乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展徐兵河中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展徐兵河1乳腺癌全世界（1998年）新病例：780,000死亡例數(shù)：340,000死亡率：1930-1990年：穩(wěn)定90年代：降低乳腺癌全世界（1998年）2乳腺癌患者死亡率降低原因早診早治乳腺癌綜合治療的進(jìn)步，包括輔助化療的進(jìn)步乳腺癌患者死亡率降低原因早診早治3乳腺癌輔助化療術(shù)后輔助化療術(shù)前輔助化療（新輔助化療）乳腺癌輔助化療術(shù)后輔助化療4哪些病人需要行術(shù)后輔助化療？哪些病人需要行術(shù)后輔助化療？5不同年齡乳腺癌患者的化療療效年減少率年齡（歲）復(fù)發(fā)（％）死亡（％）<4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70資料不足資料不足P值.00003.00007不同年齡乳腺癌患者的化療療效6激素受體狀況與輔助化療療效

(EBCTCG.Lancet,1998,351:1451-1467)

年減少率

ER－ER不明ER＋(%)(%)(%)年齡＜50復(fù)發(fā)40±730±633±8死亡35±923±620±10年齡＞50復(fù)發(fā)30±518±418±4死亡17±611±59±5激素受體狀況與輔助化療療效

(EBCTCG7淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABPB16)NSABP－16（1296例）：比較腋淋巴結(jié)＋，ER＋患者術(shù)后單用TAM與TAM＋化療的療效1、隨機(jī)分組：①單用TAM；②AC＋TAM；③PAF＋TAM2、結(jié)果：化療＋TAM組患者DFS顯著高于單用TAM組淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABPB16)NSABP－16（8淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABP－20）NSABP－20：比較腋淋巴結(jié)（－）、ER（＋）患者術(shù)后單用TAM和TAM＋化療的療效（2363例）1、隨機(jī)分組：①單用TAM；②MF＋TAM；③CMF＋TAM2、結(jié)果：MFT和CMFT的療效（OS與DFS）

優(yōu)于TAM，其中在49歲以下的患者中療效最為顯著淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABP－20）NSABP－20：比9腋窩淋巴結(jié)陰性患者術(shù)后輔助化療指征乳腺腫塊直徑大于1.0cmER陰性浸潤(rùn)性小葉癌組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)Her－2／neu陽(yáng)性腫瘤S期細(xì)胞比例顯著增高脈管瘤栓腋窩淋巴結(jié)陰性患者術(shù)后輔助化療指征乳腺腫塊直徑大于1.0cm10哪些患者需要術(shù)后輔助治療？對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性及具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的淋巴結(jié)陰性患者應(yīng)給與輔助治療對(duì)受體陽(yáng)性的患者應(yīng)給與TAM治療哪些患者需要術(shù)后輔助治療？對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性及具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素11最佳治療方案是什么？最佳治療方案是什么？12確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的臨床試驗(yàn)研究方案結(jié)果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF優(yōu)于CMF確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的臨床試驗(yàn)研究13含紫杉類藥方案是否優(yōu)于非紫杉類藥方案？含紫杉類藥方案是否優(yōu)于非紫杉類藥方案？14泰素用于乳腺癌輔助治療效果2年DFS2年OS

泰素×4周期90％97％↗

AC×4周期↘觀察86％95％

HendersonIC,etal.ProASCO,1998,17:101a泰素用于乳腺癌輔助治療效果15比較紫杉類和非紫杉類方案的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(一)試驗(yàn)組例數(shù)已報(bào)道結(jié)果紫杉醇

CALGB93443,170YesMD.Anderson524YesNSABPB283,066YesECTO1,250NoMIG-51,000NoMA.211,500No

合計(jì)10,510n=6,754比較紫杉類和非紫杉類方案的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(一)試驗(yàn)組16比較紫杉類和非紫杉類藥方案的隨機(jī)

臨床試驗(yàn)(二)試驗(yàn)組例數(shù)已報(bào)道結(jié)果泰索帝

NSABPB-273,000NoECOG2,500NoFNCLCC2,000NoTAT3161,200NoBIG2-982,800NoANGLOCELTICⅡ750NoGEICAM98051,054NoICCGC/14-96800No

合計(jì)14,104n=0比較紫杉類和非紫杉類藥方案的隨機(jī)

臨床試驗(yàn)(二)試驗(yàn)組17比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（1）

（BCIRG001）入組條件：淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌（T1－3N1M0）研究時(shí)間：1997年6月至1999年6月例數(shù)：1491例隨機(jī)分組：①TAC方案（泰索帝＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）745例；②FAC方案（氟尿嘧啶＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）746例比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（1）

（BCIRG0018比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（2）

（BCIRG001）

TAC組FAC組P值3年無(wú)病生存率(DFS)82％74％0.00113年總生存率(OS)92％87％0.11淋巴結(jié)1～3枚DFS90％79％0.0002淋巴結(jié)1～3枚OS96％89％0.006淋巴結(jié)＞3枚DFS69％67％0.33淋巴結(jié)＞3枚OS86％84％0.75

比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（2）

（BCIRG0019紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的作用對(duì)淋巴結(jié)陰性病人，加用紫杉醇不能增加療效對(duì)高危乳腺癌，特別是ER－且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，可考慮使用含紫杉醇的聯(lián)合方案。依據(jù)BCIRG001初步試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3枚的患者，TAC方案顯著優(yōu)于FAC方案，能顯著提高患者的DFS和OS。紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的作用對(duì)淋巴結(jié)陰性病人，加用紫杉20化療與他莫昔芬的給藥順序？化療與他莫昔芬的給藥順序？21

確定化療內(nèi)分泌治療順序的臨床試驗(yàn)

（SWOGBreastCancerIntergroupTrial0100）

1、單用TAM：361例

2、CAF＋TAM同時(shí)給藥組：550例

3、CAF與TAM序貫給藥組：566例

結(jié)果：?jiǎn)斡谩⑼瑫r(shí)、序貫組病人8年無(wú)病生存率分別為55％、62％、67％；總生存率分別為67％、71％73％。（徐兵河.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2002年，28（28）：41版）確定化療內(nèi)分泌治療順序的臨床試驗(yàn)

（SWO22結(jié)論序慣應(yīng)用化療和他莫昔芬優(yōu)于同時(shí)給藥結(jié)論序慣應(yīng)用化療和他莫昔芬優(yōu)于同時(shí)給藥23芳香化酶抑制劑能否用于

術(shù)后輔助治療？芳香化酶抑制劑能否用于

術(shù)后輔助治療？24* Surgery+radiotherapy+chemotherapy (Patientsmaystarttrialtherapywhilestillreceivingradiotherapy)a

a?

a

?

+PostmenopausalwomenwithinvasivebreastcancerCompletionofprimarytherapy*Randomization1:1:1for5yearsAnastrozole1mgod

+

TamoxifenplaceboAnastrozoleplacebo

+

Tamoxifen20mgodAnastrozole1mgod

+

Tamoxifen20mgod

aRegularfollow-upmonitoringadverseeventsaTrialendpointsATACTrialDesign* Surgery+radiotherapy+che25Kaplan–MeierCurvesof

Disease-freeSurvivalinITTPopulationCurvestruncatedat42monthsHR 95.2%CI p-valueANvsTAM 0.83 0.71–0.96 0.0129CombvsTAM 1.02 0.88–1.18 0.7718TamoxifenAnastrozoleCombinationTimetoevent(months)Proportioneventfree(%)Timetoevent(months)Proportioneventfree(%)08085909510006121824303642Kaplan–MeierCurvesof

Diseas26Kaplan–MeierCurvesofDisease-freeSurvival

inReceptor-positivePopulationCurvestruncatedat42monthsHR 95.2%CI p-valueANvsTAM 0.78 0.65–0.93 0.0054CombvsTAM 1.02 0.87–1.21 0.7786Timetoevent(months)Proportioneventfree(%)TamoxifenAnastrozoleCombination08085909510006121824303642Kaplan–MeierCurvesofDisease27AnalysisoftheIncidenceofNew(Contralateral)BreastPrimaries

Timetofirstcontralateralnewprimary(months)0612182430364209899100ProportionwithoutCLBCa(%)AnastrozoleTamoxifenCombinationOR 95%CI p-valueANvsTAM 0.42 0.22–0.79 0.0068CombvsTAM 0.84 0.51–1.40 0.5132AnalysisoftheIncidenceofN28SignificantDifferencein

Pre-definedAdverseEvents-10-50510DifferencebetweenanastrozoleandtamoxifenAEs(%)(-5.4%)(-1.8%)(-3.6%)(-8.6%)

(-1.1%)

(-1.4%)

(-0.7%)Fracturesofhip,

spine,wristFracturesMSKdisorders(-0.4%)Infavourof

anastrozoleHotflushesWeightgain*Vag.bleeding(6.6%)(2.1%)(0.8%)EndoCaICVAVTEDVTVag.dischargeInfavourof

tamoxifen*proportionwith310%gaininbodyweightfrombaselinetoyear2SignificantDifferencein

Pre29結(jié)論初步結(jié)果表明，芳香化酶抑制劑可用于乳腺癌術(shù)后輔助治療，其療效優(yōu)于他莫昔芬，且副作用發(fā)生率較低結(jié)論初步結(jié)果表明，芳香化酶抑制劑可用于乳腺癌術(shù)后輔助治療，其30輔助治療時(shí)間多長(zhǎng)為好?輔助治療時(shí)間多長(zhǎng)為好?31確定輔助化療時(shí)間的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)

研究方案

結(jié)果Milan:CMF對(duì)觀察CMF更好Milan:CMF×12對(duì)CMF×6療效相等確定輔助化療時(shí)間的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)研究方案32確定他莫昔芬給藥時(shí)間的臨床試驗(yàn)（薈萃分析）

(EBCTCG，F(xiàn)isheretal,Jordanetal,Cummingsetal.Maenpaaetal,Baumetal)—————————————————————治療比較風(fēng)險(xiǎn)降低比例—————————復(fù)發(fā)率死亡率—————————————————————TAM＋化療比化療

TAM1年12±57±5

TAM2年22±416±4

TAM5年52±847±9—————————————————————確定他莫昔芬給藥時(shí)間的臨床試驗(yàn)（薈萃分析）

(EBCTCG，33新輔助化療（術(shù)前化療）的療效

及地位？新輔助化療（術(shù)前化療）的療效

及地位？34術(shù)前化療(NSABPB-18)（一）研究期限:1988-1993隨機(jī)分組（1）AC×4→手術(shù)（760例）（2）手術(shù)→AC×4（763例）≥50歲的病人在化療后口服TAM5年保乳手術(shù)病人加放療術(shù)前化療(NSABPB-18)（一）研究期限:1988-135術(shù)前化療（NSABPB-18）(二)近期療效：CR36％，PR44%,SD17%,PD3%；有效率80％。遠(yuǎn)期結(jié)果：隨訪5年，兩組DFS，總生存率無(wú)顯著差異。但臨床和病理CR與預(yù)后相關(guān)。臨床CR、PR、SD病人5年DFS分別為76％、64％與60％（P=0.001）。術(shù)前化療（NSABPB-18）(二)近期療效：CR36％，36術(shù)前化療的地位及未來(lái)的研究方向地位：1、其療效與術(shù)后化療相當(dāng)，特別適合那些想保留乳房而腫塊又較大的病人；2、臨床和病理反應(yīng)不僅可作為預(yù)測(cè)療效指標(biāo)，而且可指導(dǎo)進(jìn)一步的局部和全身治療。未來(lái)研究：1、引入新的化療藥物進(jìn)一步提高CR率；2、在標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前化療方案(如AC)之外，再在術(shù)前或術(shù)后加用泰索帝等藥物，看是否能進(jìn)一步提高療效；3、通過(guò)腫瘤標(biāo)記物（如Her-2／neu)預(yù)測(cè)療效。術(shù)前化療的地位及未來(lái)的研究方向地位：1、其療效與術(shù)后化療相當(dāng)37乳腺癌輔助治療共識(shí)（1）對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，應(yīng)給予手術(shù)后輔助化療對(duì)淋巴結(jié)陰性的患者，應(yīng)選擇有高危復(fù)發(fā)因素者進(jìn)行輔助治療化療對(duì)絕經(jīng)前、后患者均能降低死亡率對(duì)ER陽(yáng)性的患者，在化療的基礎(chǔ)上，加服TAM能進(jìn)一步提高生存率；化療與TAM序貫給藥優(yōu)于同時(shí)給藥TAM療效只與ER相關(guān)，而與患者年齡、月經(jīng)狀況、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)乳腺癌輔助治療共識(shí)（1）對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，應(yīng)給予手術(shù)后輔助38乳腺癌輔助治療共識(shí)（2）含蒽環(huán)類藥方案優(yōu)于非蒽環(huán)類方案含紫杉醇方案對(duì)ER陰性等高危乳癌可能優(yōu)于不含紫杉醇方案；含泰索帝方案對(duì)1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌優(yōu)于不含泰索帝方案。化療周期一般應(yīng)給6個(gè)，延長(zhǎng)化療時(shí)間不能進(jìn)一步提高療效；TAM服藥時(shí)間以5年為佳。術(shù)前化療能提高Ⅲ期乳癌患者的生存率。乳腺癌輔助治療共識(shí)（2）含蒽環(huán)類藥方案優(yōu)于非蒽環(huán)類方案39晚期乳腺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展晚期乳腺癌的內(nèi)科治療進(jìn)展40乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)約30%的病人腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移乳腺癌術(shù)后5年內(nèi)約30%的病人腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移41首次復(fù)發(fā)部位

部位

百分比

中位生存期骨30％>2年肺20％1.5~2年胸膜10％約1年肝10％6個(gè)月局部5％～30％>2年腦少見3～4個(gè)月

首次復(fù)發(fā)部位部位42晚期乳腺癌的化學(xué)治療晚期乳腺癌的化學(xué)治療43晚期乳腺癌化療適應(yīng)證病變發(fā)展迅速內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，如肝、肺廣泛轉(zhuǎn)移無(wú)病生存期（DFS）＜2年既往內(nèi)分泌治療無(wú)效ER和PR陰性晚期乳腺癌化療適應(yīng)證病變發(fā)展迅速44晚期乳腺癌的化療

PR（CR)緩解期1960’s非蒽環(huán)類藥單藥化療20～40％（0）5～7個(gè)月1970’s非蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50％（10％）8～10個(gè)月70’末蒽環(huán)類藥單藥化療30～50％（10％）8～10個(gè)月1980’s含蒽環(huán)類藥聯(lián)合化療50～70％（10～15％）8～12個(gè)月1990’s紫杉類聯(lián)合方案，60％～80％化療＋生物治療（15％）10～13個(gè)月

晚期乳腺癌的化療45TreatmentofMetastaticBreastCancerAnthracyclinesTaxanesNewTherapies100%50%25%ORR60-80%TTP8-12moSurvival<24moORR22-41%TTP4moSurvival10-12moORR<20%TTP3-4moSurvival<11moPatientsTreated(%)ORR=overallresponserateTTP=timetodiseaseprogressionTreatmentofMetastaticBreast46乳腺癌治療新藥紫杉類藥紫杉醇多西紫杉醇口服氟嘧啶類希羅達(dá)UFTS1抗代謝GemcitabineRaltitrexedMTA單克隆抗體Herceptin長(zhǎng)春花植物堿去甲長(zhǎng)春花堿激素來(lái)曲唑瑞寧得依西美坦乳腺癌治療新藥紫杉類藥單克隆抗體47化療新藥的療效——————————————————————藥物作用機(jī)制有效率（％）——————————————————————紫杉醇抑制微管解聚21～56泰索帝同上24～68希羅達(dá)腫瘤內(nèi)活化20～24TomudexTS26MTADHFR,TS,GARFT一線:31;二線22GemsaDNA14～46NVB抑制微管聚合16～50——————————————————————化療新藥的療效——————————————————————48晚期乳腺癌的聯(lián)合化療有效率:45%~80%，CR5％～10％中位緩解期：5～13個(gè)月中位生存期：15～33個(gè)月晚期乳腺癌的聯(lián)合化療有效率:45%~80%，CR5％～1049最近化療進(jìn)展蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的治療每周方案口服化療化療＋生物治療最近化療進(jìn)展蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的治療50蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的治療蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的治療51蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的聯(lián)合化療_____________________________________作者方案有效率(％)—————————————————————————————————KrogerN,etalPTX+大劑量5-FU24h持續(xù)靜滴58

TXT+DDP46SpielmannM,etalTXT80mg/m2,DDP80mg/m2,d1×2136(12/33)FountzilasG,etalTXT75mg/m2,d1;Gemsa1g/m2,d1,836(14/39)VassilomanolakisDDP75mg/m2,d1;NVB25mg/m2,d1,849(26/53)FriedG,etalDDP50mg/m2,d1;Vp-1650mg/m2,po,d1-1746(12/26)—————————————————————————————————蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的聯(lián)合化療________________52蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的治療（小結(jié)）蒽環(huán)類藥物（阿霉素和表阿霉素）為主方案仍是治療晚期乳腺的首選一線方案含紫杉類藥的聯(lián)合化療方案是治療蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的有效方案最近研究表明，希羅達(dá)、健擇、去甲長(zhǎng)春花堿等對(duì)耐藥性乳腺癌亦有效蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的治療（小結(jié)）蒽環(huán)類藥物（阿霉素和表阿霉素53每周給藥方案每周給藥方案54紫杉類藥每周給藥法原理骨髓抑制輕使紫杉類藥的劑量密度更加合理多次給藥有抗血管生存作用紫杉類藥每周給藥法原理骨髓抑制輕55紫杉類藥每周方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌—————————————————————————————研究者轉(zhuǎn)移后治療每周劑量(mg/m2)有效率—————————————————————————————紫杉醇

Seidman等1－3線80－10053％

Fornier等1－4線9044％

Perez等1－4線8023％1線8033％

Breier等＞線8039％泰索帝

Burstein等1－2線4041％

Climent等＞1線3536％

Piccart等2線5034％

L?ffler等1－2線30－4550％

Jackisch等1－3線3529％

Stemmler等0－4線3534％——————————————————————————————紫杉類藥每周方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌——————————————56口服化療口服化療575′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=5′脫氧氟脲苷;CyD=胞苷脫氨酶;CE=羧酸酯酶小腸肝臟希羅達(dá)5′-DFCR5′-DFURCyD5′-DFCR5′-DFUR5-FU腫瘤希羅達(dá)腫瘤血管生成因子(TP)CyDCE希羅達(dá)作用機(jī)制圖5′-DFCR=5′脫氧氟胞苷;5′-DFUR=558腫瘤移植物內(nèi)TP活性的上調(diào)0 5 10 15 20

mg/kg)

對(duì)照

紫杉醇 100

多西紫杉醇 15

長(zhǎng)春新堿 1.5

長(zhǎng)春花堿 3

長(zhǎng)春地辛 5

絲裂霉素C 5

阿霉素 7.5

順鉑 10

對(duì)照

氨甲喋呤 50

環(huán)磷酰胺 200TP活性（unit/mg蛋白）吉西它濱和長(zhǎng)春瑞賓對(duì)TP活性也有上調(diào)作用IshitsukaH.InvestNewDrugs2000;18:343–54腫瘤移植物內(nèi)TP活性的上調(diào)0 5 10 15 20 mg/59化療聯(lián)合生物治療化療聯(lián)合生物治療60Her-2/neu

Her-2/neu（C-erbB2）是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)。大約25～30%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的過(guò)度表達(dá)。Her-2的過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，并對(duì)某些化療藥物耐藥。Her-2/neuHer-2/neu（C-erbB2）是一61HerceptinHerceptin是一種抗原癌基因表達(dá)產(chǎn)物Her-2／neu受體的人源化單克隆抗體。Herceptin對(duì)Her2過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞能顯著下調(diào)Her2受體的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的惡性表型，抑制Her2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)。HerceptinHerceptin是一種抗原癌基因表達(dá)產(chǎn)物62Hercetpin單藥治療晚期乳腺癌的療效—————————————————————

HO649gHO551gHO650

（關(guān)鍵試驗(yàn)）（Ⅱ期）（關(guān)鍵試驗(yàn)）_____________________________________________n(intent-to-treat)22246114#CR817#PR26423

有效率15％11％26％中位緩解期（月）9.16.618.8中位生存期（月）131424.4______________________________________________Hercetpin單藥治療晚期乳腺癌的療效—————————63與Herceptin相互作用的藥物（D.Slamon)協(xié)同作用：鉑類、泰索帝、去甲長(zhǎng)春花堿、環(huán)磷酰胺、足葉乙甙、塞替哌、脂質(zhì)體阿霉素相加作用：阿霉素／表阿霉素、紫杉醇、健擇、氨甲喋呤、長(zhǎng)春花堿拮抗作用：5-FU、希羅達(dá)與Herceptin相互作用的藥物（D.Slamon)協(xié)同64晚期乳腺癌應(yīng)用化療Herceptin的結(jié)果（Slamonetal.ProcAmSocClinOncol,1998)晚期乳腺癌應(yīng)用化療Herceptin的結(jié)果（Slamon65結(jié)論由于新藥的不斷問(wèn)世以及合理使用新的化療方案，化療療效不斷提高。晚期患者的生存期延長(zhǎng)，生活質(zhì)量改善，部分病人能夠長(zhǎng)期生存。結(jié)論由于新藥的不斷問(wèn)世以及合理使用新的化療方案，化療療效不斷66晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療67內(nèi)分泌治療與化學(xué)治療

內(nèi)分泌改變腫瘤的內(nèi)環(huán)境來(lái)抑制其生長(zhǎng)對(duì)正常細(xì)胞影響小，副作用小2～8周起效，緩解期長(zhǎng)不需要升白、止吐等支持治療治療費(fèi)用較低

化療阻斷腫瘤復(fù)制來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞有殺傷，副作用大1～2周起效，緩解期短常需要升白、止吐等支持治療治療費(fèi)用一般較高內(nèi)分泌治療與化學(xué)治療內(nèi)分泌68晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史1896年Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年Urich用雄激素治療乳腺癌1940年Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER1977年FDA批準(zhǔn)TAM上市1981年AG用于治療乳癌1984年甲地孕酮用于治療乳癌1992年蘭他隆上市1995年瑞寧得上市晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史1896年Beatson用卵巢切69晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證患者年齡＞35歲無(wú)病生存期（DFS)＞2年骨和軟組織轉(zhuǎn)移；無(wú)癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER和／或PR陽(yáng)性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證患者年齡＞35歲70乳腺癌內(nèi)分泌治療方法雄激素孕激素抗雌激素芳香化酶抑制劑黃體生存素釋放激素類似物(LH－RH類似物)卵巢去勢(shì)腎上腺切除垂體切除乳腺癌內(nèi)分泌治療方法雄激素卵巢去勢(shì)71內(nèi)分泌治療常用藥物雌激素乙烯雌酚孕激素甲地孕酮，甲孕酮抗雌激素他莫昔芬，托瑞米芬（法樂(lè)通），曲洛昔芬，Raloxifene芳香化酶抑制劑氨魯米特，蘭他隆，瑞寧得，依西美坦，來(lái)曲唑，Atamestane，Vorozole黃體生成素釋放激素類似物戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林雄激素類丙酸睪丸酮

內(nèi)分泌治療常用藥物雌激素乙烯雌酚72晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

月經(jīng)狀況

治療藥物絕經(jīng)前醋酸性瑞林(Goserelinacetate,zoladex),醋酸亮丙瑞林(Leuprolideacetate）絕經(jīng)后氨魯米特，瑞寧得(Anastrozole,Arimidex)，來(lái)曲唑(Letrozole)

福美坦(Fomestane）各種年齡他莫昔芬，孕激素晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療月經(jīng)狀況73受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效受體狀態(tài)

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受體狀態(tài)不明20～35受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效受體狀態(tài)有74LH－RH類似物與卵巢切除的比較戈舍瑞林戈舍瑞林＋TAM戈舍瑞林卵巢切除有效率29.7%38.8%31%27%中位緩解期5.4月8.7月6.0月4.0月中位生存期30月34月37月33月

LH－RH類似物與卵巢切除的比較75芳香化酶抑制劑第一代氨魯米特（氨基導(dǎo)眠能，AG）第二代福美坦（蘭他隆）第二代來(lái)曲唑，瑞寧得，依西美坦芳香化酶抑制劑第一代氨魯米特（氨基導(dǎo)眠能，76TAM治療失敗病人選用芳香化酶抑制劑和甲地孕酮的比較試驗(yàn)

芳香化酶抑制劑比甲地孕酮

Exemestane瑞寧得1mg來(lái)曲唑Vorozole25mg(匯集資料)2.5mg2.5mg病例數(shù)366比403263比253174比189255比227有效率%15.0比12.412.5比12.223.6比16.4＊9.7比6.8受益率%37.4比34.642.2比40.334.5比31.721.4比23.9中位生存,月NR比28.4＊26.7比22.5＊23.3比21.526.3比28.8中位TTP,月4.7比3.8＊4.8比4.65.6比5.52.6比3.3中位TTF,月3.8比3.6＊未報(bào)道5.1比3.9＊未報(bào)道＊顯著性差異受益率：CR+PR+SD≥24周

TAM治療失敗病人選用芳香化酶抑制劑和甲地孕酮的比較試驗(yàn)77‘Arimidex’(anastrozole)versusTamoxifenfortheFirst-lineTreatmentofAdvancedBreastCancerinPostmenopausalWomen

—ResultsofanInternational

ClinicalTrialProgramme

‘Arimidex’(anastrozole)versu78TrialDesign:TwoLarge,RandomisedTrials

[NAmerica(0030)andEurope/RestofWorld(0027)]Postmenopausalwomenwithadvancedbreastcancereligibleforendocrinetherapyasfirst-linetreatment(ER+veand/orPR+veorunknown)Randomised1:1(double-blind,doubledummy)‘Arimidex’1mgdailyplustamoxifenplacebodailyTamoxifen20mgdailyplus‘Arimidex’placebodailyPrimaryobjectives:–Timetoprogression(TTP)–Objectiveresponse(OR)–TolerabilitySecondaryobjectives:–Timetotreatmentfailure(TTF)–TTPinrespondingpatients–SurvivalTrialDesign:TwoLarge,Rando79Kaplan-MeierCurveforTTPAmongtheCombinedPatientsfromTrials0030and0027KnowntobeReceptor-positivePercentagenotprogressed‘Arimidex’(n=305)Tamoxifen(n=306)MedianTTP: ‘Arimidex’10.7months tamoxifen6.4months

p=0.022(2-sided)*

010203040506070809010006121824303642Timetoprogression(months)*BasedonretrospectiveanalysisKaplan-MeierCurveforTTPAmo80‘ForestPlot’RepresentationofSubgroupAnalyses

SubgroupResults—Trials0030and0027CombinedAllpatients 0.103Receptorstatus knowntobe+ve 0.022

notknowntobe+ve 0.826Prevhormonaltreatment No 0.075

Yes 0.982Viscerallesions No 0.081

Yes 0.957Liverlesions No 0.141

Yes 0.917Bonelesionsonly No 0.264

Yes 0.308Age <65years 0.277

>65years 0.2230.600.801.001.251.501.75HazardRatio(Tam:Arim)Tamoxifensuperior‘Arimidex’superior2-sidedpvalues** Basedon retrospective analysis‘ForestPlot’Representationo81CombinedTolerabilityData(Trials0030&0027)

—PredefinedAdverseEvents

‘Arimidex’1mgTamoxifen20mg (n=506) (n=511) n % n %Depression 23 4.5 32 6.3 Tumourflare 15 3.0 18 3.5Thromboembolicdisease 23 4.5 39 7.6Gastrointestinaldisturbance 170 33.6 196 38.4 –Nausea 94 18.6 106 20.7 –Vomiting 38 7.5 36 7.0Hotflushes 134 26.5 118 23.1Vaginaldryness 15 3.0 13 2.5Lethargy 6 1.2 15 2.9Vaginalbleeding 5 1.0 11 2.2Weightgain 11 2.2 8 1.6CombinedTolerabilityData(Tr82SummaryandConclusions‘Arimidex’isatleastaseffectiveastamoxifenforthefirst-linetreatmentofadvancedbreastcancerinpostmenopausalwomen‘Arimidex’showedasignificantlylongerTTPthantamoxifen

(2-sidedp=0.022)inpatientswithtumoursknowntobe

receptor-positiveBothtreatmentswerewelltoleratedFavourablenumericaldifferencesfor‘Arimidex’seeninthromboembolicandvaginalbleedingevents,aspredictedby

itspharmacology‘Arimidex’shouldbeconsideredasanalternativetotamoxifen

inthefirst-linetreatmentofadvancedbreastcancerinpostmenopausalwomenSummaryandConclusions‘Arimid83內(nèi)分泌治療的未來(lái)發(fā)展發(fā)現(xiàn)新的內(nèi)分泌藥物1、選擇性雌激素受體拮抗劑（SERM)2、高選擇性芳香化酶抑制劑（AI)3、生長(zhǎng)激素釋放抑制因子類似物內(nèi)分泌藥物之間或內(nèi)分泌與其他抗癌藥物聯(lián)合使用內(nèi)分泌治療與生物治療的聯(lián)合使用擴(kuò)大現(xiàn)有使用范圍1、乳腺癌的化學(xué)預(yù)防2、乳腺癌的新輔助化療3、新的內(nèi)分泌藥物用于輔助治療研究?jī)?nèi)分泌藥物的機(jī)制并預(yù)防和逆轉(zhuǎn)耐藥內(nèi)分泌治療的未來(lái)發(fā)展發(fā)現(xiàn)新的內(nèi)分泌藥物84晚期乳腺癌內(nèi)科治療共識(shí)晚期乳腺癌的主要治療目的是提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)高質(zhì)量的生存期。化療與內(nèi)分泌治療是治療晚期乳腺癌的兩種同用有效地治療方法，但分別有各自的適應(yīng)證對(duì)Her-2／neu陽(yáng)性的患者，化療聯(lián)合生物治療能顯著提高療效通過(guò)合理的內(nèi)科治療，能顯著延長(zhǎng)患者的生存期，部分患者甚至能夠長(zhǎng)期生存。晚期乳腺癌內(nèi)科治療共識(shí)晚期乳腺癌的主要治療目的是提高患者的生85致謝！致謝！86大劑量化療作者

病例數(shù)

設(shè)計(jì)

結(jié)果Bezwoda等90隨機(jī)：CNV常規(guī)劑量化療大劑量組DFS和6－8周期與預(yù)先用HD－OS優(yōu)于常規(guī)劑

CNV化療2周期相比量組Stadtmauer等199常規(guī)CAF或CMF有效后隨機(jī)無(wú)顯著差異（ECOG)分組：CMF維持比CTCbLotz等61常規(guī)化療后隨機(jī)分組：CMAOS無(wú)顯著差異常規(guī)劑量化療大劑量化療作者病例數(shù)87乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展徐兵河中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展徐兵河88乳腺癌全世界（1998年）新病例：780,000死亡例數(shù)：340,000死亡率：1930-1990年：穩(wěn)定90年代：降低乳腺癌全世界（1998年）89乳腺癌患者死亡率降低原因早診早治乳腺癌綜合治療的進(jìn)步，包括輔助化療的進(jìn)步乳腺癌患者死亡率降低原因早診早治90乳腺癌輔助化療術(shù)后輔助化療術(shù)前輔助化療（新輔助化療）乳腺癌輔助化療術(shù)后輔助化療91哪些病人需要行術(shù)后輔助化療？哪些病人需要行術(shù)后輔助化療？92不同年齡乳腺癌患者的化療療效年減少率年齡（歲）復(fù)發(fā)（％）死亡（％）<4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70資料不足資料不足P值.00003.00007不同年齡乳腺癌患者的化療療效93激素受體狀況與輔助化療療效

(EBCTCG.Lancet,1998,351:1451-1467)

年減少率

ER－ER不明ER＋(%)(%)(%)年齡＜50復(fù)發(fā)40±730±633±8死亡35±923±620±10年齡＞50復(fù)發(fā)30±518±418±4死亡17±611±59±5激素受體狀況與輔助化療療效

(EBCTCG94淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABPB16)NSABP－16（1296例）：比較腋淋巴結(jié)＋，ER＋患者術(shù)后單用TAM與TAM＋化療的療效1、隨機(jī)分組：①單用TAM；②AC＋TAM；③PAF＋TAM2、結(jié)果：化療＋TAM組患者DFS顯著高于單用TAM組淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABPB16)NSABP－16（95淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABP－20）NSABP－20：比較腋淋巴結(jié)（－）、ER（＋）患者術(shù)后單用TAM和TAM＋化療的療效（2363例）1、隨機(jī)分組：①單用TAM；②MF＋TAM；③CMF＋TAM2、結(jié)果：MFT和CMFT的療效（OS與DFS）

優(yōu)于TAM，其中在49歲以下的患者中療效最為顯著淋巴結(jié)狀態(tài)與輔助治療（NSABP－20）NSABP－20：比96腋窩淋巴結(jié)陰性患者術(shù)后輔助化療指征乳腺腫塊直徑大于1.0cmER陰性浸潤(rùn)性小葉癌組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)Her－2／neu陽(yáng)性腫瘤S期細(xì)胞比例顯著增高脈管瘤栓腋窩淋巴結(jié)陰性患者術(shù)后輔助化療指征乳腺腫塊直徑大于1.0cm97哪些患者需要術(shù)后輔助治療？對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性及具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的淋巴結(jié)陰性患者應(yīng)給與輔助治療對(duì)受體陽(yáng)性的患者應(yīng)給與TAM治療哪些患者需要術(shù)后輔助治療？對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性及具有高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素98最佳治療方案是什么？最佳治療方案是什么？99確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的臨床試驗(yàn)研究方案結(jié)果NSABP15-BCMF×6,CA×4CA=CMFNCIofCanadaCEF×6,CMF×6CEF優(yōu)于CMFSWOGCAF×6,CMF×6CAF優(yōu)于CMF確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的臨床試驗(yàn)研究100含紫杉類藥方案是否優(yōu)于非紫杉類藥方案？含紫杉類藥方案是否優(yōu)于非紫杉類藥方案？101泰素用于乳腺癌輔助治療效果2年DFS2年OS

泰素×4周期90％97％↗

AC×4周期↘觀察86％95％

HendersonIC,etal.ProASCO,1998,17:101a泰素用于乳腺癌輔助治療效果102比較紫杉類和非紫杉類方案的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(一)試驗(yàn)組例數(shù)已報(bào)道結(jié)果紫杉醇

CALGB93443,170YesMD.Anderson524YesNSABPB283,066YesECTO1,250NoMIG-51,000NoMA.211,500No

合計(jì)10,510n=6,754比較紫杉類和非紫杉類方案的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(一)試驗(yàn)組103比較紫杉類和非紫杉類藥方案的隨機(jī)

臨床試驗(yàn)(二)試驗(yàn)組例數(shù)已報(bào)道結(jié)果泰索帝

NSABPB-273,000NoECOG2,500NoFNCLCC2,000NoTAT3161,200NoBIG2-982,800NoANGLOCELTICⅡ750NoGEICAM98051,054NoICCGC/14-96800No

合計(jì)14,104n=0比較紫杉類和非紫杉類藥方案的隨機(jī)

臨床試驗(yàn)(二)試驗(yàn)組104比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（1）

（BCIRG001）入組條件：淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌（T1－3N1M0）研究時(shí)間：1997年6月至1999年6月例數(shù)：1491例隨機(jī)分組：①TAC方案（泰索帝＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）745例；②FAC方案（氟尿嘧啶＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）746例比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（1）

（BCIRG00105比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（2）

（BCIRG001）

TAC組FAC組P值3年無(wú)病生存率(DFS)82％74％0.00113年總生存率(OS)92％87％0.11淋巴結(jié)1～3枚DFS90％79％0.0002淋巴結(jié)1～3枚OS96％89％0.006淋巴結(jié)＞3枚DFS69％67％0.33淋巴結(jié)＞3枚OS86％84％0.75

比較含泰索帝與不含泰索帝方案的療效（2）

（BCIRG00106紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的作用對(duì)淋巴結(jié)陰性病人，加用紫杉醇不能增加療效對(duì)高危乳腺癌，特別是ER－且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，可考慮使用含紫杉醇的聯(lián)合方案。依據(jù)BCIRG001初步試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3枚的患者，TAC方案顯著優(yōu)于FAC方案，能顯著提高患者的DFS和OS。紫杉類藥物在乳腺癌輔助治療中的作用對(duì)淋巴結(jié)陰性病人，加用紫杉107化療與他莫昔芬的給藥順序？化療與他莫昔芬的給藥順序？108

確定化療內(nèi)分泌治療順序的臨床試驗(yàn)

（SWOGBreastCancerIntergroupTrial0100）

1、單用TAM：361例

2、CAF＋TAM同時(shí)給藥組：550例

3、CAF與TAM序貫給藥組：566例

結(jié)果：?jiǎn)斡谩⑼瑫r(shí)、序貫組病人8年無(wú)病生存率分別為55％、62％、67％；總生存率分別為67％、71％73％。（徐兵河.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2002年，28（28）：41版）確定化療內(nèi)分泌治療順序的臨床試驗(yàn)

（SWO109結(jié)論序慣應(yīng)用化療和他莫昔芬優(yōu)于同時(shí)給藥結(jié)論序慣應(yīng)用化療和他莫昔芬優(yōu)于同時(shí)給藥11