第六章抗高血壓藥PPT課件第六章抗高血壓藥PPT課件1第六章-抗高血壓藥-課件2第六章-抗高血壓藥-課件3第六章-抗高血壓藥-課件4在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動脈高壓發(fā)病率比普通人群要高25-50倍。在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動脈高壓發(fā)病率比普通人5研究認為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險因素。統(tǒng)計資料表明，冠心病和高血壓病患者中75%有吸煙史。冠心病發(fā)病率吸煙者較不吸煙者高3.5倍，病死率前者較后者高6倍，心肌梗塞發(fā)病率前者較后者高2至6倍。高血壓、高膽固醇及吸煙三項兼具者冠心病發(fā)病率增加9至12倍。心血管疾病死亡人數(shù)中的30%至40%由吸煙引起，死亡率的增長與吸煙量成正比。

研究認為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險因素。統(tǒng)計資料表6

抗高血壓藥物按其作用機理分類為：

抗交感神經(jīng)藥物血管擴張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物*鈣離子通道拮抗劑*利尿藥等抗高血壓藥物按其作用機理分類為：7第六章-抗高血壓藥-課件8神經(jīng)調節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)神經(jīng)調節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質釋放突觸后膜受體血管9一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物α2-腎上腺素能受體激動劑-中樞性降壓藥

，例如可樂定(Clonidine)、甲基多巴(Methyldopa)等。作用于神經(jīng)末梢的藥物，例如利舍平等；周圍血管擴張藥，例如肼屈嗪（hydralazine）等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥，例如潘必啶等，此類藥物降壓作用強，但副作用多，一般用于高血壓危象，少用。腎上腺素能受體阻斷劑，例如β阻斷劑普奈洛爾；α1阻斷劑哌唑嗪；α，β阻斷劑拉貝洛爾等。一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物101.α-腎上腺素能受體激動劑

可樂定(Clonidine)和甲基多巴(Methyldopa)

1.α-腎上腺素能受體激動劑

可樂定(Clonid11可樂定為中樞α2受體激動劑。可樂定分子結構中，由于胍基上連接著吸電子基團(2,6-二氯苯基)，使其堿性減弱，可樂定的pKa值為8.0（一般胍基的堿性強，pKa13.6），在生理pH下，存在著足夠量的未解離的分子形式，能夠進入CNS。可樂定為中樞α2受體激動劑。可樂定分子結構中，由于胍基上連接12

此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強度的降壓作用

鹽酸可樂定胍那芐胍法辛此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血13

選擇性的激動延髓孤束核次級神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和延髓腹外側的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低,抑制去甲腎上腺素釋放,從而導致血壓下降

選擇性的激動延髓孤束核次級神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和142.作用于神經(jīng)末梢的藥物

-作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥利舍平Reserpine\利血平（蛇根堿、血安平）化學名為11，17-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯2.作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine\利血平15作用特點:利舍平抑制轉運Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進入神經(jīng)細胞內囊束泡中儲存，使這些神經(jīng)遞質不能被重新吸收、儲存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導致神經(jīng)末稍遞質耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點是緩慢、溫和而持久。利舍平能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

作用特點:16利舍平的理化性質:略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋光性，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利舍平的理化性質:17構效關系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為α-構型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內酯而不發(fā)生轉向的事實，證明C-16和C-18的取代基處于同邊為-β構型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構化，生成無效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。構效關系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為18利舍平的構效關系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對于其抗高血壓活性是至關重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，如分子中的C、D環(huán)芳構化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。利舍平的構效關系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基19穩(wěn)定性:最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內代謝途徑較為復雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。第六章-抗高血壓藥-課件203.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明潘必定神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導，引起血管舒張，血壓下降。---具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應用，其作用發(fā)生快，作用強，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對于一般性高血壓已少應用。

3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明21二、血管擴張藥物(Vasodilators)血管擴張藥為不通過調節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類藥物有鉀通道調節(jié)劑和NO供體藥物

二、血管擴張藥物(Vasodilators)血管擴張藥為不通221.鉀通道調節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪1.鉀通道調節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物肼屈嗪23

苯并肽嗪類藥物的作用靶點激活ATP敏感鉀通道，通過激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來自引起血管平滑肌細胞超極化，細胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導致在動脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應乙酰化、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。

苯并肽嗪類藥物的作用靶點激活ATP敏感鉀通道，通過24周圍血管擴張藥

肼屈嗪（hydralazine）

又名肼苯達嗪，常用其鹽酸鹽。通過擴張小動脈，降低外周阻力使血壓下降。第六章-抗高血壓藥-課件25鉀通道開放劑:氰胍類的吡那地爾Pinacidil基本結構:三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。構效關系:氰基亞胺基團被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。一個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻卻是(-)-R構型的對映體。鉀通道開放劑:氰胍類的吡那地爾Pinacidil基本結構:三262.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitropruss27三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑28腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效調節(jié)血流量，電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAS或RAAS）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效調節(jié)血流量，電解29*血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進一步使血管緊張素Ⅱ轉化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內切酶的進一步作用，導致非活性肽片段的生成。

？請寫出這個過程*血管緊張素原是一種α2球蛋白，分子量為58,00030腎素:天冬氨酰蛋白酶血管緊張素Ⅱ:極強的肽類血管收縮劑,并能促進去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放導致血壓上升

-強烈的收縮外周小動脈的作用

-促進醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量腎素:天冬氨酰蛋白酶31血管緊張素轉化酶（ACE）關鍵酶-體內調節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)453個氨基酸無活性的10肽活性的8肽血管緊張素轉化酶（ACE）453個氨基酸無活性的10肽活性的32(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)(AngiotensinConvertingEnzyme33腎素對血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動力信號、神經(jīng)元信號以及體液信號精確地控制。腎素對血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管34ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質失活。ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部35ACE---緩激肽酶緩激肽擴張血管、利尿、降低血壓-ACE大量存在于血管內皮細胞的膜表面-血液中內源性Ang1和緩激肽均可被其轉化ACE---緩激肽酶36ACE對血壓的調節(jié)作用ACE對血壓的調節(jié)作用37失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血管收縮ACEIAT1受體拮抗藥——緩激肽血管擴張PGI2

ACE

RAS

激肽系統(tǒng)影響血管緊張素形成和作用藥降壓機制示意圖BP↓—心室/主A肥厚醛固酮腎素抑制藥AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血382.ACE抑制劑此類藥物有三類：含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制劑依那普利馬來酸鹽EnalaprilMaleate含磷酰基的ACE抑制劑福辛普利(Fosinpril)2.ACE抑制劑此類藥物有三類：393-巰基丙酰基-L-脯氨酸

卡托普利抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應是替普羅肽的10到20倍3-巰基丙酰基-L-脯氨酸40卡托普利Captopril

化學名：1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。又名巰甲丙脯酸,開博通

卡托普利Captopril

化學名：1-[(2S)-2-甲41卡托普利的理化性質：兩種晶形，一種為不穩(wěn)定的，mp.87~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點較高，mp.105.2~105.9℃。兩個手性中心為S，S構型，用無水乙醇溶解后，測得其比旋度為[]25D-127.8°。在生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)R，S的異構體，其比旋度大約為+50°，卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。本品在25℃下可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶

卡托普利的理化性質：42P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的AngⅡ轉化酶抑制劑，是第一個可以口服的。具有似蒜的特臭。P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的Ang43卡托普利的作用特點：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。使用后無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現(xiàn)象。卡托普利的作用特點：443.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受體拮抗劑為新的一類降血壓藥物。AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑分為肽類和非肽類，比較重要的非肽類AngⅡ受體拮抗劑又分為選擇性AT1和AT2等類型，常用藥物例如：氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(valsartan)

為強效選擇性AT1受體拮抗劑,可有效的阻斷AngⅡ與AT1受體的結合。3.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受45第六章-抗高血壓藥-課件46

氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類化合物，系第一個口服高效，高選擇性藥物，形成了沙坦類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。經(jīng)肝臟代謝后形成一種活性代謝產(chǎn)物。氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類化合物，系47聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性48四、作用于離子通道的藥物

1.鈣拮抗劑

鈣拮抗劑例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降壓藥。四、作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑49離子通道跨膜的生物大分子作用類似于活化酶

-具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導電信號參與調節(jié)人體多種生理功能離子通道502.鉀通道開放劑（血管擴張藥物）鉀通道開放劑的作用廣泛，其作用機制為鉀通道開放劑作用于ATP敏感的鉀通道，使細胞膜超極化，降低細胞內的鉀離子濃度，導致血管舒張、血壓下降。目前用于臨床的例如吡那地爾(Pinacidil)等。2.鉀通道開放劑（血管擴張藥物）51五、利尿藥

利尿藥為抗高血壓用藥。例如碳酸酐酶抑制劑氫氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿藥呋塞米(Furosemide)等。作用：排鈉利水，降低血容量血管收縮敏感性降低等

五、利尿藥52第六章-抗高血壓藥-課件53第二節(jié)抗心律失常藥物

(AntiarrhythmicDrugs)p270第二節(jié)抗心律失常藥物54抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動過速和心動過緩型兩種

抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)55抗心律失常藥物的作用機理(了解)心臟電生理活動的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細胞功能失調或房室節(jié)傳導阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動脈粥樣硬化、甲狀腺機能亢進以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失常可由沖動形成障礙和沖動傳導障礙或二者兼有所引起。抗心律失常藥物的作用機理(了解)561.心肌細胞膜電位與離子轉運零電位閾電位靜息電位動作電位細胞膜靜息電位（安靜）極化1.心肌細胞膜電位與離子轉運零電位閾電位靜息電位動作電位57心肌細胞的靜息膜電位，膜內負于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細胞興奮，發(fā)生除極和復極，形成動作電位。它分為5個時相，0相為除極，是Na+快速內流所致。1相為快速復極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺期，緩慢復極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內流與K+外流所致。3相為快速復極末期，由K+外流所致。0相至3相的時程合為稱為動作電位時間(actionpotentialduration,APD)。心肌細胞的靜息膜電位，膜內負于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)584相為靜息期，非自律細胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內流所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達到閾電位就重新激發(fā)動作電位。復極過程中膜電位恢復到-60mV~-50mV時，細胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴布動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復有效開放所需要的最短時間，其時間長短一般與APD的長短變化相應，但程度可有所不同。一個APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。

4相為靜息期，非自律細胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細胞則59①降低自律性藥物抑制快反應細胞4相Na+內流或抑制慢反應細胞4相Ca2+內流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動早后除極的發(fā)生與Ca2＋內流增多有關，因此鈣拮抗劑藥物對之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動與細胞內Ca2+過多和短暫Na+內流有關，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對之有效③改變膜反應性而改變傳導性增強膜反應性改善傳導或減弱膜反應性，而減弱傳導都能取消折返激動，前者因改善傳導而取消單向阻滯，因此，停止折返激動，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導而使單向傳導阻滯發(fā)展成雙向傳導阻滯，從而停止折返激動，某些抑制Na+內流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應期及動作電位時程而減少折返抗心律失常藥物的作用機理(了解)①降低自律性抗心律失常藥物的作用機理(了解)60抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內流I類為鈉通道阻滯劑Ⅱ類為β受體阻斷劑III類為延長動作電位時程藥物Ⅳ類為鈣拮抗劑抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、61①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏的藥物

化學名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。①IA類抗心律失常藥物奎尼丁(Quinidine)治療62奎尼丁的理化性質游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結晶見光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同.分子結構兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強。可制成各種鹽類應用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。口服時這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

奎尼丁的理化性質63

雙氫奎尼丁

雙氫奎尼丁64藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物藥物代謝2-羥基奎尼丁O-去甲基65化學名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺Procainamide化學名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。66

普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動過速、頻發(fā)早搏，心房顫動和心房撲動、快速型室性和房性心律失常。普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時間短以及由于在體內迅速的水解和酶解不能口服的缺點，限制其在此方面的臨床價值。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對血漿的酯酶和化學水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達70~80%。

普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用67②IB類抗心律失常藥物

主要有:利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡(Tocainide)、苯妥英(Phenytoin)

②IB類抗心律失常藥物主要有:利多卡因(Lidocaine68③IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學名為(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學異構體，R型為左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其鹽酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。③IC類抗心律失常藥物IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速69普羅帕酮(Propafenone)化學名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點：可抑制心肌Na+、K+內流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應、慢反應動作點為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結的傳導性。由于結構中含有β-受體阻斷劑的結構片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性

因其具有兩個對映的旋光異構體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動力學方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構體的β-受體阻斷作用是(R)型異構體的100倍，單次應用(S)型體和(R)型體時，(S)型異構體的代謝清除率大于(R)型異構體。但長期應用消旋體的制劑后，(S)型體的代謝清除率又小于(R)型體，普羅帕酮(Propafenone)化學名為1-[2-[2-羥70在體內的光學異構體的相互作用。(R)型異構體通過競爭CYP2D6減慢(S)型異構體的代謝，(S)型異構體在體內的消除減少，而(R)型異構體的消除增大，(R)型異構體競爭性抑制(S)型異構體的體內消除。兩異構體在體內氧化過程均由細胞色素P450ⅡD6酶所介導，(R)型異構體與(S)型異構體均與細胞色素P450ⅡD6酶結合并發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構體對酶的親和力大于(S)型異構體，所以先于與酶的結合位點作用，其自身代謝有所加強，減少(S)型異構體與酶的結合機率，從而使(S)型異構體的消除減慢，血藥濃度增加。口服吸收完全，肝內迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預激綜合征等

在體內的光學異構體的相互作用。(R)型異構體通過競爭CYP271④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，它可使APD延長效應，這主要取決于對各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長動作電位的時程，既二期(平臺)的延長鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，它可使APD延長72天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴冠作用

胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用

主要作用是延長房室結、心房肌和心室肌的動作電位時間和有效不應期。胺碘酮還有抗顫動作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。

天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴冠作用胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺73⑤Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑⑤Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑74第六章抗高血壓藥PPT課件第六章抗高血壓藥PPT課件75第六章-抗高血壓藥-課件76第六章-抗高血壓藥-課件77第六章-抗高血壓藥-課件78在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動脈高壓發(fā)病率比普通人群要高25-50倍。在服用減肥藥品(食欲抑制劑)人群中，肺動脈高壓發(fā)病率比普通人79研究認為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險因素。統(tǒng)計資料表明，冠心病和高血壓病患者中75%有吸煙史。冠心病發(fā)病率吸煙者較不吸煙者高3.5倍，病死率前者較后者高6倍，心肌梗塞發(fā)病率前者較后者高2至6倍。高血壓、高膽固醇及吸煙三項兼具者冠心病發(fā)病率增加9至12倍。心血管疾病死亡人數(shù)中的30%至40%由吸煙引起，死亡率的增長與吸煙量成正比。

研究認為，吸煙是許多心、腦血管疾病的主要危險因素。統(tǒng)計資料表80

抗高血壓藥物按其作用機理分類為：

抗交感神經(jīng)藥物血管擴張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物*鈣離子通道拮抗劑*利尿藥等抗高血壓藥物按其作用機理分類為：81第六章-抗高血壓藥-課件82神經(jīng)調節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質釋放突觸后膜受體血管平滑肌體液調節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉化酶

小動脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂定-甲基多巴莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)神經(jīng)調節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質釋放突觸后膜受體血管83一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物α2-腎上腺素能受體激動劑-中樞性降壓藥

，例如可樂定(Clonidine)、甲基多巴(Methyldopa)等。作用于神經(jīng)末梢的藥物，例如利舍平等；周圍血管擴張藥，例如肼屈嗪（hydralazine）等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥，例如潘必啶等，此類藥物降壓作用強，但副作用多，一般用于高血壓危象，少用。腎上腺素能受體阻斷劑，例如β阻斷劑普奈洛爾；α1阻斷劑哌唑嗪；α，β阻斷劑拉貝洛爾等。一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物841.α-腎上腺素能受體激動劑

可樂定(Clonidine)和甲基多巴(Methyldopa)

1.α-腎上腺素能受體激動劑

可樂定(Clonid85可樂定為中樞α2受體激動劑。可樂定分子結構中，由于胍基上連接著吸電子基團(2,6-二氯苯基)，使其堿性減弱，可樂定的pKa值為8.0（一般胍基的堿性強，pKa13.6），在生理pH下，存在著足夠量的未解離的分子形式，能夠進入CNS。可樂定為中樞α2受體激動劑。可樂定分子結構中，由于胍基上連接86

此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強度的降壓作用

鹽酸可樂定胍那芐胍法辛此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血87

選擇性的激動延髓孤束核次級神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和延髓腹外側的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低,抑制去甲腎上腺素釋放,從而導致血壓下降

選擇性的激動延髓孤束核次級神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和882.作用于神經(jīng)末梢的藥物

-作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)的降壓藥利舍平Reserpine\利血平（蛇根堿、血安平）化學名為11，17-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯2.作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine\利血平89作用特點:利舍平抑制轉運Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進入神經(jīng)細胞內囊束泡中儲存，使這些神經(jīng)遞質不能被重新吸收、儲存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導致神經(jīng)末稍遞質耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點是緩慢、溫和而持久。利舍平能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

作用特點:90利舍平的理化性質:略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。具有旋光性，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利舍平的理化性質:91構效關系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為α-構型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內酯而不發(fā)生轉向的事實，證明C-16和C-18的取代基處于同邊為-β構型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構化，生成無效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。構效關系利血平C-15,C-20上的氫和C-17上的甲氧基為92利舍平的構效關系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對于其抗高血壓活性是至關重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，如分子中的C、D環(huán)芳構化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。利舍平的構效關系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基93穩(wěn)定性:最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內代謝途徑較為復雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。第六章-抗高血壓藥-課件943.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明潘必定神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動的傳導，引起血管舒張，血壓下降。---具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應用，其作用發(fā)生快，作用強，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對于一般性高血壓已少應用。

3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥美卡拉明/美加明95二、血管擴張藥物(Vasodilators)血管擴張藥為不通過調節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類藥物有鉀通道調節(jié)劑和NO供體藥物

二、血管擴張藥物(Vasodilators)血管擴張藥為不通961.鉀通道調節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪1.鉀通道調節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物肼屈嗪97

苯并肽嗪類藥物的作用靶點激活ATP敏感鉀通道，通過激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來自引起血管平滑肌細胞超極化，細胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導致在動脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應乙酰化、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。

苯并肽嗪類藥物的作用靶點激活ATP敏感鉀通道，通過98周圍血管擴張藥

肼屈嗪（hydralazine）

又名肼苯達嗪，常用其鹽酸鹽。通過擴張小動脈，降低外周阻力使血壓下降。第六章-抗高血壓藥-課件99鉀通道開放劑:氰胍類的吡那地爾Pinacidil基本結構:三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。構效關系:氰基亞胺基團被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。一個手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻卻是(-)-R構型的對映體。鉀通道開放劑:氰胍類的吡那地爾Pinacidil基本結構:三1002.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitropruss101三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)三、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑102腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效調節(jié)血流量，電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAS或RAAS）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效調節(jié)血流量，電解103*血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進一步使血管緊張素Ⅱ轉化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內切酶的進一步作用，導致非活性肽片段的生成。

？請寫出這個過程*血管緊張素原是一種α2球蛋白，分子量為58,000104腎素:天冬氨酰蛋白酶血管緊張素Ⅱ:極強的肽類血管收縮劑,并能促進去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放導致血壓上升

-強烈的收縮外周小動脈的作用

-促進醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量腎素:天冬氨酰蛋白酶105血管緊張素轉化酶（ACE）關鍵酶-體內調節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)453個氨基酸無活性的10肽活性的8肽血管緊張素轉化酶（ACE）453個氨基酸無活性的10肽活性的106(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)(AngiotensinConvertingEnzyme107腎素對血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動力信號、神經(jīng)元信號以及體液信號精確地控制。腎素對血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管108ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質失活。ACE對緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部109ACE---緩激肽酶緩激肽擴張血管、利尿、降低血壓-ACE大量存在于血管內皮細胞的膜表面-血液中內源性Ang1和緩激肽均可被其轉化ACE---緩激肽酶110ACE對血壓的調節(jié)作用ACE對血壓的調節(jié)作用111失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血管收縮ACEIAT1受體拮抗藥——緩激肽血管擴張PGI2

ACE

RAS

激肽系統(tǒng)影響血管緊張素形成和作用藥降壓機制示意圖BP↓—心室/主A肥厚醛固酮腎素抑制藥AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型失活肽BP↑AT1受體ACEAng原AngⅠAngⅡ腎素血1122.ACE抑制劑此類藥物有三類：含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制劑依那普利馬來酸鹽EnalaprilMaleate含磷酰基的ACE抑制劑福辛普利(Fosinpril)2.ACE抑制劑此類藥物有三類：1133-巰基丙酰基-L-脯氨酸

卡托普利抑制血管緊張素Ⅱ引起的血管收縮和血管加壓的效應是替普羅肽的10到20倍3-巰基丙酰基-L-脯氨酸114卡托普利Captopril

化學名：1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。又名巰甲丙脯酸,開博通

卡托普利Captopril

化學名：1-[(2S)-2-甲115卡托普利的理化性質：兩種晶形，一種為不穩(wěn)定的，mp.87~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點較高，mp.105.2~105.9℃。兩個手性中心為S，S構型，用無水乙醇溶解后，測得其比旋度為[]25D-127.8°。在生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)R，S的異構體，其比旋度大約為+50°，卡托普利具有酸性，其羧酸的pKa13.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。本品在25℃下可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶

卡托普利的理化性質：116P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的AngⅡ轉化酶抑制劑，是第一個可以口服的。具有似蒜的特臭。P282卡托普利（Captopril）是最有代表性的Ang117卡托普利的作用特點：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。使用后無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現(xiàn)象。卡托普利的作用特點：1183.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受體拮抗劑為新的一類降血壓藥物。AngII受體主要有AT1和AT2兩種亞型。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑分為肽類和非肽類，比較重要的非肽類AngⅡ受體拮抗劑又分為選擇性AT1和AT2等類型，常用藥物例如：氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(valsartan)

為強效選擇性AT1受體拮抗劑,可有效的阻斷AngⅡ與AT1受體的結合。3.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

血管緊張素Ⅱ(AngII)受119第六章-抗高血壓藥-課件120

氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類化合物，系第一個口服高效，高選擇性藥物，形成了沙坦類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。經(jīng)肝臟代謝后形成一種活性代謝產(chǎn)物。氯沙坦(Losartan)屬于聯(lián)苯四唑類化合物，系121聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性聯(lián)苯基正丁基咪唑母核四氮唑具有酸性122四、作用于離子通道的藥物

1.鈣拮抗劑

鈣拮抗劑例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降壓藥。四、作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑123離子通道跨膜的生物大分子作用類似于活化酶

-具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導電信號參與調節(jié)人體多種生理功能離子通道1242.鉀通道開放劑（血管擴張藥物）鉀通道開放劑的作用廣泛，其作用機制為鉀通道開放劑作用于ATP敏感的鉀通道，使細胞膜超極化，降低細胞內的鉀離子濃度，導致血管舒張、血壓下降。目前用于臨床的例如吡那地爾(Pinacidil)等。2.鉀通道開放劑（血管擴張藥物）125五、利尿藥

利尿藥為抗高血壓用藥。例如碳酸酐酶抑制劑氫氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿藥呋塞米(Furosemide)等。作用：排鈉利水，降低血容量血管收縮敏感性降低等

五、利尿藥126第六章-抗高血壓藥-課件127第二節(jié)抗心律失常藥物

(AntiarrhythmicDrugs)p270第二節(jié)抗心律失常藥物128抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動規(guī)律和頻率異常，此時心房心室正常激活和運動順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動過速和心動過緩型兩種

抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)129抗心律失常藥物的作用機理(了解)心臟電生理活動的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細胞功能失調或房室節(jié)傳導阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動脈粥樣硬化、甲狀腺機能亢進以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失常可由沖動形成障礙和沖動傳導障礙或二者兼有所引起。抗心律失常藥物的作用機理(了解)1301.心肌細胞膜電位與離子轉運零電位閾電位靜息電位動作電位細胞膜靜息電位（安靜）極化1.心肌細胞膜電位與離子轉運零電位閾電位靜息電位動作電位131心肌細胞的靜息膜電位，膜內負于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細胞興奮，發(fā)生除極和復極，形成動作電位。它分為5個時相，0相為除極，是Na+快速內流所致。1相為快速復極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺期，緩慢復極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內流與K+外流所致。3相為快速復極末期，由K+外流所致。0相至3相的時程合為稱為動作電位時間(actionpotentialduration,APD)。心肌細胞的靜息膜電位，膜內負于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)1324相為靜息期，非自律細胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內流所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達到閾電位就重新激發(fā)動作電位。復極過程中膜電位恢復到-60mV~-50mV時，細胞才對刺激發(fā)生可發(fā)生擴布動作電位。從除極開始到這以前的一段時間即為有效不應期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復有效開放所需要的最短時間，其時間長短一般與APD的長短變化相應，但程度可有所不同。一個APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。

4相為靜息期，非自律細胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細胞則133①降低自律性藥物抑制快反應細胞4相Na+內流或抑制慢反應細胞4相Ca2+內流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動早后除極的發(fā)生與Ca2＋內流增多有關，因此鈣拮抗劑藥物對之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動與細胞內Ca2+過多和短暫Na+內流有關，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對之有效③改變膜反應性而改變傳導性增強膜反應性改善傳導或減弱膜反應性，而減弱傳導都能取消折返激動，前者因改善傳導而取消單向阻滯，因此，停止折返激動，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導而使單向傳導阻滯發(fā)展成雙向傳導阻滯，從而停止折返激動，某些抑制Na+內流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應期及動作電位時程而減少折返抗心律失常藥物的作用機理(了解)①降低自律性抗心律失常藥物的作用機理(了解)134抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動作電位時間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動作電位時間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動脈電位時程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內流I類為鈉通道阻滯劑Ⅱ類為β受體阻斷劑III類為延長動作電位時程藥物Ⅳ類為鈣拮抗劑抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、135①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏的藥物

化學名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。①IA類抗心律失常藥物奎尼丁(Quinidine)治療136奎尼丁的理化性質游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結晶見光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同.分子結構兩個氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強。可制成各種鹽類應用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。口服時這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

奎尼丁的理化性質137

雙氫奎尼丁

雙氫奎尼丁138藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲