達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者1RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨23抗凝血藥作用機制外源性凝血途徑ⅪaⅨaⅩaⅡa纖維蛋白原纖維蛋白ⅫaⅦa組織因子內源性凝血途徑利伐沙班Rivaroxaban磺達肝癸鈉抗凝血酶Ⅲ肝素類抗凝血酶Ⅲ華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化達到抗凝的目的。達比加群Dabigatran華法林3抗凝血藥作用機制外源性凝血途徑ⅪaⅨaⅩaⅡa纖維蛋白原纖34達比加群：全新的直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結合型)活性而發揮強效抗血栓作用.這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義4達比加群：全新的直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶455與給藥劑量呈正比增高的Cmax

和AUC提示：在較寬的劑量范圍內保持線性藥代動力學特征StangierJ.ClinPharmacokinet2008:47:285–95AUC=藥時曲線下面積;CrCl=肌酐清除率

Cmax=最高濃度;ss=穩態pVTE=原發性靜脈血栓栓塞05004003002001000100400300200達比加群酯劑量(mg)Cmax(ng/mL)050004000300020001000AUC∞(ng?h/mL)CmaxAUC∞線性(Cmax)線性(AUC∞)y=0.8471?x

r2=0.9984y=5.8514?x

r2=0.9963單劑給藥之后010008006004002000Cmax,ss(ng/mL)10040030020050350250150Dabigatranetexilatedose(mg)050004000300020001000AUCss(ng?h/mL)y=1.7507?x

r2=0.9913y=8.1772?x

r2=0.9963Cmax,ssAUCss線性(Cmax,ss)線性(AUCss)穩態達比加群：藥代動力學可預測55與給藥劑量呈正比增高的Cmax和AUC提示：Stang56

StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–95迅速吸收(2小時內達到Cmax)食物可使Cmax延后2小時手術可使Cmax延后4小時Cmax=最高濃度空腹非空腹在12名健康男性中給予單劑150mg012001008060402022422201816141210864時間(小時)達比加群血漿濃度(ng/mL)達比加群酯正處于臨床研發過程中，其在房顫患者卒中預防的臨床應用尚未獲得注冊批準達比加群：口服迅速吸收6StangierJ.ClinPharmacokin6達比加群在患者體內迅速起效7活化部分凝血激酶時間（aPTT）的時間曲線與達比加群血漿藥時曲線平行，提示在迅速起效StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–951200080040020002161921449648時間(小時)達比加群血漿濃度(ng/mL)100060016812072243.22.41.60.80aPTT延長(倍數)總體達比加群aPTT延長達比加群酯正處于臨床研發過程中，其在房顫患者卒中預防的臨床應用尚未獲得注冊批準達比加群在患者體內迅速起效7活化部分凝血激酶時間（aPTT）78StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303

aPPT=活化部分凝血激酶時間;ECT=蝰蛇毒凝血時間;INR=國際標準化比率;PD=藥效學;PK=藥代動力學;TT=

凝血酶凝血時間0.93.63.02.41.8aPTT(ratio)3.32.72.11.21.5單次給藥

y=0.93+0.06190?x1/2

r2=0.8466多次給藥

y=0.86+0.06873?x1/2

r2=0.8514達比加群血漿濃度(ng/mL)活化部分凝血激酶時間（aPPT）隨著達比加群的藥物濃度增加而延長達比加群：藥物濃度與藥效密切相關8StangierJetal.BrJClinP89國際標準化比率(INR)、活化部分組織凝血活酶時間(aPTT)、凝血酶凝血時間(TT)和蝰蛇毒凝血時間(ECT)(比率)的時間曲線與達比加群血漿濃度時間曲線保持平行StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303

達比加群血漿濃度INRECT比aPTT比TT比幾何均數(n=6)

200mg達比加群酯200010015050達比加群血漿濃度(ng/mL)02420161284時間(小時)22181410624321INR和aPTT,ECT(比)20840TT(比)1612達比加群藥效評估：血漿濃度與凝血指標平行9國際標準化比率(INR)、活化部分組織凝血活酶時間(aP9達比加群PK/PD特點總結線性藥代動力學（PK）特征，藥效可預測口服給藥起效迅速，不依賴P450細胞色素酶藥物濃度和臨床抗凝效果具有密切聯系藥物間相互作用小，且無具有臨床意義的藥物食物相互作用均衡的療效與安全性，無需進行抗凝監測在原發性VTE預防方面，有效性和安全性等同于依諾肝素藥物過量/嚴重出血有抗凝逆轉策略10PD=藥效學;PK=藥代動力學;VTE=靜脈血栓栓塞達比加群PK/PD特點總結線性藥代動力學（PK）特征，藥效可10RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨11*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前14天內曾發生卒中或6個月內發生嚴重卒中，出血風險升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活動性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=國際標準化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY?試驗:研究設計主要目標:明確達比加群的療效不劣于華法林

中位隨訪2年：最短1年，最長3年伴1個危險因子的房顫患者不存在禁忌癥*R達比加群酯110mgBID華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)達比加群酯150mgBID確診的房顫伴至少一項：1.既往卒中TIA或全身栓塞2.LVEF40%以下3.癥狀性心衰NYHA2級4.年齡75歲以上5.75歲以下且以下至少一項糖尿病、高血壓、冠心病*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前14天內曾發生卒中或6個月內發生12卒中或全身性栓塞的發生率BID=一日兩次;NI=非劣;RR=相對風險;RRR=相對風險的降低;Sup=優勢ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–613RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞發生率(%/yr)事件數/患者數:183/6015134/6076202/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%卒中或全身性栓塞的發生率BID=一日兩次;NI=非劣;13RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P<0.001(Sup)卒中年發生率(%)bid=一日兩次;RR=相對危險;RRR=相對危險減低;Sup=優效性華法林達比加群150mgbid與控制良好的華法林相比，達比加群酯150mg顯著降低缺血性卒中風險1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.RRRP=0.03(Sup)RRRP<0.001(Su14大出血BID=一天兩次;RR=相對風險;RRR=相對風險的降低;Sup=優勢ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6150.00.51.01.52.02.53.03.54.0大出血發生率(%/yr)達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林事件數/患者數:342/6015399/6076421/6022RR0.80(95%CI:0.70–0.93)P=0.003(Sup)RR0.93(95%CI:0.81–1.07)P=0.32(Sup)RRR20%2.873.323.57大出血BID=一天兩次;RR=相對風險;RRR15RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨16達比加群酯的應用指征用于CHADS2評分≥1的非瓣膜病房顫患者（以下危險因素至少一項者）：——心力衰竭，NYHA心功能≥II級；——高血壓；——年齡≥75歲；——糖尿病；——先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞。以下情況禁忌應用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜達比加群酯的應用指征以下情況禁忌應用：17劑量選擇*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110mg：年齡≥75歲中度腎功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者劑量選擇*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁18應用達比加群酯不需常規監測個別情況下（器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術）時，以下檢測指標，可以評估服用達比加群后的抗凝強弱：*谷濃度：在臨近服用下次藥物前測定的濃度INR不適合于監測達比加群酯的抗凝活性應用達比加群酯不需常規監測個別情況下（器官的嚴重出血、懷疑服19使用達比加群酯患者的隨訪專業醫護人員應定期對服用達比加群酯的患者進行隨訪，包括——用藥依從性——密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象——任何不良事件尤其是出血事件——合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥——定期復查血紅蛋白、肝功能和腎功能使用達比加群酯患者的隨訪專業醫護人員應定期對服用達比加群酯的20RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨21

老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發出血風險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素22RE-LY研究：年齡與腎功能亞組有效性終點BID=一日兩次;CNS=中樞神經系統;D=達比加群;相互作用P值ConnollySJetal.NewEnglJMed2009;361:1139–51;EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2363–72華法林更好2.0達比加群

更好0P=0.60達比加群110mgBID

vs.華法林P=0.810.51.01.52.0P=0.54達比加群150mgBID

vs.華法林P=0.810.51.01.5達比加群

更好華法林更好0卒中及非中樞神經系統性栓塞RE-LY研究：年齡與腎功能亞組有效性終點BID=一日兩23RE-LY研究：年齡與腎功能亞組大出血EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2362–72RE-LY研究：年齡與腎功能亞組大出血EikelboomJ24

外科圍手術期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術操作的出血風險。應根據患者的腎功能、手術出血風險暫時停用達比加群酯。外科圍手術期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術操作的出血風25RE-LY研究：圍手術期

達比加群150mg或110mg與華法林的出血事件無差異

CI=confidenceinterval;D110=dabigatran110mgtwicedaily;D150=dabigatran150mgtwicedaily;

RBC=redbloodcell;RR=relativeriskHealeyJSetal.Circulation2011;124:A12041RE-LY研究：圍手術期

達比加群150mg或110m26

在房顫復律治療中的用藥建議達比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。在復律前至少3周和之后4周使用。根據患者的卒中/出血風險，選擇150mg或110mg。在房顫復律治療中的用藥建議達比加群酯可作為華法林的替代抗凝27RE-LY研究：心臟復律亞組卒中或全身性栓塞BID=twicedaily;CI=confidenceinterval;RR=relativeriskNagarakantiRetal.Circulation2011;123:131–6Events/number:5/6472/6724/664Dabigatran

110mgBIDDabigatran

150mgBID卒中/全身性栓塞(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR0.49(95%CI0.09–2.69)RR1.28(95%CI0.35–4.76)P=0.71P=0.40RE-LY研究：心臟復律亞組卒中或全身性栓塞BID=tw28

在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議當房顫患者合并急性冠脈綜合征或接受PCI術后，常需三聯抗栓治療。此時需遵循以下原則：—房顫患者需PCI治療時，應盡可能選擇金屬裸支架，以減少對三聯抗血栓的需求—房顫合并ACS或擇期PCI術后應進行一定時間的三聯抗栓治療—三聯抗栓治療時，達比加群劑量應為110mgbid

置入BMS支架后4周或置入DES后3-6個月內，可使用雙聯抗血小板治療加用達比加群；

此后可停用一種抗血小板藥物直至滿1年1年后可停用抗血小板藥物單用達比加群治療，血栓栓塞高危患者也可合用一種抗血小板藥物—三聯抗栓治療時。可聯用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，以減少消化道不適或出血在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議當房顫患者合并急性冠脈綜合29出現急性缺血性卒中時的應用建議1.服用抗凝藥后出現急性卒中，不推薦溶栓治療2.如考慮溶栓，需綜合評估獲益/出血（風險加大）3.如果dTT、ECT或aPTT不超過正常上限，可考慮溶栓治療----RE-LY研究中，未入選14天內的急性卒中或6個月內的嚴重致殘性卒中患者，在此類患者中缺乏研究數據的支持。出現急性缺血性卒中時的應用建議1.服用抗凝藥后出現急性卒30

房顫射頻消融圍手術期的應用建議達比加群酯可作為導管消融圍手術期的備選抗凝藥物12~24小時停用達比加群酯（術前停服1-2次）根據ACT值給予肝素拔鞘管后次日早晨恢復使用，部分高危患者當晚恢復消融后應使用達比加群酯至少2個月房顫射頻消融圍手術期的應用建議達比加群酯可作為導管消融圍手31達比加群酯在射頻消融圍術期的抗凝應用對14項射頻消融圍手術期的對照試驗的薈萃分析結果，共包括4782例陣發性和持續性房顫患者，其中1823例接受達比加群治療，2959例接受華法林治療。ProvidenciaR,etal.Heart.2013Jul22.[Epubaheadofprint]卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P值達比加群酯更優達比加群酯（n=1823）華法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%華法林更優達比加群酯在射頻消融圍術期的抗凝應用對14項射頻消融圍手術期32RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨33達比加群的療效/安全特性:療效在全髖關節或全膝關節置換術患者VTE一級預防方面與依諾肝素同樣有效1安全性在髖/膝關節置換術患者中具有與依諾肝素相似的安全性1

未觀察到肝臟毒性2抗凝效果可預測無需常規抗凝監測3無具有臨床意義的藥物食物相互作用4與細胞色素P450相關的藥物發生相互作用的風險較低3341.WolowaczSE

etal.ThrombHaemost2009;101:77–85;2.EzekowitzMDetal.AmHeartJ

2009:157:805–10.e2;3.

StangierJ.

ClinPharmacokinet

2008;47:285–95;4.Pradaxa?ProductMonographVTE=靜脈血栓栓塞達比加群的療效/安全特性:療效341.WolowaczS34藥物過量/嚴重出血治療達比加群藥物過量的治療推薦

維持或增加利尿早期使用活性炭經由炭過濾層進行血液灌流/血液透析針對嚴重出血的治療推薦維持或增加利尿用于逆轉抗凝效果的特定藥物:重組活化VII因子凝血酶原復合體濃縮物血液透析和血液灌流35vanRynJetal.ThrombHaemost2010;103:1116–27藥物過量/嚴重出血治療達比加群藥物過量的治療推薦35van35使用達比加群酯過量及出血時的應對36服達比加群酯時出血輕微出血中度出血危及生命的出血延遲或者暫時停藥重新評估合并用藥對癥治療物理壓迫止血外科治療補液和血管活性藥物血液制品輸注口服活性炭（距離服用達比加群2小時內）血液透析考慮rFⅦa或PCC活性炭濾過PCC=凝血酶原復合體濃縮物(非激活或激活);rFVIIa=重組活化VII因子使用達比加群酯過量及出血時的應對36服達比加群酯時出血輕微出36消化道不良反應的處理研究發現達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時性，且程度較輕。預防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質子泵或H2受體拮抗劑治療。消化道不良反應的處理研究發現達比加群酯治療組消化不良事件高于37藥物相互作用38達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用；作為外流轉體P-gp的底物，聯用強效P-gp抑制劑、誘導劑時會出現相互作用禁忌合用需要注意無顯著影響地高辛質子泵抑制劑H2受體抑制劑藥物相互作用38達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人38小結達比加群酯是華法林之后首個獲批用于房顫卒中預防的口服抗凝藥物，在現有NOAC中，150mg唯一較華法林顯著減少缺血性卒中達比加群酯150mg適用于大部分需要抗凝的NVAF患者；110mg適用于出血風險高的患者，如75歲以上，肌酐清除率50ml/min以下等。臨床應用時，應基于患者的血栓栓塞和出血風險個體化選擇達比加群酯的劑量小結達比加群酯是華法林之后首個獲批用于房顫卒中預防的39病歷分析(1)病人1，男，90歲，陣發性房顫，CHADS2-VAS評分4分，HAS-BLED評分3分APTTTTPT正常上限110mg/日110mg/隔日55mg/日152.5103.483.581.635.9病歷分析(1)病人1，男，90歲，陣發性房顫，CHADS2-40APTTPTINRAPTTPTINR41病歷分析(2)病人2，男，79歲，持續性房撲，CHADS2評分3分，HAS-BLED評分2分APTTTTPT正常上限154.7133.089.792.2110mg/日55mg/日124.48956.3停藥1日病歷分析(2)病人2，男，79歲，持續性房撲，CHADS2評42APTTPTINRAPTTPTINR43病人3，男，79歲，快慢綜合征，CHADS2評分1分，HAS-BLED評分1分患者服用達比加群酯后出現胸骨后燒灼感，抑酸治療后無改善，停藥后緩解，遂停服達比加群酯，繼續使用華法林68.374.931.451.3病歷分析(3)病人3，男，79歲，快慢綜合征，CHADS2評分1分，HAS44APTTPTINRAPTTPTINR45ImpactofdabigatranonalargepanelofroutineorspecificcoagulationassaysDouxfils,Mullier.ThrombHaemost2012;107:985–997相關文獻Impactofdabigatranonalarg46aPTT=activatedpartialthromboplastintime;HTI=HemoclotThrombinInhibitor;ECA=ecarinchromogenicassay;ECT=ecarinclottingtime(蛇靜脈酶凝結時間);TGA=thrombingenerationAssay;TT=thrombintime;PT=prothrombintimeaPTT=activatedpartialthrom47Inpatienttaking150mgDEbidregimen,anaPTTabove80secattrough(correspondingnormallytoaCtrough=200ng/ml)iscorrelatedwithanincreasedriskofbleedingThiscut-offisreducedto45sec(correspondingnormallytoaCtrough=67ng/ml)forpatientstaking220mgDEqdforprimarypreventionofVTEInpatienttaking150mgDEbi48Effectsoftheoral,directthrombininhibitordabigatranonfivecommoncoagulationassaysLindahletal.ThrombHaemost2011;105:371–378Effectsoftheoral,directth49IfapatientondabigatranhasprolongedAPTT>90sec,andQuickPTINR>2orOwrenPTINR>1.5,over-dosingoraccumulationofdabigatranshouldbeconsidered.Theseresultsareindicativeofaconcentrationofdabigatran≥600μg/L,basedondatafromthePETROtriallessthan1%ofthepatientson150mgbidwouldhaveCmax≥600μg/LIfapatientondabigatranhas50RELYAsiansubgroupanalysisDabigatranVersusWarfarinEffectsonIschemicandHemorrhagicStrokesandBleedinginAsiansandNon-AsiansWithAtrialFibrillationMasatsuguHori.Stroke.2013;44:1891-1896.RELYAsiansubgroupanalysisDa51BaselineDemographicCharacteristicsofAsianandNon-AsianPatientsBaselineDemographicCharacter52TheeffectsofdabigatranagainststrokeandSEaresimilarinAsianandnon-Asianpatientsforbothdosesofdabigatrancomparedwithwarfarin.AlthoughAsianpatientsonwarfarinhadconsiderablymoretimebelowtherapeuticrangeandwereyounger,therewasatrendformorebleedinginAsianthaninnon-Asianpatients.DabigatranreducedtheriskofbleedingoutcomesmoreinAsiansthaninnon-Asians.strokeBleedingTheeffectsofdabigatranagai53PharmacokineticsandpharmacodynamicsinJapaneseandCaucasiansubjectsafteroraladministrationofdabigatranetexilateHartteretal..ThrombHaemost2012;107:260–269Pharmacokineticsandpharmacod54Dabigatran150mgtwice-dailyhasbeenapprovedintheUS,Canada,EuropeandJapanforpreventionofstrokeinpatientswithAFAdoseof220mgonce-dailyisapprovedforthepreventionofVTEafterhiporkneearthroplastyinmorethan75countries.ThereisnoneedforanydoseadjustmentindifferentethnicgroupsDabigatran150mgtwice-daily55TheeffectofdabigatranontheactivatedpartialthromboplastintimeandthrombintimeasdeterminedbytheHTIassayinpatientplasmasamplesHapgoodetal.ThrombHaemost2013;110:308–315Theeffectofdabigatranonth56ThemodestcorrelationbetweentheaPTTanddabigatranlevelsthatislostathigherlevels(i.e.>300ng/ml)TheTTwastoosensitivetoquantifydabigatranlevels.ExcessiveTTwhileplasmadabigatranlevelsarebeloworwellwithinthetherapeuticrangeThattheTTissensitivetodabigatranlevelsandthatanormalornear-normalTTisassociatedwithminimalornodabigatraninexvivopatientsamples.Themodestcorrelationbetween57達比加群臨床用藥建議--課件58達比加群臨床用藥建議--課件59達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者60RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨6162抗凝血藥作用機制外源性凝血途徑ⅪaⅨaⅩaⅡa纖維蛋白原纖維蛋白ⅫaⅦa組織因子內源性凝血途徑利伐沙班Rivaroxaban磺達肝癸鈉抗凝血酶Ⅲ肝素類抗凝血酶Ⅲ華法林通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化達到抗凝的目的。達比加群Dabigatran華法林3抗凝血藥作用機制外源性凝血途徑ⅪaⅨaⅩaⅡa纖維蛋白原纖6263達比加群：全新的直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結合型)活性而發揮強效抗血栓作用.這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義4達比加群：全新的直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶636464與給藥劑量呈正比增高的Cmax

和AUC提示：在較寬的劑量范圍內保持線性藥代動力學特征StangierJ.ClinPharmacokinet2008:47:285–95AUC=藥時曲線下面積;CrCl=肌酐清除率

Cmax=最高濃度;ss=穩態pVTE=原發性靜脈血栓栓塞05004003002001000100400300200達比加群酯劑量(mg)Cmax(ng/mL)050004000300020001000AUC∞(ng?h/mL)CmaxAUC∞線性(Cmax)線性(AUC∞)y=0.8471?x

r2=0.9984y=5.8514?x

r2=0.9963單劑給藥之后010008006004002000Cmax,ss(ng/mL)10040030020050350250150Dabigatranetexilatedose(mg)050004000300020001000AUCss(ng?h/mL)y=1.7507?x

r2=0.9913y=8.1772?x

r2=0.9963Cmax,ssAUCss線性(Cmax,ss)線性(AUCss)穩態達比加群：藥代動力學可預測55與給藥劑量呈正比增高的Cmax和AUC提示：Stang6465

StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–95迅速吸收(2小時內達到Cmax)食物可使Cmax延后2小時手術可使Cmax延后4小時Cmax=最高濃度空腹非空腹在12名健康男性中給予單劑150mg012001008060402022422201816141210864時間(小時)達比加群血漿濃度(ng/mL)達比加群酯正處于臨床研發過程中，其在房顫患者卒中預防的臨床應用尚未獲得注冊批準達比加群：口服迅速吸收6StangierJ.ClinPharmacokin65達比加群在患者體內迅速起效66活化部分凝血激酶時間（aPTT）的時間曲線與達比加群血漿藥時曲線平行，提示在迅速起效StangierJ.ClinPharmacokinet2008;47:285–951200080040020002161921449648時間(小時)達比加群血漿濃度(ng/mL)100060016812072243.22.41.60.80aPTT延長(倍數)總體達比加群aPTT延長達比加群酯正處于臨床研發過程中，其在房顫患者卒中預防的臨床應用尚未獲得注冊批準達比加群在患者體內迅速起效7活化部分凝血激酶時間（aPTT）6667StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303

aPPT=活化部分凝血激酶時間;ECT=蝰蛇毒凝血時間;INR=國際標準化比率;PD=藥效學;PK=藥代動力學;TT=

凝血酶凝血時間0.93.63.02.41.8aPTT(ratio)3.32.72.11.21.5單次給藥

y=0.93+0.06190?x1/2

r2=0.8466多次給藥

y=0.86+0.06873?x1/2

r2=0.8514達比加群血漿濃度(ng/mL)活化部分凝血激酶時間（aPPT）隨著達比加群的藥物濃度增加而延長達比加群：藥物濃度與藥效密切相關8StangierJetal.BrJClinP6768國際標準化比率(INR)、活化部分組織凝血活酶時間(aPTT)、凝血酶凝血時間(TT)和蝰蛇毒凝血時間(ECT)(比率)的時間曲線與達比加群血漿濃度時間曲線保持平行StangierJetal.BrJClinPharmacol2007;64:292–303

達比加群血漿濃度INRECT比aPTT比TT比幾何均數(n=6)

200mg達比加群酯200010015050達比加群血漿濃度(ng/mL)02420161284時間(小時)22181410624321INR和aPTT,ECT(比)20840TT(比)1612達比加群藥效評估：血漿濃度與凝血指標平行9國際標準化比率(INR)、活化部分組織凝血活酶時間(aP68達比加群PK/PD特點總結線性藥代動力學（PK）特征，藥效可預測口服給藥起效迅速，不依賴P450細胞色素酶藥物濃度和臨床抗凝效果具有密切聯系藥物間相互作用小，且無具有臨床意義的藥物食物相互作用均衡的療效與安全性，無需進行抗凝監測在原發性VTE預防方面，有效性和安全性等同于依諾肝素藥物過量/嚴重出血有抗凝逆轉策略69PD=藥效學;PK=藥代動力學;VTE=靜脈血栓栓塞達比加群PK/PD特點總結線性藥代動力學（PK）特征，藥效可69RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨70*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前14天內曾發生卒中或6個月內發生嚴重卒中，出血風險升高的疾病，肌酐清除率<30mL/min,活動性肝病和妊娠；BID=一天2次;INR=國際標準化比率EzekowitzMDetal.AmHeartJ2009;157:805–10;ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–5RE-LY?試驗:研究設計主要目標:明確達比加群的療效不劣于華法林

中位隨訪2年：最短1年，最長3年伴1個危險因子的房顫患者不存在禁忌癥*R達比加群酯110mgBID華法林1mg,3mg,5mg(INR2.0–3.0)達比加群酯150mgBID確診的房顫伴至少一項：1.既往卒中TIA或全身栓塞2.LVEF40%以下3.癥狀性心衰NYHA2級4.年齡75歲以上5.75歲以下且以下至少一項糖尿病、高血壓、冠心病*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前14天內曾發生卒中或6個月內發生71卒中或全身性栓塞的發生率BID=一日兩次;NI=非劣;RR=相對風險;RRR=相對風險的降低;Sup=優勢ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–672RR0.65(95%CI:0.52–0.81)卒中/全身性栓塞發生率(%/yr)事件數/患者數:183/6015134/6076202/6022達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71P<0.001(Sup)P<0.001(NI)RR0.90(95%CI:0.74–1.10)RRR35%卒中或全身性栓塞的發生率BID=一日兩次;NI=非劣;72RRR24%P=0.03(Sup)RRR74%P<0.001(Sup)卒中年發生率(%)bid=一日兩次;RR=相對危險;RRR=相對危險減低;Sup=優效性華法林達比加群150mgbid與控制良好的華法林相比，達比加群酯150mg顯著降低缺血性卒中風險1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139–1151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875–1876.RRRP=0.03(Sup)RRRP<0.001(Su73大出血BID=一天兩次;RR=相對風險;RRR=相對風險的降低;Sup=優勢ConnollySJetal.NEnglJMed2010;363:1875–6740.00.51.01.52.02.53.03.54.0大出血發生率(%/yr)達比加群

110mgBID達比加群

150mgBID華法林事件數/患者數:342/6015399/6076421/6022RR0.80(95%CI:0.70–0.93)P=0.003(Sup)RR0.93(95%CI:0.81–1.07)P=0.32(Sup)RRR20%2.873.323.57大出血BID=一天兩次;RR=相對風險;RRR74RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨75達比加群酯的應用指征用于CHADS2評分≥1的非瓣膜病房顫患者（以下危險因素至少一項者）：——心力衰竭，NYHA心功能≥II級；——高血壓；——年齡≥75歲；——糖尿病；——先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞。以下情況禁忌應用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜達比加群酯的應用指征以下情況禁忌應用：76劑量選擇*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110mg：年齡≥75歲中度腎功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者劑量選擇*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁77應用達比加群酯不需常規監測個別情況下（器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需要急診手術）時，以下檢測指標，可以評估服用達比加群后的抗凝強弱：*谷濃度：在臨近服用下次藥物前測定的濃度INR不適合于監測達比加群酯的抗凝活性應用達比加群酯不需常規監測個別情況下（器官的嚴重出血、懷疑服78使用達比加群酯患者的隨訪專業醫護人員應定期對服用達比加群酯的患者進行隨訪，包括——用藥依從性——密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象——任何不良事件尤其是出血事件——合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥——定期復查血紅蛋白、肝功能和腎功能使用達比加群酯患者的隨訪專業醫護人員應定期對服用達比加群酯的79RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨80

老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發出血風險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素81RE-LY研究：年齡與腎功能亞組有效性終點BID=一日兩次;CNS=中樞神經系統;D=達比加群;相互作用P值ConnollySJetal.NewEnglJMed2009;361:1139–51;EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2363–72華法林更好2.0達比加群

更好0P=0.60達比加群110mgBID

vs.華法林P=0.810.51.01.52.0P=0.54達比加群150mgBID

vs.華法林P=0.810.51.01.5達比加群

更好華法林更好0卒中及非中樞神經系統性栓塞RE-LY研究：年齡與腎功能亞組有效性終點BID=一日兩82RE-LY研究：年齡與腎功能亞組大出血EikelboomJWetal.Circulation2011;123:2362–72RE-LY研究：年齡與腎功能亞組大出血EikelboomJ83

外科圍手術期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術操作的出血風險。應根據患者的腎功能、手術出血風險暫時停用達比加群酯。外科圍手術期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術操作的出血風84RE-LY研究：圍手術期

達比加群150mg或110mg與華法林的出血事件無差異

CI=confidenceinterval;D110=dabigatran110mgtwicedaily;D150=dabigatran150mgtwicedaily;

RBC=redbloodcell;RR=relativeriskHealeyJSetal.Circulation2011;124:A12041RE-LY研究：圍手術期

達比加群150mg或110m85

在房顫復律治療中的用藥建議達比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。在復律前至少3周和之后4周使用。根據患者的卒中/出血風險，選擇150mg或110mg。在房顫復律治療中的用藥建議達比加群酯可作為華法林的替代抗凝86RE-LY研究：心臟復律亞組卒中或全身性栓塞BID=twicedaily;CI=confidenceinterval;RR=relativeriskNagarakantiRetal.Circulation2011;123:131–6Events/number:5/6472/6724/664Dabigatran

110mgBIDDabigatran

150mgBID卒中/全身性栓塞(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR0.49(95%CI0.09–2.69)RR1.28(95%CI0.35–4.76)P=0.71P=0.40RE-LY研究：心臟復律亞組卒中或全身性栓塞BID=tw87

在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議當房顫患者合并急性冠脈綜合征或接受PCI術后，常需三聯抗栓治療。此時需遵循以下原則：—房顫患者需PCI治療時，應盡可能選擇金屬裸支架，以減少對三聯抗血栓的需求—房顫合并ACS或擇期PCI術后應進行一定時間的三聯抗栓治療—三聯抗栓治療時，達比加群劑量應為110mgbid

置入BMS支架后4周或置入DES后3-6個月內，可使用雙聯抗血小板治療加用達比加群；

此后可停用一種抗血小板藥物直至滿1年1年后可停用抗血小板藥物單用達比加群治療，血栓栓塞高危患者也可合用一種抗血小板藥物—三聯抗栓治療時。可聯用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑，以減少消化道不適或出血在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議當房顫患者合并急性冠脈綜合88出現急性缺血性卒中時的應用建議1.服用抗凝藥后出現急性卒中，不推薦溶栓治療2.如考慮溶栓，需綜合評估獲益/出血（風險加大）3.如果dTT、ECT或aPTT不超過正常上限，可考慮溶栓治療----RE-LY研究中，未入選14天內的急性卒中或6個月內的嚴重致殘性卒中患者，在此類患者中缺乏研究數據的支持。出現急性缺血性卒中時的應用建議1.服用抗凝藥后出現急性卒89

房顫射頻消融圍手術期的應用建議達比加群酯可作為導管消融圍手術期的備選抗凝藥物12~24小時停用達比加群酯（術前停服1-2次）根據ACT值給予肝素拔鞘管后次日早晨恢復使用，部分高危患者當晚恢復消融后應使用達比加群酯至少2個月房顫射頻消融圍手術期的應用建議達比加群酯可作為導管消融圍手90達比加群酯在射頻消融圍術期的抗凝應用對14項射頻消融圍手術期的對照試驗的薈萃分析結果，共包括4782例陣發性和持續性房顫患者，其中1823例接受達比加群治療，2959例接受華法林治療。ProvidenciaR,etal.Heart.2013Jul22.[Epubaheadofprint]卒中或血栓栓塞大出血0.010.11101000.260.86P值達比加群酯更優達比加群酯（n=1823）華法林（n=2959)0.55%0.17%1.48%1.35%華法林更優達比加群酯在射頻消融圍術期的抗凝應用對14項射頻消融圍手術期91RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨92達比加群的療效/安全特性:療效在全髖關節或全膝關節置換術患者VTE一級預防方面與依諾肝素同樣有效1安全性在髖/膝關節置換術患者中具有與依諾肝素相似的安全性1

未觀察到肝臟毒性2抗凝效果可預測無需常規抗凝監測3無具有臨床意義的藥物食物相互作用4與細胞色素P450相關的藥物發生相互作用的風險較低3931.WolowaczSE

etal.ThrombHaemost2009;101:77–85;2.EzekowitzMDetal.AmHeartJ

2009:157:805–10.e2;3.

StangierJ.

ClinPharmacokinet

2008;47:285–95;4.Pradaxa?ProductMonographVTE=靜脈血栓栓塞達比加群的療效/安全特性:療效341.WolowaczS93藥物過量/嚴重出血治療達比加群藥物過量的治療推薦

維持或增加利尿早期使用活性炭經由炭過濾層進行血液灌流/血液透析針對嚴重出血的治療推薦維持或增加利尿用于逆轉抗凝效果的特定藥物:重組活化VII因子凝血酶原復合體濃縮物血液透析和血液灌流94vanRynJetal.ThrombHaemost2010;103:1116–27藥物過量/嚴重出血治療達比加群藥物過量的治療推薦35van94使用達比加群酯過量及出血時的應對95服達比加群酯時出血輕微出血中度出血危及生命的出血延遲或者暫時停藥重新評估合并用藥對癥治療物理壓迫止血外科治療補液和血管活性藥物血液制品輸注口服活性炭（距離服用達比加群2小時內）血液透析考慮rFⅦa或PCC活性炭濾過PCC=凝血酶原復合體濃縮物(非激活或激活);rFVIIa=重組活化VII因子使用達比加群酯過量及出血時的應對36服達比加群酯時出血輕微出95消化道不良反應的處理研究發現達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時性，且程度較輕。預防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質子泵或H2受體拮抗劑治療。消化道不良反應的處理研究發現達比加群酯治療組消化不良事件高于96藥物相互作用97達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用；作為外流轉體P-gp的底物，聯用強效P-gp抑制劑、誘導劑時會出現相互作用禁忌合用需要注意無顯著影響地高辛質子泵抑制劑H2受體抑制劑藥物相互作用38達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人97小結達比加群酯是華法林之后首個獲批用于房顫卒中預防的口服抗凝藥物，在現有NOAC中，150mg唯一較華法林顯著減少缺血性卒中達比加群酯150mg適用于大部分需要抗凝的NVAF患者；110mg適用于出血風險高的患者，如75歲以上，肌酐清除率50ml/min以下等。臨床應用時，應基于患者的血栓栓塞和出血風險個體化選擇達比加群酯的劑量小結達比加群酯是華法林之后首個獲批用于房顫卒中預防的98病歷分析(1)病人1，男，90歲，陣發性房顫，CHADS2-VAS評分4分，HAS-BLED評分3分APTTTTPT正常上限110mg/日110mg/隔日55mg/日152.5103.483.581.635.9病歷分析(1)病人1，男，90歲，陣發性房顫，CHADS2-99APTTPTINRAPTTPTINR100病歷分析(2)病人2，男，79歲，持續性房撲，CHADS2評分3分，HAS-BLED評分2分APTTTTPT正常上限154.7133.089.792.2110mg/日55mg/日124.48956.3停藥1日病歷分析(2)病人2，男，79歲，持續性房撲，CHADS2評101APTTPTINRAPTTPTINR102病人3，男，79歲，快慢綜合征，CHADS2評分1分，HAS-BLED評分1分患者服用達比加群酯后出現胸骨后燒灼感，抑酸治療后無改善，停藥后緩解，遂停服達比加群酯，繼續使用華法林68.374.931.451.3病歷分析(3)病人3，男，79歲，快慢綜合征，CHADS2評分1分，HAS103APTTPTINRAPTTPTINR104ImpactofdabigatranonalargepanelofroutineorspecificcoagulationassaysDouxfils,Mullier.ThrombHaemost2012;107:985–997相關文獻Impactofdabigatranonalarg105aPTT=activatedpartialthromboplastintime;HTI=HemoclotThrombinInhibitor;ECA=ecarinchromogenicassay;ECT=ecarinclottingtime(蛇靜脈酶凝結時間);TGA=thrombingenerationAssay;TT=thrombintime;PT=prothrombintimeaPTT=activatedpartialthrom106Inpatienttaking150mgDEbidregimen,anaPTTabove80secattrough(correspondingnormallytoaCtrough=200ng/ml)iscorrelatedwithanincreasedriskofbleedingThiscut-offisreducedto45sec(correspondingnormallytoaCtrough=67ng/ml)fo