第十三章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)ApproachandMethodsinDrugResearch1第十三章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)ApproachandMeth

NewDrugs新藥系指我國(guó)未上市銷(xiāo)售過(guò)的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥（天然藥物）、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)2NewDrugs新藥系指我國(guó)未上市銷(xiāo)售過(guò)的藥品。按審批管新藥研發(fā)過(guò)程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）3新藥研發(fā)過(guò)程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得理論化學(xué)分子模擬藥物化學(xué)化學(xué)合成分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)藥理學(xué)基因組學(xué)、生物信息學(xué)數(shù)學(xué)、物理計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物設(shè)計(jì)學(xué)4理論化學(xué)藥物化學(xué)分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)基因組學(xué)、數(shù)學(xué)、物理藥物鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilFischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標(biāo)作用，并引起靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化5鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilF藥物設(shè)計(jì)方法間接藥物設(shè)計(jì)基于藥物小分子結(jié)構(gòu)2D-QSAR3D-QSAR藥效基團(tuán)模型方法直接藥物設(shè)計(jì)

基于受體生物大分子結(jié)構(gòu)從頭設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋6藥物設(shè)計(jì)方法間接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)6胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷(xiāo)售額榜首，1996年僅在美國(guó)銷(xiāo)售額就達(dá)18億美元，1999年達(dá)30億美元一、藥物作用新靶標(biāo)的確定新的藥物作用靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。7胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：多年名列世界藥物銷(xiāo)售額SCIENCE,2000,287:1960治療藥物的作用靶點(diǎn)治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)4838SCIENCE,2000,287:1960治療藥物的作用潛在的藥物作用新靶點(diǎn)離子通道G－蛋白偶聯(lián)受體酶核受體9潛在的藥物作用新靶點(diǎn)離子通道G－蛋白偶聯(lián)受體酶核受體9二、新藥設(shè)計(jì)的研究方法先導(dǎo)化合物(leadcompound):具有一定生物性、可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的化合物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leadgeneration）為尋求新的先導(dǎo)化合物（leadcompound）類(lèi)型衍化先導(dǎo)化合物優(yōu)化（leadoptimization）尋找該先導(dǎo)化合物系列衍生物中的最佳化合物系列設(shè)計(jì)10二、新藥設(shè)計(jì)的研究方法先導(dǎo)化合物(leadcompoun

新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程－臨床前研究小試產(chǎn)品----藥效篩選----制備工藝優(yōu)化數(shù)據(jù)---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)----中試放大----藥理毒理----藥劑工藝----穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)11新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程－臨床前研究小試產(chǎn)品----藥效篩選----制1、新藥臨床前初篩程序初步藥效學(xué)篩選化合物體外組織/神經(jīng)化學(xué)作用體內(nèi)活性篩選確證生物活性選擇性評(píng)價(jià)對(duì)病理模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)確證藥理活性發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)范圍進(jìn)入新藥篩選網(wǎng)絡(luò)121、新藥臨床前初篩程序初步藥效學(xué)篩選化體外組織/確證生物活性

新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程-臨床研究

臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者上市后研究，臨床藥理一類(lèi)試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例13新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程-臨床研究臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得ND新藥研發(fā)特點(diǎn)-涉及多個(gè)學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)14新藥研發(fā)特點(diǎn)-涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)藥物分析化學(xué)1400.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性批準(zhǔn)

II期臨床

注冊(cè)I期臨床發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化51015價(jià)值貢獻(xiàn)度時(shí)間：年新藥研究與開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn)III期臨床

假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5000元，共100萬(wàn)元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共900萬(wàn)元1500.10.20.30.40.50.60.70.80.91候新藥研發(fā)特點(diǎn)

投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈16新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高16一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源2、以現(xiàn)有的藥物3、用活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)4、利用組合化學(xué)和高通量篩選17一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源171、從天然資源得到先導(dǎo)植物微生物動(dòng)物181、從天然資源得到先導(dǎo)植物181.1植物成份作先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物對(duì)耐氯喹的瘧原蟲(chóng)有極高的殺滅作用191.1植物成份作先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分19結(jié)構(gòu)優(yōu)化

蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低20結(jié)構(gòu)優(yōu)化蒿甲醚（Artemether）202、以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)物以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)212、以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥212.1藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥

從磺胺的副作用得到新藥222.1藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥從磺胺的副作用得到新藥222.2藥物代謝研究得到先導(dǎo)物

232.2藥物代謝研究得到先導(dǎo)物23活性代謝物作藥物24活性代謝物作藥物242.3以突破性藥物作先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場(chǎng)上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物Taxol252.3以突破性藥物作先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物其藥效和同類(lèi)的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究避開(kāi)“專(zhuān)利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究“Me-too”藥物的研究對(duì)于我國(guó)的新藥研究有特別重要的意義26“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物26“Me-too”研究要點(diǎn)找到不受專(zhuān)利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)有時(shí)還可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動(dòng)力學(xué)特色的藥物27“Me-too”研究要點(diǎn)找到不受專(zhuān)利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)3、用活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物人體被化學(xué)信使所控制生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)每個(gè)信使都具各特殊的功能，在其作用的特定部位被識(shí)別

283、用活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物人體被化學(xué)信使所控制284、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)(combinatorialchemistry)高通量篩選(high-throughputscreening)294、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)(com組合化學(xué)在1980s初，新藥研究的思路組合化學(xué)（CombinationalChemistry）對(duì)含有數(shù)十萬(wàn)乃至數(shù)十億個(gè)化合物的化學(xué)品庫(kù)進(jìn)行同步的合成和篩選30組合化學(xué)在1980s初，新藥研究的思路30組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合如氨基酸、核苷酸、單糖等，得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子被稱(chēng)“非合理藥物設(shè)計(jì)”IrrationalDrugDesign其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)31組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的手混分法的合成Mix-splitmethod32混分法的合成Mix-splitmethod32高通量篩選做藥物作用的靶標(biāo)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選自動(dòng)化操作系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選組合化學(xué)實(shí)施的關(guān)鍵33高通量篩選做藥物作用的靶標(biāo)33組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)不進(jìn)行混合物的分離通過(guò)高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)對(duì)無(wú)活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證節(jié)約大量的人力物力34組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)34靶標(biāo)結(jié)構(gòu)庫(kù)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算機(jī)虛擬篩選候選分子活性的精確評(píng)價(jià)結(jié)合自由能精確計(jì)算候選分子與受體作用機(jī)理理論研究分子動(dòng)力學(xué)模擬虛擬組合庫(kù)虛擬庫(kù)設(shè)計(jì)化學(xué)合成和生物測(cè)試藥物分子設(shè)計(jì)35靶標(biāo)結(jié)構(gòu)庫(kù)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算機(jī)虛擬篩選候選分子活性的精確評(píng)價(jià)結(jié)~2千萬(wàn)有機(jī)分子~7000藥物~500靶標(biāo)>1000靶標(biāo)20~30k藥物?先導(dǎo)化合物的寶藏10%為什么需要虛擬篩選?36~2千萬(wàn)~7000藥物~500>100020~30k藥物T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21虛擬篩選與高通量篩選對(duì)比Doman等[14]以II型糖尿病的靶點(diǎn)——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過(guò)虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試，其“命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了1,700倍。37T.N.Doman,etal.,J.Med.二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系研究38二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換381、采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子“生物電子等排體”具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)有時(shí)這也被稱(chēng)作非經(jīng)典的電子等排體391、采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體39經(jīng)典的電子等排體

1.一價(jià)電子等排體鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S2.二價(jià)電子等排體R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R3-Si-R’C=O、S=O、C=S3.三價(jià)電子等排體-N=、-CH=4.四價(jià)電子等排體=C=、=N=、=P=40經(jīng)典的電子等排體1.一價(jià)電子等排體40非經(jīng)典的電子等排體1.可替代性基團(tuán)-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-2.環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代41非經(jīng)典的電子等排體1.可替代性基團(tuán)41

一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物42一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐2、前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)稱(chēng)原來(lái)的藥物為母體藥物（ParentDrug）修飾后得到的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱(chēng)前藥（Prodrug）432、前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)

前藥研究的目的使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善增加藥物的代謝穩(wěn)定性提高作用活性（拼合設(shè)計(jì)）及選擇性消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味適應(yīng)劑型的需要44前藥研究的目的使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善442.1增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收

452.1增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素45雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫與長(zhǎng)鏈脂肪酸形成酯，不溶于水成延效制劑可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長(zhǎng)療效作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周

46雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫462.2提高藥物作用的選擇性及療效可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來(lái)，以達(dá)到治療目的。472.2提高藥物作用的選擇性及療效可以在藥物分子上引入一個(gè)載3、軟藥設(shè)計(jì)

“硬藥”（harddrug）在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類(lèi)在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生

“軟藥”（softdrug）容易代謝失活的藥物使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用483、軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”（harddrug）48

阿曲庫(kù)銨（Atracuriun）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hoffmann消除鏈上的雙酯的可被血漿中的酯酶水解避免肌肉松弛藥的蓄積中毒49阿曲庫(kù)銨（Atracuriun）在生理pH和體溫下，由于季4、定量構(gòu)效關(guān)系研究

一般的構(gòu)效關(guān)系的研究(SAR)根據(jù)同類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論活性變化的有無(wú)或趨勢(shì)定量構(gòu)效關(guān)系用數(shù)學(xué)函數(shù)式表示同類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)504、定量構(gòu)效關(guān)系研究一般的構(gòu)效關(guān)系的研究(SAR)50生物活性參數(shù)由生物效應(yīng)及相應(yīng)的劑量?jī)烧邅?lái)表示定性和定量?jī)煞N生物活性數(shù)據(jù)有無(wú)活性的定性數(shù)據(jù)，在定量構(gòu)效關(guān)系中使用極少ED50,TD50,TD50/ED50,LD50+++,++,+,-抗過(guò)敏試驗(yàn)，兔Arthus反應(yīng)法51生物活性參數(shù)由生物效應(yīng)及相應(yīng)的劑量?jī)烧邅?lái)表示51化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征電性參數(shù)立體參數(shù)疏水參數(shù)（脂水分配參數(shù)）結(jié)構(gòu)參數(shù)52化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征52參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定

可根據(jù)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算

可推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)進(jìn)行活性預(yù)測(cè)53參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定53電性參數(shù)54電性參數(shù)54疏水性參數(shù)55疏水性參數(shù)55立體參數(shù)56立體參數(shù)56Verloop多維立體參數(shù)L、B1~B4可從原子的VanDerWaals半徑及鍵長(zhǎng)鍵角計(jì)算57Verloop多維立體參數(shù)L、B1~B457Hansch方程的導(dǎo)出根據(jù)藥物作用的大小的兩個(gè)決定因素1、到達(dá)受體表面藥物的濃度到達(dá)受體表面藥物的濃度由脂水分配系數(shù)logP決定2、藥物與受體的親和力及藥物的內(nèi)在活性Hansch導(dǎo)出58Hansch方程的導(dǎo)出根據(jù)藥物作用的大小的兩個(gè)決定因素58Hansch方程的推導(dǎo)藥物產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱取決于受體表面藥物濃度，藥物與受體的內(nèi)在活性BA生物活性A幾率Kx限速的平衡常數(shù)59Hansch方程的推導(dǎo)藥物產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱取決于受體表面藥物濃Hansch方程的推導(dǎo)幾率符合正態(tài)分布，影響隨機(jī)運(yùn)行的因素為logP60Hansch方程的推導(dǎo)幾率符合正態(tài)分布，影響隨機(jī)運(yùn)行的因素為Hansch方程

為logP的拋物線方程當(dāng)logP用p代替時(shí)可得

61Hansch方程61拋物線方程表明藥物有最適的logP（即logPo）或p（即po）在logPo（或po）時(shí)，藥物具有最大的生物活性s、Es或其他電性參數(shù)、立體參數(shù)，來(lái)表示藥物與受體間相互作用的情況62拋物線方程表明藥物有最適的logP（即logPo）或p（即p定量構(gòu)效關(guān)系方法的實(shí)施和應(yīng)用63定量構(gòu)效關(guān)系方法的實(shí)施和應(yīng)用63簡(jiǎn)介近三十年來(lái)，發(fā)表的定量關(guān)系式已逾千個(gè)在預(yù)測(cè)等方面均取得了一定的成績(jī)同源物的生物活性藥物選擇性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究及了解藥物作用機(jī)制64簡(jiǎn)介近三十年來(lái)，發(fā)表的定量關(guān)系式已逾千個(gè)64西咪替丁鏈端脒基上的取代基研究65西咪替丁鏈端脒基上的取代基研究65藥物AM715的發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸具有制菌作用古賀等人利用喹啉酮酸為母體考查6，7，8位引入取代基對(duì)抗菌活性的影響66藥物AM715的發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸具有制菌作用666-位取代基考查p、σm、σp、F、R、Es、MR等參數(shù)n=8R=0.989S=0.108Es(6)0=-0.66發(fā)現(xiàn)Es與生物活性有顯著的相關(guān)676-位取代基考查p、σm、σp、F、R、Es、MR等參數(shù)n8-位取代基n=7R=0.978S=0.221B4(8)0=1.83688-位取代基n=7R=0.978S=0.221B4(6，7，8位單取代化合物

n=25R=0.9789S=0.205（3）式中I為指示變量，當(dāng)7位有取代基時(shí)I=1。（3）式指出的最適條件為Es(6)=-0.65B4(8)=1.84I=1即當(dāng)7-位有取代基時(shí)比沒(méi)有時(shí)的活性要大20倍。696，7，8位單取代化合物n=25R=0.9789S=0對(duì)7-位取代基進(jìn)行考查n=22R=0.94S=0.24I指示變量當(dāng)取代基中有NCO結(jié)構(gòu)時(shí)I=1式中的系數(shù)為負(fù)值，說(shuō)明有這種結(jié)構(gòu)對(duì)活性不利最適的p值為-1.38。哌嗪基的p值為-1.748-位甲基為最適合的取代基，但從合成的角度來(lái)考慮，以沒(méi)有取代基較易合成70對(duì)7-位取代基進(jìn)行考查n=22R=0.94S=對(duì)1-位考查

n=8R=0.955S=0.126L(1)0=4.17乙基的L=4.11，故為適當(dāng)?shù)娜〈?1對(duì)1-位考查71研究結(jié)果合成在喹啉酮酸的母核上，1-位為乙基，7-位為哌嗪取代，6-位為氟取代的AM715其lg（1/MIC）預(yù)計(jì)值為6.38實(shí)測(cè)值為6.63表明方程有較好的預(yù)見(jiàn)性72研究結(jié)果合成在喹啉酮酸的母核上，1-位為乙基，7-位為哌嗪取3D-QSAR已具有X-射線結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)的酶可通過(guò)計(jì)算機(jī)顯示三維結(jié)構(gòu)把抑制劑或底物與酶的活性部位結(jié)合以分子結(jié)合的圖形與定量構(gòu)效關(guān)系的研究相結(jié)合733D-QSAR已具有X-射線結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)的酶可通過(guò)計(jì)算機(jī)顯示一般采用化合物周?chē)撵o電場(chǎng)、范德華力場(chǎng)、氫鍵場(chǎng)和疏水場(chǎng)的空間分布作為化合物結(jié)構(gòu)描述變量DistanceGeometry（GMCrippen,1979）CoMFA（RDCramerIII,1988）CoMSIA（GerhardKlebe1994）74一般采用化合物周?chē)撵o電場(chǎng)、范德華力場(chǎng)、氫鍵場(chǎng)和疏水場(chǎng)的空間SteticFieldElectrostaticFieldHydrophobicityField銀杏內(nèi)酯類(lèi)似物75SteticFieldElectrostaticFiel計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系是上個(gè)世紀(jì)六十年代計(jì)算機(jī)與生物科學(xué)結(jié)合的一個(gè)產(chǎn)物它極大地推動(dòng)了新藥設(shè)計(jì)的發(fā)展隨著計(jì)算機(jī)與生物科學(xué)的長(zhǎng)足進(jìn)步計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生新藥設(shè)計(jì)進(jìn)入全新的階段76計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系是上個(gè)世紀(jì)六十年代計(jì)算機(jī)與生物人類(lèi)基因組學(xué)重要疾病致病基因序列由其編碼的蛋白產(chǎn)物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的功能藥物設(shè)計(jì)人類(lèi)基因組學(xué)與藥物設(shè)計(jì)77人類(lèi)基因組學(xué)重要疾病致病基因序列由其編碼的蛋白產(chǎn)物蛋白質(zhì)的結(jié) 本世紀(jì)初，人類(lèi)基因組研究計(jì)劃取得了重大成就。一大批疾病相關(guān)基因、病原體基因被發(fā)現(xiàn)，其功能研究取得重要進(jìn)展，為藥物研究開(kāi)創(chuàng)了前所未有的機(jī)遇。各國(guó)科學(xué)界和企業(yè)界抓住機(jī)遇，競(jìng)相開(kāi)展從基因功能到藥物的研究。基因組研究開(kāi)啟了藥物研究的新時(shí)代!1900-2003~500靶標(biāo)~6000種藥物基因組蛋白質(zhì)組基因和蛋白質(zhì)芯片1990-2003~5000靶標(biāo)2000-20102-3萬(wàn)種新藥2000-2030(TRENDSinPharmacologicalSciences)78 本世紀(jì)初，人類(lèi)基因組研究計(jì)劃取得了重大成就。一大批疾病相關(guān)新先導(dǎo)化合物1000多個(gè)高血壓相關(guān)基因藥敏主要調(diào)控蛋白新的ACE-2抑制劑洛克菲勒大學(xué)NovartisBcr-Abl基因STI571Millennium

創(chuàng)新藥物的研究思路、研究方向、技術(shù)路線都發(fā)生了深刻變化。形成了“從基因到藥物”的嶄新研究模式。79新先導(dǎo)化合物1000多個(gè)高血壓相關(guān)基因藥敏主要調(diào)控蛋白新的A主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、天然資源2、現(xiàn)有的藥物3、活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)4、組合化學(xué)和高通量篩選二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法生物電子等排體前藥軟藥定量構(gòu)效關(guān)系80主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)80思考題1,什么先導(dǎo)化合物,其來(lái)源有哪些途徑.2,先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化有哪些常用方法.3,組合化學(xué)/高通量篩選方法對(duì)發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物有什么意義.81思考題1,什么先導(dǎo)化合物,其來(lái)源有哪些途徑.81第十三章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)ApproachandMethodsinDrugResearch82第十三章新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)ApproachandMeth

NewDrugs新藥系指我國(guó)未上市銷(xiāo)售過(guò)的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥（天然藥物）、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCEnewchemicalentities

首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)83NewDrugs新藥系指我國(guó)未上市銷(xiāo)售過(guò)的藥品。按審批管新藥研發(fā)過(guò)程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）84新藥研發(fā)過(guò)程1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得理論化學(xué)分子模擬藥物化學(xué)化學(xué)合成分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)藥理學(xué)基因組學(xué)、生物信息學(xué)數(shù)學(xué)、物理計(jì)算機(jī)科學(xué)藥物設(shè)計(jì)學(xué)85理論化學(xué)藥物化學(xué)分子生物學(xué)細(xì)胞生物學(xué)基因組學(xué)、數(shù)學(xué)、物理藥物鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilFischer，1894年），即藥物在體內(nèi)與特定的靶標(biāo)作用，并引起靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化86鎖鑰原理藥物設(shè)計(jì)中最基本的原理是“鎖鑰原理”（EmilF藥物設(shè)計(jì)方法間接藥物設(shè)計(jì)基于藥物小分子結(jié)構(gòu)2D-QSAR3D-QSAR藥效基團(tuán)模型方法直接藥物設(shè)計(jì)

基于受體生物大分子結(jié)構(gòu)從頭設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋87藥物設(shè)計(jì)方法間接藥物設(shè)計(jì)直接藥物設(shè)計(jì)6胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界藥物銷(xiāo)售額榜首，1996年僅在美國(guó)銷(xiāo)售額就達(dá)18億美元，1999年達(dá)30億美元一、藥物作用新靶標(biāo)的確定新的藥物作用靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。88胃組胺H2受體的發(fā)現(xiàn)治療胃潰瘍特效藥：多年名列世界藥物銷(xiāo)售額SCIENCE,2000,287:1960治療藥物的作用靶點(diǎn)治療藥物的作用靶點(diǎn)總數(shù)48389SCIENCE,2000,287:1960治療藥物的作用潛在的藥物作用新靶點(diǎn)離子通道G－蛋白偶聯(lián)受體酶核受體90潛在的藥物作用新靶點(diǎn)離子通道G－蛋白偶聯(lián)受體酶核受體9二、新藥設(shè)計(jì)的研究方法先導(dǎo)化合物(leadcompound):具有一定生物性、可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的化合物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leadgeneration）為尋求新的先導(dǎo)化合物（leadcompound）類(lèi)型衍化先導(dǎo)化合物優(yōu)化（leadoptimization）尋找該先導(dǎo)化合物系列衍生物中的最佳化合物系列設(shè)計(jì)91二、新藥設(shè)計(jì)的研究方法先導(dǎo)化合物(leadcompoun

新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程－臨床前研究小試產(chǎn)品----藥效篩選----制備工藝優(yōu)化數(shù)據(jù)---質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)----中試放大----藥理毒理----藥劑工藝----穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)92新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程－臨床前研究小試產(chǎn)品----藥效篩選----制1、新藥臨床前初篩程序初步藥效學(xué)篩選化合物體外組織/神經(jīng)化學(xué)作用體內(nèi)活性篩選確證生物活性選擇性評(píng)價(jià)對(duì)病理模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)確證藥理活性發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)范圍進(jìn)入新藥篩選網(wǎng)絡(luò)931、新藥臨床前初篩程序初步藥效學(xué)篩選化體外組織/確證生物活性

新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程-臨床研究

臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）PhaseI:20－30例健康受試者PhaseII:不少于100例典型患者PhaseIII:不少于300例患者上市后研究，臨床藥理一類(lèi)試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例94新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程-臨床研究臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得ND新藥研發(fā)特點(diǎn)-涉及多個(gè)學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)95新藥研發(fā)特點(diǎn)-涉及多個(gè)學(xué)科分子生物學(xué)藥物分析化學(xué)1400.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性批準(zhǔn)

II期臨床

注冊(cè)I期臨床發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化51015價(jià)值貢獻(xiàn)度時(shí)間：年新藥研究與開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn)III期臨床

假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5000元，共100萬(wàn)元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共900萬(wàn)元9600.10.20.30.40.50.60.70.80.91候新藥研發(fā)特點(diǎn)

投資高周期長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)高競(jìng)爭(zhēng)激烈97新藥研發(fā)特點(diǎn)投資高16一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源2、以現(xiàn)有的藥物3、用活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)4、利用組合化學(xué)和高通量篩選98一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源171、從天然資源得到先導(dǎo)植物微生物動(dòng)物991、從天然資源得到先導(dǎo)植物181.1植物成份作先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過(guò)氧化物對(duì)耐氯喹的瘧原蟲(chóng)有極高的殺滅作用1001.1植物成份作先導(dǎo)從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分19結(jié)構(gòu)優(yōu)化

蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低101結(jié)構(gòu)優(yōu)化蒿甲醚（Artemether）202、以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥通過(guò)藥物代謝研究得到先導(dǎo)物以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)1022、以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物用藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥212.1藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥

從磺胺的副作用得到新藥1032.1藥物的副作用開(kāi)發(fā)新藥從磺胺的副作用得到新藥222.2藥物代謝研究得到先導(dǎo)物

1042.2藥物代謝研究得到先導(dǎo)物23活性代謝物作藥物105活性代謝物作藥物242.3以突破性藥物作先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場(chǎng)上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物Taxol1062.3以突破性藥物作先導(dǎo)近年來(lái)隨著生理生化機(jī)制的了解，得到“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物其藥效和同類(lèi)的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究避開(kāi)“專(zhuān)利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究“Me-too”藥物的研究對(duì)于我國(guó)的新藥研究有特別重要的意義107“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物26“Me-too”研究要點(diǎn)找到不受專(zhuān)利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)有時(shí)還可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動(dòng)力學(xué)特色的藥物108“Me-too”研究要點(diǎn)找到不受專(zhuān)利保護(hù)的相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)3、用活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物人體被化學(xué)信使所控制生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)每個(gè)信使都具各特殊的功能，在其作用的特定部位被識(shí)別

1093、用活性?xún)?nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物人體被化學(xué)信使所控制284、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)(combinatorialchemistry)高通量篩選(high-throughputscreening)1104、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)(com組合化學(xué)在1980s初，新藥研究的思路組合化學(xué)（CombinationalChemistry）對(duì)含有數(shù)十萬(wàn)乃至數(shù)十億個(gè)化合物的化學(xué)品庫(kù)進(jìn)行同步的合成和篩選111組合化學(xué)在1980s初，新藥研究的思路30組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合如氨基酸、核苷酸、單糖等，得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子被稱(chēng)“非合理藥物設(shè)計(jì)”IrrationalDrugDesign其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)112組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過(guò)化學(xué)或生物合成的手混分法的合成Mix-splitmethod113混分法的合成Mix-splitmethod32高通量篩選做藥物作用的靶標(biāo)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選自動(dòng)化操作系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選組合化學(xué)實(shí)施的關(guān)鍵114高通量篩選做藥物作用的靶標(biāo)33組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)不進(jìn)行混合物的分離通過(guò)高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)對(duì)無(wú)活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證節(jié)約大量的人力物力115組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)34靶標(biāo)結(jié)構(gòu)庫(kù)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算機(jī)虛擬篩選候選分子活性的精確評(píng)價(jià)結(jié)合自由能精確計(jì)算候選分子與受體作用機(jī)理理論研究分子動(dòng)力學(xué)模擬虛擬組合庫(kù)虛擬庫(kù)設(shè)計(jì)化學(xué)合成和生物測(cè)試藥物分子設(shè)計(jì)116靶標(biāo)結(jié)構(gòu)庫(kù)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算機(jī)虛擬篩選候選分子活性的精確評(píng)價(jià)結(jié)~2千萬(wàn)有機(jī)分子~7000藥物~500靶標(biāo)>1000靶標(biāo)20~30k藥物?先導(dǎo)化合物的寶藏10%為什么需要虛擬篩選?117~2千萬(wàn)~7000藥物~500>100020~30k藥物T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21虛擬篩選與高通量篩選對(duì)比Doman等[14]以II型糖尿病的靶點(diǎn)——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過(guò)虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測(cè)試，其“命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了1,700倍。118T.N.Doman,etal.,J.Med.二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系研究119二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換381、采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子“生物電子等排體”具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)有時(shí)這也被稱(chēng)作非經(jīng)典的電子等排體1201、采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體39經(jīng)典的電子等排體

1.一價(jià)電子等排體鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S2.二價(jià)電子等排體R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R3-Si-R’C=O、S=O、C=S3.三價(jià)電子等排體-N=、-CH=4.四價(jià)電子等排體=C=、=N=、=P=121經(jīng)典的電子等排體1.一價(jià)電子等排體40非經(jīng)典的電子等排體1.可替代性基團(tuán)-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-2.環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代122非經(jīng)典的電子等排體1.可替代性基團(tuán)41

一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物對(duì)得到的化合物進(jìn)行藥理篩選得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物123一般方法利用生物電子電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐2、前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過(guò)酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來(lái)的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)稱(chēng)原來(lái)的藥物為母體藥物（ParentDrug）修飾后得到的化合物為前體藥物，簡(jiǎn)稱(chēng)前藥（Prodrug）1242、前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒(méi)

前藥研究的目的使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善增加藥物的代謝穩(wěn)定性提高作用活性（拼合設(shè)計(jì)）及選擇性消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味適應(yīng)劑型的需要125前藥研究的目的使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善442.1增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收

1262.1增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素45雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫與長(zhǎng)鏈脂肪酸形成酯，不溶于水成延效制劑可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長(zhǎng)療效作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周

127雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫462.2提高藥物作用的選擇性及療效可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位通過(guò)酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來(lái)，以達(dá)到治療目的。1282.2提高藥物作用的選擇性及療效可以在藥物分子上引入一個(gè)載3、軟藥設(shè)計(jì)

“硬藥”（harddrug）在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類(lèi)在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生

“軟藥”（softdrug）容易代謝失活的藥物使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用1293、軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”（harddrug）48

阿曲庫(kù)銨（Atracuriun）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hoffmann消除鏈上的雙酯的可被血漿中的酯酶水解避免肌肉松弛藥的蓄積中毒130阿曲庫(kù)銨（Atracuriun）在生理pH和體溫下，由于季4、定量構(gòu)效關(guān)系研究

一般的構(gòu)效關(guān)系的研究(SAR)根據(jù)同類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論活性變化的有無(wú)或趨勢(shì)定量構(gòu)效關(guān)系用數(shù)學(xué)函數(shù)式表示同類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)1314、定量構(gòu)效關(guān)系研究一般的構(gòu)效關(guān)系的研究(SAR)50生物活性參數(shù)由生物效應(yīng)及相應(yīng)的劑量?jī)烧邅?lái)表示定性和定量?jī)煞N生物活性數(shù)據(jù)有無(wú)活性的定性數(shù)據(jù)，在定量構(gòu)效關(guān)系中使用極少ED50,TD50,TD50/ED50,LD50+++,++,+,-抗過(guò)敏試驗(yàn)，兔Arthus反應(yīng)法132生物活性參數(shù)由生物效應(yīng)及相應(yīng)的劑量?jī)烧邅?lái)表示51化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征電性參數(shù)立體參數(shù)疏水參數(shù)（脂水分配參數(shù)）結(jié)構(gòu)參數(shù)133化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征52參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定

可根據(jù)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算

可推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)進(jìn)行活性預(yù)測(cè)134參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定53電性參數(shù)135電性參數(shù)54疏水性參數(shù)136疏水性參數(shù)55立體參數(shù)137立體參數(shù)56Verloop多維立體參數(shù)L、B1~B4可從原子的VanDerWaals半徑及鍵長(zhǎng)鍵角計(jì)算138Verloop多維立體參數(shù)L、B1~B457Hansch方程的導(dǎo)出根據(jù)藥物作用的大小的兩個(gè)決定因素1、到達(dá)受體表面藥物的濃度到達(dá)受體表面藥物的濃度由脂水分配系數(shù)logP決定2、藥物與受體的親和力及藥物的內(nèi)在活性Hansch導(dǎo)出139Hansch方程的導(dǎo)出根據(jù)藥物作用的大小的兩個(gè)決定因素58Hansch方程的推導(dǎo)藥物產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱取決于受體表面藥物濃度，藥物與受體的內(nèi)在活性BA生物活性A幾率Kx限速的平衡常數(shù)140Hansch方程的推導(dǎo)藥物產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱取決于受體表面藥物濃Hansch方程的推導(dǎo)幾率符合正態(tài)分布，影響隨機(jī)運(yùn)行的因素為logP141Hansch方程的推導(dǎo)幾率符合正態(tài)分布，影響隨機(jī)運(yùn)行的因素為Hansch方程

為logP的拋物線方程當(dāng)logP用p代替時(shí)可得

142Hansch方程61拋物線方程表明藥物有最適的logP（即logPo）或p（即po）在logPo（或po）時(shí)，藥物具有最大的生物活性s、Es或其他電性參數(shù)、立體參數(shù)，來(lái)表示藥物與受體間相互作用的情況143拋物線方程表明藥物有最適的logP（即logPo）或p（即p定量構(gòu)效關(guān)系方法的實(shí)施和應(yīng)用144定量構(gòu)效關(guān)系方法的實(shí)施和應(yīng)用63簡(jiǎn)介近三十年來(lái)，發(fā)表的定量關(guān)系式已逾千個(gè)在預(yù)測(cè)等方面均取得了一定的成績(jī)同源物的生物活性藥物選擇性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究及了解藥物作用機(jī)制145簡(jiǎn)介近三十年來(lái)，發(fā)表的定量關(guān)系式已逾千個(gè)64西咪替丁鏈端脒基上的取代基研究146西咪替丁鏈端脒基上的取代基研究65藥物AM715的發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸具有制菌作用古賀等人利用喹啉酮酸為母體考查6，7，8位引入取代基對(duì)抗菌活性的影響147藥物AM715的發(fā)現(xiàn)1962年發(fā)現(xiàn)萘啶酸具有制菌作用666-位取代基考查p、σm、σp、F、R、Es、MR等參數(shù)n=8R=0.989S=0.108Es(6)0=-0.66發(fā)現(xiàn)Es與生物活性有顯著的相關(guān)1486-位取代基考查p、σm、σp、F、R、Es、MR等參數(shù)n8-位取代基n=7R=0.978S=0.221B4(8)0=1.831498-位取代基n=7R=0.978S=0