瘤原發性淋巴瘤發生腫瘤和心血管疾病共同危險因素遺傳易感性、肥胖、吸煙、高脂血癥、糖尿病、久坐、老年預防和治療A:Accessment;Aspirin;ACEIB:blood-pressureconctrol;Beta-blockerC:Cholesterollowering,CigarettecessationD:Diet;Doseofchemotherapy;DiabetesmanagementE:Exercise;Echocardiography腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學3腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學內容提要腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學的定義可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物心臟毒性的監測心臟毒性的管理4腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學常見心臟不良事件5腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學常見心臟不良事件6腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學抗腫瘤藥物心臟毒性定義抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對癌癥患者進行治療后，藥物對患者心肌和/或心電傳導系統產生毒性作用，從而引起的心臟病變。具有以下一項或多項特征：LVEF降低的心肌病，整體功能降低或室間隔運動顯著下降;有充血性心力衰竭相關癥狀;充血性心力衰竭相關體征，如第3心音奔馬律、心動過速等;LVEF較基線值降低至少5%至絕對值＜55%，伴有充血性心力衰竭癥狀或體征;或LVEF降低至少10%至絕對值＜55%，不伴隨癥狀或體征。7腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學藥物發生率（%）藥物發生率（%）蒽環類（劑量依賴性）烷化劑阿霉素400mg/m2550mg/m2700mg/m23-57-2618-48-

環磷酰胺7-28-表阿霉素（>900mgm2）0.9-11.4異環磷酰胺<10g/m212.5-16g/m20.517-去甲柔紅霉素（>90mg/m2）5-18蛋白酶抑制劑-脂質體阿霉素（>900mg/m2）2-舒尼替尼2.7-19單抗-帕唑帕尼7-11-曲妥珠單抗單藥時為3-8%，與蒽環類聯用時可達27%-索拉非尼4-8-貝伐珠單抗1.6-4-拉帕替尼0.2-1.5-帕托珠單抗0.7-1.2-伊馬替尼0.2-2.7抗微管藥物-多西他賽2.3-13-紫杉醇<18腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學輔助化療常用方案（1/3）

方案劑量用藥時間及周期AC（蒽環類聯合環磷酰胺）-T（序貫紫杉類）AC-D多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d×4EC-D表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

多西他賽（D）80-100mg/m2d11/21d×4方案劑量用藥時間及周期

AC-wP多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12

EC-wP

表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×129腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學輔助化療常用方案（2/3）

劑量密集型EC-P（所有周期均預防性應用CSF）表柔比星（E）90mg/m2d11/14d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4劑量密集型AC-P（所有周期均預防性應用CSF）多柔比星（A）60mg/m2d11/14d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

序貫

紫杉醇（P）175mg/m2d11/14d×4方案劑量用藥時間及周期AC

多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

EC

表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

TC多西他賽（T）75mg/m2d11/21d×4環磷酰胺（C）600mg/m2d1

方案劑量用藥時間及周期10腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學輔助化療常用方案（3/3）

方案劑量用藥時間及周期TAC（所有周期均預防性應用CSF）多西他賽（T）75mg/m2d11/21d×6多柔比星（A）50mg/m2d1

環磷酰胺（C）500mg/m2d1

FEC-T5-FU（F）500mg/m2d11/21d×3表柔比星（E）100mg/m2d1

環磷酰胺（C）500mg/m2d1

序貫

多西他賽（T）80-100mg/m2d11/21d×311腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學復發或轉移性乳腺癌常用的單藥化療方案方案劑量用藥時間時間及周期紫杉醇175mg/m2d11/21d

或80mg/m2d11/7d多西他賽75mg/m2d11/21d白蛋白結合型紫杉醇260mg/m2d11/21d

或100～150mg/m2d1、8、151/28d卡培他濱1000mg/m2，bidd1～141/21d吉西他濱1000mg/m2d11/7d長春瑞濱25mg/m2d11/7d表柔比星60～90mg/m2d11/21d多柔比星60～75mg/m2d11/21d12腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學復發或轉移性乳腺癌常用的聯合化療方案方案劑量用藥時間時間及周期TX

多西他賽（T）75mg/m2d11/21d卡培他濱（X）1000mg/m2，bidd1～14

NX

長春瑞濱（N）25mg/m2d1、81/21d卡培他濱（X）1000mg/m2

，bidd1～14

NP

長春瑞濱（N）25mg/m2d1、81/21d順鉑（P）75mg/m2分d1～3

GP

吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d順鉑（P）75mg/m2分d1～3

GP

吉西他濱（G）1000mg/m2d1、81/21d卡鉑（P）AUC2d1、8

13腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學常用化療藥物心臟毒性的表現和機制蒽環類劑量依賴性、進展性、不可逆性臨床表現：急性：主要表現為心臟節律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST段抬高、T波異?；騋-T間期延長等，患者心功能表現為左心室射血分數(LVEF)降低及舒張末期壓力增大。慢性：常發生在化療結束1年內，臨床最為常見，主要表現為左心室功能障礙。遲發性：常在化療1年后或數年后發生，主要表現是由于心肌纖維數量減少，肌漿網結構異常引起擴張型心肌病、充血性心力衰竭等。

14腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學機制：蒽環類藥物與鐵離子反應生成活性氧自由基，增加氧化應激，導致DNA、蛋白及脂質的損害導致心肌細胞的鈣超載導致心肌細胞線粒體損傷導致心肌細胞凋亡Vejpongsa,P.andE.T.Yeh(2014).JAmCollCardiol64(9):938-945.15腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學曲妥珠單抗全球第一個臨床使用的針對ErbB2受體的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關，有可逆性。可在治療中止以后恢復，而再次治療時可產生耐受。主要表現為無癥狀性LVEF下降及慢性心力衰竭。

16腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學ERBB2蛋白存在于心肌細胞上，調控著心臟對于應激的反應。ERBB4與ERBB2蛋白發生交聯二聚體化，抑制其下游信號傳導通路，可導致心肌細胞凋亡Cote,G.M.,etal.(2012).NEnglJMed367(22):2150-2153.17腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學內容提要腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學的定義可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物心臟毒性的監測心臟毒性的管理18腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學超聲心動圖優點：簡單經濟可評估LVEF、瓣膜和心包無射線和造影劑暴露缺點：觀察者誤差晚期心臟結構不可逆改變19腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學其他影像學檢查臨床表現超聲心動圖心臟MRI心臟CT核素心肌顯像冠脈疾病/+++++++左心收縮性功能障礙+++++++/++++左心舒張性功能障礙++++/++心肌纖維化/++++//瓣膜疾病++++++//心包疾病++++++/心肌炎/++++//心肌細胞活性判斷/+++/++++20腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學篩查什么樣的病人可能出現心臟毒性？診斷早期發現和監測心臟毒性干預何時給予預防和治療？判斷預后什么樣的病人可能出現不良預后？精準診療21腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學生物標志物22腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學心肌肌鈣蛋白（cardiactroponin，cTn）特異性分布于心肌細胞中，心肌損傷后釋放入血，4h后開始升高，持續7～14d。接受高劑量化學藥物治療后72h內可出現cTn升高而不伴隨明顯的臨床癥狀。

23腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學703位腫瘤病人cTnI檢測超聲心動圖每周期化療后3天化療前最后1次化療后1月最后1次化療后1月3月6月12月高劑量化療Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.24腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學cTnI可以作為預測化療后心臟事件發生的標志物。

cTnI陽性提示化療可能導致心臟毒性損傷（敏感性為84%）cTnI持續陰性提示心臟毒性損傷可能性極低（敏感性為99%）

n=63n=145n=4950.08化療后3天化療后1月84%(p<0.001）37%(p<0.001）1%Cardinale,D.,etal.(2004).Circulation109(22):2749-2754.25腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學251位乳腺癌病人cTnI檢測超聲心動圖每周期治療后治療前治療結束后1年內每3月復查之后每半年復查曲妥珠單抗為基礎的治療治療前曲妥珠單抗誘導性心臟毒性(TIC)定義：LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)治療期間每3月復查發生TIC停止曲妥珠單抗治療給予依那普利+卡維地洛治療心衰治療期間前3月每月復查Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.26腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學接受曲妥珠單抗治療的251例乳腺癌患者中，心臟毒性(TIC，LVEF降幅＞10%或LVEF＜50%)發生率為17%；其中62%伴有cTnI升高；與cTnI陰性相比，cTnI陽性（>0.08ng/ml）患者TIC發生率更高（62%vs5%，

p<0.001）。60%的TIC患者在停藥和給予依那普利和卡維地洛治療后LVEF可恢復（LVEF上升>50%）。沒有恢復的病人均伴有TnI升高。cTnI陽性是TIC和LVEF不能恢復的唯一獨立預測因子（HR=22.9;95%CI,11.6to45.5;P<001和(HR,=2.88;95%CI,1.78to4.65;P<001)

Cardinale,D.,etal.(2010).JClinOncol28(25):3910-3916.27腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學B型腦鈉肽(BNP)與N-端腦鈉肽前體(NT-proBNP)

心室肌細胞合成的BNP前體(proBNP)經酶切生成氨基末端-proBNP(NT-proBNP)和BNP，并釋放入血。心力衰竭時，心室體積增大或壓力增加促使心肌細胞分泌大量BNP和NT-proBNP，其血清水平與LVEF及心力衰竭程度有一定的相關性。

28腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學119名接受蒽環類治療的病人中，11名（10.1%）在1年隨訪期內出現心臟事件；在發生心臟事件的病人中，每周期蒽環類治療前和治療后24小時內BNP水平明顯高于無心臟事件病人；所有發生心臟事件的病人在心臟事件發生前至少出現過1次BNP>100pg/ml；BNP可作為蒽環類藥物心臟毒性的早期預測指標有心臟事件無心臟事件有心臟事件無心臟事件BNP

levelBNP

levelLenihan,D.J.,etal.(2016).JCardFail22(6):433-438.29腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學100名接受蒽環類治療的病人中，平均BNP水平在治療過程和1年隨訪期中沒有明顯變化；13名化療一周期后出現BNP暫時性升高的病人沒有發生心臟功能障礙；

不支持BNP作為監測蒽環類藥物心臟毒性的標志物。NT-proBNP沒有預測作用。Dodos,F.,etal.(2008).ClinResCardiol97(5):318-326.Ky,B.,etal.(2014).JAmCollCardiol63(8):809-816.30腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學內容提要腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學的定義可能引起心臟毒性的抗腫瘤藥物心臟毒性的監測心臟毒性的管理32腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學治療前心臟危險因素抗腫瘤藥物危險因素基線評估影像學：超聲心動圖生物標志物：cTn，BNP低風險中高風險開始化療進一步評估預防和干預調整化療方案？33腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學危險因素評估心臟病史危險因素左心功能不全或心衰冠心病擴張性/限制性心肌病嚴重心律不齊抗腫瘤藥物危險因素高劑量蒽環類藥物：>200mg/m2心臟毒性藥物使用史聯合應用蒽環類和曲妥珠單抗胸部放療或縱隔放療史其他心血管危險因素年齡：蒽環類：>65歲；赫賽?。?lt;18歲或>50歲高血壓糖尿病高脂血癥家族遺傳性心臟病史生活方式危險因素肥胖吸煙、飲酒史久坐34腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學藥物預防右丙亞胺雙內酰亞胺類化合物，是一種生物活化鐵螯合劑，能絡合與蒽環類藥結合的鐵，去除蒽環—鐵鰲合物中的三價鐵離子，減輕脂質過氧化物產生的心臟毒性。適用于轉移性腫瘤患者使用高劑量蒽環類藥物（>300mg/m2的阿霉素或>540mg/m2的表阿霉素）

35腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學537例接受包含累積劑量高達360mg/m2阿霉素的抗腫瘤化療方案的ALL或NHL兒童。聯合化療方案不降低抗腫瘤療效，不增加毒副反應的發生率，不增加包含阿霉素的化療方案相關的繼發腫瘤的發生率。右丙亞胺具有心臟保護作用。左心室縮短分數左心室壁厚度左心室厚度面積比無事件生存率繼發腫瘤累積發生率Asselin,B.L.,etal.(2016).JClinOncol34(8):854-862.DOX+DRZDOX36腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學接受高劑量化療且cTnI早期升高（化療后3天）的病人（n=114）R依那普利組（化療結束1個月后開始治療并持續1年）

安慰劑

心功能評估（化療開始前以及化療結束后

1、3、6和12個月）

ACEI/ARB治療組LVEF均正常，無干預組約43%的患者LVEF降幅超過10%。1年隨訪期中治療組cTnI升高的比例低于同期的對照組。

早期使用依那普利干預高風險人群有助于預防心臟毒性損傷。

Cardinale,D.,etal.(2006).Circulation114(23):2474-2481.TnI（+/-）TnI（+/+）cTnI（化療結束后1月）37腫瘤心臟病學和心臟腫瘤學接受AC治療后出現心臟毒性（LVEF≤45%）的乳腺癌病人（n=201）依那普利+卡維地洛

LVEF評估（前3月每月1次，之后2年內每3月1次，之后每半年1次，中位隨訪時間36±27月）

完全反應：LVEF恢復至正常值（>50%）部分反應：LVEF絕對值上升>10%但未達到正常值無反應：LVEF絕對值上升<10%且未達到正常值201名接受AC治療后出現心臟毒性（LVEF≤45%）的乳腺癌病人，給予依那普利（必要時聯合卡維地洛）治療Cardinale,D.,etal.(2010).JAmCollCardiol55(3):213-220.38