生物信息學(xué)

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(BF035018)12/21/20221主要學(xué)習(xí)內(nèi)容生物信息學(xué)總體印象（第一章）生物信息學(xué)用到什么？（第二章）生物信息學(xué)能做什么及怎么做？（第三、四、五章）生物信息學(xué)的實(shí)際應(yīng)用（第六章）生物信息學(xué)的定義、發(fā)展史、相關(guān)概念、重要性、研究?jī)?nèi)容及發(fā)展方向生物知識(shí)、計(jì)算機(jī)知識(shí)、網(wǎng)絡(luò)資源、數(shù)據(jù)庫(kù)資源和軟件資源雙序列比對(duì)、多序列比對(duì)、核酸分析、蛋白質(zhì)分析，另外還有分子模建、活性預(yù)測(cè)、藥物設(shè)計(jì)等等基因組計(jì)劃、蛋白質(zhì)組、代謝組等等12/21/20222教學(xué)目的掌握生物信息學(xué)的基本理論和專(zhuān)門(mén)知識(shí)；掌握生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的查詢、檢索和利用；掌握核酸及蛋白質(zhì)序列比對(duì)方法；了解人類(lèi)基因組計(jì)劃意義及應(yīng)用前景。12/21/20223考核方法理論考試（閉卷，占80％）隨堂提示重點(diǎn)難點(diǎn)知識(shí)，及課后練習(xí)題課堂成績(jī)（占20％）出勤率，課堂表現(xiàn)，隨堂練習(xí)成績(jī)12/21/20225第一章概論

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，特別是人類(lèi)基因組計(jì)劃的實(shí)施，不斷產(chǎn)生出海量的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)數(shù)量巨大、關(guān)系復(fù)雜，以至于不利用計(jì)算機(jī)根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和分析。這樣，生物信息學(xué)最終形成一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科并被推上了生物科學(xué)發(fā)展的最前沿。12/21/20226InformaticsComputationBiologyBioinformatics12/21/20227一、生物信息學(xué)定義1995年，在美國(guó)人類(lèi)基因組計(jì)劃第一個(gè)五年總結(jié)報(bào)告中，給出了一個(gè)較為完整的生物信息學(xué)定義：生物信息學(xué)（Bioinformatics）是一門(mén)交叉科學(xué)，它包含了生物信息的獲取、加工、存儲(chǔ)、分配、分析、解釋等在內(nèi)的所有方面，它綜合運(yùn)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物學(xué)的各種工具，來(lái)闡明和理解大量數(shù)據(jù)所包含的生物學(xué)意義。12/21/20228廣義概念生命科學(xué)與數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和信息科學(xué)交匯融合形成的一門(mén)交叉學(xué)科，應(yīng)用先進(jìn)的數(shù)據(jù)管理技術(shù)、數(shù)學(xué)分析模型和計(jì)算軟件對(duì)各種生物信息進(jìn)行提取、儲(chǔ)存處理和分析，旨在掌握復(fù)雜生命現(xiàn)象的形成模式與演化規(guī)律。12/21/202210生物信息學(xué)主要研究?jī)煞N信息載體核酸分子（DNA、RNA）蛋白質(zhì)分子生物分子至少攜帶著三種信息遺傳信息與功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息進(jìn)化信息12/21/202212生物信息學(xué)的產(chǎn)生20世紀(jì)后期，生物科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，無(wú)論從數(shù)量上還是從質(zhì)量上都極大地豐富了生物科學(xué)的數(shù)據(jù)資源。尋求一種強(qiáng)有力的工具去組織這些數(shù)據(jù)，以利于儲(chǔ)存、加工和進(jìn)一步利用。另一方面，以數(shù)據(jù)分析、處理為本質(zhì)的計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)迅猛發(fā)展，并日益滲透到生物科學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。于是，一門(mén)嶄新的、擁有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男聦W(xué)科——生物信息學(xué)——悄然興起。12/21/202214生物信息學(xué)經(jīng)歷三個(gè)階段基因組前期：主要是序列分析、數(shù)據(jù)庫(kù)的查詢、計(jì)算機(jī)操作；基因組年代：主要是基因的尋找、數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)之間的比較、網(wǎng)絡(luò)相互界面（Interface）；后基因組年代：主要是數(shù)據(jù)的挖掘、表達(dá)、數(shù)據(jù)多樣性的分析、相互交叉數(shù)據(jù)分布的總結(jié)與分析。其研究的內(nèi)容不僅包括基因的查尋和同源性分析；而且進(jìn)一步到基因和基因組的功能分析，即所謂的功能基因組學(xué)研究。12/21/20221520世紀(jì)50年代，生物信息學(xué)開(kāi)始孕育。20世紀(jì)60年代，生物分子信息在概念上將計(jì)算生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)聯(lián)系起來(lái)。20世紀(jì)70年代，生物信息學(xué)的真正開(kāi)端。20世紀(jì)70年代到80年代初期，出現(xiàn)了一系列著名的序列比較方法和生物信息分析方法。20世紀(jì)80年代以后，出現(xiàn)一批生物信息服務(wù)機(jī)構(gòu)和生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)。20世紀(jì)90年代后，人類(lèi)基因組計(jì)劃促進(jìn)生物信息學(xué)的迅速發(fā)展。12/21/202216三與生物信息學(xué)相關(guān)的概念序列測(cè)定基因組計(jì)劃模式識(shí)別和結(jié)構(gòu)功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊同源性與相似性12/21/202217序列測(cè)定，是獲得序列數(shù)據(jù)的基本方法，分為蛋白質(zhì)序列測(cè)定和核酸序列測(cè)定。第一個(gè)完整多肽（胰島素）于1955年ryle等人完成。埃德曼降解－環(huán)甲基化方法；自動(dòng)測(cè)序儀；質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展大大提高了蛋白質(zhì)測(cè)序技術(shù)。核酸測(cè)序，由于基因克隆和多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的快速發(fā)展，為核酸的快速測(cè)序提供了良好的基礎(chǔ)，這也就促使了現(xiàn)階段大量核酸序列的測(cè)序完成。12/21/202218另外一些模式生物的基因組計(jì)劃也先后在世界各地啟動(dòng)。它們包括大腸桿菌，啤酒酵母，線蟲(chóng)，果蠅，擬南芥，狗，小鼠等。這是1998年公布的一個(gè)數(shù)據(jù)，而現(xiàn)在由于測(cè)序技術(shù)的不斷成熟，獲得的動(dòng)植物的全基因組序列越來(lái)越多。像國(guó)內(nèi)的華大基因研究院，每年就要完成很多種生物的測(cè)序。12/21/202220模式識(shí)別利用已知的蛋白序列或結(jié)構(gòu)中的某些特征模式來(lái)識(shí)別未知蛋白質(zhì)的一些性質(zhì)結(jié)構(gòu)功能預(yù)測(cè)通過(guò)蛋白質(zhì)序列特征來(lái)直接預(yù)測(cè)其結(jié)構(gòu)或功能，而不依靠于其它已知蛋白信息。12/21/202221蛋白質(zhì)的基本單位為氨基酸，而蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)指的就是其氨基酸序列，蛋白質(zhì)會(huì)由所含氨基酸殘基的親水性、疏水性、帶正電、帶負(fù)電……等等特性通過(guò)殘基間的相互作用而折疊成一立體的三級(jí)結(jié)構(gòu)。雖然蛋白質(zhì)可在短時(shí)間中從一級(jí)結(jié)構(gòu)折疊至立體結(jié)構(gòu)，研究者卻無(wú)法在短時(shí)間中從氨基酸序列計(jì)算出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，甚至無(wú)法得到準(zhǔn)確的三維結(jié)構(gòu)。12/21/202223同源性，也可以說(shuō)同源序列，是指從某一共同祖先經(jīng)趨異進(jìn)化而形成的不同序列。相似性，有兩層含義：1，指那些折疊方式相似卻沒(méi)有明顯的序列相似性的蛋白質(zhì)；2，指蛋白質(zhì)中一組具有相同催化活性和空間構(gòu)像的氨基酸殘基，但分子間整體上的序列和結(jié)構(gòu)卻不具有相似性。指不同祖先經(jīng)趨同進(jìn)化而形成相似功能或結(jié)構(gòu)。12/21/202224四生物信息學(xué)研究?jī)?nèi)容生物信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容是伴隨著基因組研究而發(fā)展的。廣義地說(shuō)，生物信息學(xué)從事對(duì)基因組研究相關(guān)生物信息的獲取、加工、存儲(chǔ)、分配、分析和解釋。這個(gè)定義的含義是雙重的：一是對(duì)海量數(shù)據(jù)的收集、整理與服務(wù)，即管理好這些數(shù)據(jù)；二是從中發(fā)現(xiàn)新的規(guī)律，也就是使用好這些數(shù)據(jù)。12/21/202226獲取人和各種生物的完整基因組發(fā)現(xiàn)新基因和新的單核苷酸多態(tài)性（1）基因的電腦克隆（2）從基因組DNA序列中預(yù)測(cè)新基因（3）發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)（SNP）基因組中非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析在基因組水平研究生物進(jìn)化完整基因組的比較研究功能基因組研究生物大分子結(jié)構(gòu)模擬與藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)的發(fā)展與應(yīng)用研究12/21/202227獲取人和各種生物的完整基因組基因組研究的首要目標(biāo)是獲得人的整套遺傳密碼。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，科學(xué)家于1985年提出了旨在闡明人類(lèi)46條染色體上30億個(gè)脫氧核苷酸的排列順序，這就是規(guī)模空前的人類(lèi)基因組計(jì)劃(HGP)，已于1990年啟動(dòng)，至今已取得巨大成就，使人類(lèi)第一次在分子水平上全面認(rèn)識(shí)自我。12/21/20222812/21/202230自1995年科學(xué)家破譯了全長(zhǎng)為180萬(wàn)核苷酸的流感嗜血桿菌基因組。目前已完成完整基因組測(cè)序生物，有：小鼠、酵母、線蟲(chóng)、果蠅、擬南芥、水稻、馬、短尾負(fù)鼠、貓、伊蚊、葡萄、恒河猴、海鞘、蜜蜂、白蟻、牛、衣藻、狗、雞……12/21/20223112/21/20223212/21/202233海鞘(cionaintestinalis)是人類(lèi)的一種無(wú)脊椎近親，它們的心臟、神經(jīng)系統(tǒng)就像是人類(lèi)的簡(jiǎn)化版。12/21/202234發(fā)現(xiàn)新基因和新的單核苷酸多態(tài)性發(fā)現(xiàn)新基因是當(dāng)前國(guó)際上基因組研究的熱點(diǎn)，使用生物信息學(xué)的方法是發(fā)現(xiàn)新基因的重要手段。12/21/202235卷舌V形發(fā)際線大拇指彎曲長(zhǎng)睫毛我們身體中常見(jiàn)的單基因控制的性狀12/21/202236基因組中非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析近年來(lái)的研究表明，在細(xì)菌這樣的微生物中，非編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域只占整個(gè)基因組序列的10%到20%。隨著生物的進(jìn)化，非編碼區(qū)越來(lái)越多，在高等生物和人的基因組中非編碼序列已占到基因組序列的絕大部分。這表明：這些非編碼序列必定具有重要的生物功能。普遍的認(rèn)識(shí)是它們與基因的表達(dá)調(diào)控有關(guān)。12/21/202237完整基因組的比較研究研究發(fā)現(xiàn)：全部基因可以按照功能和系統(tǒng)發(fā)生分為若干類(lèi)，其中包括與復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、分子伴侶、能量產(chǎn)生、離子轉(zhuǎn)運(yùn)、各種代謝相關(guān)的基因。這一工作也為蛋白質(zhì)分類(lèi)提供了新的途徑。同時(shí)，科學(xué)家們通過(guò)幾個(gè)完整基因組的比較，統(tǒng)計(jì)出維持生命活動(dòng)所需要的最少基因的個(gè)數(shù)為265～350個(gè)左右。研究表明在同一生物中，某些核糖體蛋白排列順序的差異能反映出物種間的親緣關(guān)系，親緣關(guān)系越近，基因排列順序越接近。這樣就可以通過(guò)比較基因的排列順序來(lái)研究物種間的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。12/21/202238功能基因組研究在不同的組織中表達(dá)基因的數(shù)目差別是很大的，同一組織在不同的個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育階段，表達(dá)基因的種類(lèi)、數(shù)量也是不同的。因此我們不僅需要了解基因的序列，還要了解基因的功能，也就是要了解在不同的時(shí)間、不同的組織中基因的表達(dá)譜。這就是通常所說(shuō)的功能基因組研究。12/21/202239生物大分子結(jié)構(gòu)模擬與藥物設(shè)計(jì)包括RNA(核糖核酸)的結(jié)構(gòu)模擬和反義RNA的分子設(shè)計(jì)；蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)模擬和分子設(shè)計(jì)；具有不同功能域的復(fù)合蛋白質(zhì)以及連接肽的設(shè)計(jì)；生物活性分子的電子結(jié)構(gòu)計(jì)算和設(shè)計(jì)；納米生物材料的模擬與設(shè)計(jì)；基于酶和功能蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞表面受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)；基于DNA結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)等。12/21/20224012/21/202241發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊(cè)大量候選藥物的合成項(xiàng)目組與計(jì)劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開(kāi)發(fā)動(dòng)物安全性研究篩選健康志愿者研究I期候選藥物測(cè)試300-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)臨床數(shù)據(jù)分析12/21/202242生物信息學(xué)的發(fā)展與應(yīng)用研究發(fā)展有效的軟件、數(shù)據(jù)庫(kù)以及若干數(shù)據(jù)庫(kù)工具，諸如電子網(wǎng)絡(luò)等遠(yuǎn)程通訊工具；改進(jìn)現(xiàn)有的理論分析方法，如統(tǒng)計(jì)方法、模式識(shí)別方法、隱馬爾科夫過(guò)程方法、分維方法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法、復(fù)雜性分析方法、密碼學(xué)方法、多序列比較方法等；創(chuàng)建一切適用于基因組信息分析的新方法、新技術(shù)。包括引入復(fù)雜系統(tǒng)分析技術(shù)、信息系統(tǒng)分析技術(shù)等；建立嚴(yán)格的多序列比較方法；發(fā)展研究基因組完整信息結(jié)構(gòu)和信息網(wǎng)絡(luò)的研究方法等；發(fā)展生物大分子空間結(jié)構(gòu)模擬和藥物設(shè)計(jì)的新方法與新技術(shù)。12/21/202243五國(guó)外發(fā)展現(xiàn)狀各國(guó)政府和業(yè)界對(duì)生物信息學(xué)的發(fā)展極為重視，投入了大量資金。歐美各國(guó)及日本相繼成立了生物信息中心，如美國(guó)的國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI）、歐洲生物信息學(xué)研究所(EBI)、日本國(guó)家遺傳學(xué)研究所（NIG）等。NCBI、EBI和NIG相互合作，共同維護(hù)著GenBank、EMBL、DDBJ三大基因序列數(shù)據(jù)庫(kù)。它們每天通過(guò)計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)互相交換數(shù)據(jù)，使得三個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)能同時(shí)獲得最新數(shù)據(jù)。此外，他們每年召開(kāi)年會(huì)討論合作事宜。12/21/202244國(guó)際著名生物信息中心

BioinformaticsCentresNCBI NationalCenterforBiotechnologyInformation(US)

EBI EuropeanBioinformaticsInstitute(EU)NIG NationalInstituteofGenetics(Japan)HGMP HumanGenomeMappingProjectResourceCentre(UK)SIBSwissInstituteofBioinformatics(Switzerland)CMBI CentreofMolecularandBiomolecule(Netherlands)ANGIS NationalGenomeInformationService(Australia)

BIC NationalBioinformaticsCentre(Singapore)12/21/20224512/21/20224612/21/20224712/21/202248美國(guó)核酸數(shù)據(jù)庫(kù)GenBank從1979年開(kāi)始建設(shè)，1982年正式運(yùn)行（NCBI）；歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的EMBL數(shù)據(jù)庫(kù)也于1982年開(kāi)始服務(wù)（EBI）；日本于1984年開(kāi)始建立國(guó)家級(jí)的核酸數(shù)據(jù)庫(kù)DDBJ，并于1987年正式服務(wù)（NIG）。12/21/202249近年來(lái)GenBank中的DNA堿基數(shù)目呈指數(shù)增加，大約每14個(gè)月增加一倍。到1999年12月其數(shù)目已達(dá)30億，它們來(lái)自47000種生物。2000年4月DNA堿基數(shù)目是60億。現(xiàn)在，2001年初這一數(shù)目已達(dá)110億。各種生物的EST序列已達(dá)600多萬(wàn)條，其中人類(lèi)的EST序列已超過(guò)300萬(wàn)條，估計(jì)覆蓋人類(lèi)基因90％以上；12/21/202250分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的文獻(xiàn)積累從60年代中期的接近10萬(wàn)篇迅速增長(zhǎng)至60年代末期的20多萬(wàn)篇，即在3-4年間，翻了一番。此后，至80年代中期，上升至約30萬(wàn)篇，即平均每年增長(zhǎng)6-7千篇。至90年代中，文獻(xiàn)數(shù)已上升至40多萬(wàn)篇；即在10年中，平均每年增長(zhǎng)1萬(wàn)篇。到2000年，則增長(zhǎng)至約50萬(wàn)篇，即在約5年間，又增長(zhǎng)了10萬(wàn)篇。12/21/202251DNA數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)幅度：2004年已有相當(dāng)于16個(gè)人類(lèi)基因組的完成序列12/21/202252六國(guó)內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀在我國(guó)，生物信息學(xué)隨著人類(lèi)基因組研究的展開(kāi)才起步較遲，但已顯露出蓬勃發(fā)展的勢(shì)頭。北京大學(xué)于1997年3月成立了生物信息學(xué)中心，中科院上海生命科學(xué)研究院也于2000年3月成立了生物信息學(xué)中心。我國(guó)首家自主開(kāi)發(fā)的核酸（DNA）序列公共數(shù)據(jù)庫(kù)（BiosinoDatabase）于2001年7月3日上午9時(shí)正式上網(wǎng)試運(yùn)行，并同時(shí)開(kāi)始接受我國(guó)核酸序列的注冊(cè)登記。12/21/202253炎黃計(jì)劃“炎黃計(jì)劃”是以保護(hù)、開(kāi)發(fā)和利用中華民族群體遺傳資源為目的的長(zhǎng)程基因組學(xué)研究，主要研究人類(lèi)基因變異、代謝平衡與健康的關(guān)系。中科院基因組學(xué)研究所將通過(guò)實(shí)施該計(jì)劃，不斷對(duì)中國(guó)的群體遺傳學(xué)資源加以開(kāi)發(fā)，制作具有更高分辯率的中華民族群體基因組單倍體圖（HapMap），定位并普查可能影響人類(lèi)健康的基因變異，所涉及的疾病主要有傳染病、糖尿病、肥胖、心腦血管病、癌癥、老年性癡呆和其它慢性疾病。12/21/202254計(jì)劃的預(yù)期成果建立東亞人種特異性的高密度、高分辨醫(yī)學(xué)遺傳圖譜；利用醫(yī)學(xué)遺傳圖譜，建立包括可用于篩查疾病相關(guān)基因的分子標(biāo)記集，大規(guī)模篩查中國(guó)（東亞）人群特異性疾病。12/21/202255神農(nóng)計(jì)劃以保護(hù)和開(kāi)發(fā)中醫(yī)中藥相關(guān)生物資源并促進(jìn)中醫(yī)藥科學(xué)現(xiàn)代化的基因組研究計(jì)劃。它以傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)現(xiàn)代化為目的，從事以基因組研究為出發(fā)點(diǎn)的藥用生物資源開(kāi)發(fā)與應(yīng)用研究，聚焦于有明確臨床效果的中草藥的分子標(biāo)記，次生代謝物催化酶基因和有機(jī)化合物（如次級(jí)代謝產(chǎn)物）的開(kāi)發(fā)利用。與“炎黃計(jì)劃”的科學(xué)目標(biāo)相結(jié)合，立足于防治常見(jiàn)疾病和傳染性疾病。12/21/202256計(jì)劃的預(yù)期成果測(cè)定若干中草藥的基因組序列（如冬蟲(chóng)夏草、丹參、黃芪、柴胡等）和分子標(biāo)記物建立中草藥數(shù)據(jù)和資源庫(kù)分離和鑒定關(guān)鍵催化酶（藥用動(dòng)植物基因庫(kù)）開(kāi)發(fā)基于中草藥的防病健康調(diào)節(jié)劑和治病藥物。12/21/202257軒轅計(jì)劃是以生物資源開(kāi)發(fā)與生態(tài)資源保護(hù)為目的，科學(xué)強(qiáng)國(guó)和科學(xué)健民的基因組學(xué)研究計(jì)劃。該計(jì)劃以農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化、振興經(jīng)濟(jì)和保護(hù)環(huán)境為基本內(nèi)涵，以經(jīng)濟(jì)動(dòng)植物、農(nóng)作物、生態(tài)物種和生物能源為研究對(duì)象的基因組學(xué)研究計(jì)劃。12/21/202258計(jì)劃的預(yù)期成果在這一計(jì)劃的框架下，BGI已經(jīng)階段性地完成了水稻基因組基因圖譜、家蠶基因組“工作框架圖”、繼續(xù)“豬基因組計(jì)劃”和“雞基因組多態(tài)性計(jì)劃”等農(nóng)作物和家養(yǎng)動(dòng)物的基因組計(jì)劃。該計(jì)劃將在資金允許的情況下在5年內(nèi)測(cè)定大豆、馬鈴薯等重要經(jīng)濟(jì)作物的基因組，初步揭示雜交優(yōu)勢(shì)、雜種進(jìn)化、多倍體形成、多倍體進(jìn)化的分子機(jī)制等植物物種的重要基因組學(xué)命題。12/21/202259國(guó)內(nèi)的一些科研單位清華大學(xué)－基因調(diào)控及基因功能分析、蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面；天津大學(xué)物理系和中科院理論物理所－相關(guān)算法方面；中科院生物物理所－基因組大規(guī)模