兒童急性淋巴細胞白血病的規范化診治

首都醫科大學附屬北京兒童醫院吳敏媛1兒童急性淋巴細胞白血病的規范化診治

首都醫科大學附屬北小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯合及顱腦預防性照射ALL存活率達50%近30年隨著診斷技術（特別是染色體、分子生物學技術）提高能準確分型及預后判斷，化療方案不斷改進，骨髓移植的開展，近來小兒ALL5年EFS達70%-80%2小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數月2Ⅱ.

小兒各種惡性腫瘤發病小兒惡性腫瘤的年發病數為43.9/100萬上海地區92年統計3Ⅱ.小兒各種惡性腫瘤發病小兒惡性腫瘤的年發病數為4背景白血病是兒童時期發病率最高的惡性腫瘤發病率為34/100萬，并呈上升趨勢我國每年有1萬5千左右的新發兒童白血病，70%為急性淋巴細胞白血病（ALL）4背景白血病是兒童時期發病率最高的惡性腫瘤4流行病學及發病特點小兒白血病的發病率及特點白血病類型成人小兒急性:慢性80:2095:5急淋:急粒40:6075:25慢粒:慢淋20:1只見慢粒

白血病發病白血病發病率為27.6/100萬人口我國小兒每年新白血病發生約為15,000例。5流行病學及發病特點小兒白血病的發病率及特點白血病類型先進治療組治療ALL的效果PuiCH,NewEnglJMed,

20046先進治療組治療ALL的效果PuiCH,NewEngl挑戰提高整體ALL療效（規范化臨床試驗）－僅單中心提高幾個百分點不夠－救治病人范圍再擴大結合臨床的科研－個性化（在以上基礎)－基因分型－藥物基因（研究藥物療效個體差異遺傳學特征）－微小殘留病（MRD）7挑戰提高整體ALL療效（規范化臨床試驗）7臨床路徑背景下我們的任務我們高超的醫術，讓政策的陽光得以拯救一大批兒童白血病治療范圍擴大要求隊伍擴大并能迅速提高水平治療目標—治愈EFS>70－80％創造好條件－治療組（資質、水平）、病房設施、實驗室、治療室、必備藥品－學習先進理念，不斷進步－多中心協作組（互相提攜）8臨床路徑背景下我們的任務我們高超的醫術，讓政策的陽光得以拯救臨床路徑背景下我們的任務MICM診斷是基礎－建立技術檢測平臺（標本集中）－加強分子生物學分型治療方案－應用規范方案：科學、嚴謹、里表一致－早期評估建立登記隨訪等管理制度

9臨床路徑背景下我們的任務MICM診斷是基礎9僅依靠細胞形態學方法僅MI或MIC分型:檢查不全面（如成熟B細胞）、染色體陽性率低（淋巴細胞培養難）雖然開展了分子生物學檢查，但只檢查少數幾種融合基因，且方法不統一存在問題10僅依靠細胞形態學方法存在問題10規范化工程診斷技術－MICM危險度確定及分型－按型治療早期評估恰當的化療方案多中心協作11規范化工程診斷技術－MICM11兒童ALL的規范化診斷12兒童ALL的規范化診斷12基礎與臨床進步70～80年代骨髓形態學(M)5年CCR50%90年代2000年骨髓形態學-免疫學(MI)5年EFS70%骨髓形態學-免疫學-細胞遺傳學-分子生物學(MICM)5年EFS80%COAP方案CODP方案VDLD方案13基礎與臨床進步70～80年代骨髓形態學(M)5年CCR50MIC/MICM檢測不僅對進一步識別白血病的本質、研究白血病發病機制和生物學特征有重大意義。根據MICM分型及宿主特點（如外周血白細胞計數、年齡）等精確地劃分ALL危險度獲取診斷時白血病標志物進一步檢測MRD對指導臨床治療和預后判斷具有實用價值(經濟）14MIC/MICM檢測不僅對進一步識別白血病的本質、研究白血15151616免疫學檢查17免疫學檢查17細胞遺傳學檢查18細胞遺傳學檢查18分子生物學檢查t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因19分子生物學檢查t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因19PuiCH,etal.NEJM04分子生物學分型及預后相關20PuiCH,etal.NEJM04分子生物學分型及預

臨床、生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例總結）21臨床、生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例臨床生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例總結）注：性別、年齡、白細胞數、免疫表型、融合基因及危險度分組的中各組EFS、RFS的差異均有統計學意義22臨床生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例兒童ALL預后因素BloodCells,MoleculesandDiseases,2007,39:160-163

23兒童ALL預后因素BloodCells,Molecul危險因素診斷時白細胞數：WBC>50×109/L診斷時年齡:年齡＜1歲;>10歲免疫分型T-ALL；成熟B-ALL染色體低二倍體染色體核型及融合基因不好早期治療反應：－潑尼松試驗治療第8天白血病細胞數≥1000/ul－誘導緩解治療第15天、33天骨髓緩解狀態M2、M3－MRD水平高24危險因素診斷時白細胞數：WBC>50×109/L24年齡細胞遺傳學融合基因免疫表型WBC初步劃分危險度臨床分型細胞形態25年齡細胞遺傳學融合基因免疫表型WBC初步劃分臨床分型細胞形態標危ALLWBC＜50×109/L同時年齡≥1歲且＜10歲；第8天外周血幼稚細胞＜1000/μl（即強的松反應良好）；非T-ALL，即B系ALL（除外成熟B）;所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；無t(4;110或MLL/AF4融合基因；無t(1;19)或E2A-PBX1融合基因;治療第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全緩解第33天MRD(PCR或流式細胞術)<10-4必須同時符合以上幾條26標危ALLWBC＜50×109/L同時年齡≥1歲且＜10歲；中危ALL第8天評估強的松反應良好）；無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；第33天MRD<10-2(假如可檢測MRD）以上前2條必須完全符合同時至少符合以下其中之一白細胞≥50×109/L年齡＜1歲或年齡≥10歲T-ALLt(1;19)/E2A-PBX1融合基因標危誘導緩解治療第15天骨髓呈M3中危誘導緩解治療第15天骨髓呈M1/M227中危ALL第8天評估強的松反應良好）；27高危ALL第8天評估強的松反應不良t(9;22)或BCR/ABL融合基因t(4;11)或MLL/AF4融合基因或MLL融合基因中危誘導緩解治療第15天骨髓呈M3第33天MRD≥10-2或第12周MRD≥10-3第33天骨髓形態學未緩解(>5%)，呈M2/M3不論年齡和白細胞數，只要符合以上條件之一即可診斷為HR28高危ALL第8天評估強的松反應不良28兒童ALL的規范化治療29兒童ALL的規范化治療29存在問題

化療不足：不緩解，復發（后期復發）過渡化療：增加化療相關死亡、遠期毒性及生活質量下降方案選擇不當：兒童用成人化療方案，ALL/AML相混自創方案（無處出）隨意性很大（方案、劑量）忽視一些行之有效、簡捷、基礎工作（如檢測技術與方法）一些醫生家長存在誤區：方案寧強勿弱為“保險”延長化療時間，對長期化療危險性認識不足30存在問題化療不足：不緩解，復發（后期復發）30國外標危急淋治療方案簡介31國外標危急淋治療方案簡介31治療步驟程序合理

早期強烈化療，包括誘導緩解治療、鞏固治療（即庇護所預防）和再誘導治療（延遲強化）1.誘導緩解治療（Ⅰ期中等強度，Ⅱ期高強度）2.緩解后鞏固治療（中強度）3.再誘導治療（很必要）：BFM組未再誘導110例，6年EFS僅58±5%；給予再誘導175例，6年EFS87±3%；后期維持治療：原則為低強度長療程2－3年。32治療步驟程序合理早期強烈化療，包括誘導緩解治療、鞏固治療（

CCLG-08方案設計思路分型：NCI標準實驗室技術：采用WHO標準MICM采用國際接軌、統一CCLG/AL-08化療方案－參考北京兒童醫院98、2003/ALL；香港威爾斯親王醫院；德國BFM；美國StJude兒童研究醫院；美國COG；荷蘭協作組經驗。MRD采用美國StJude兒童研究醫院、德國BFM33CCLG-08方案設計思路分型：NCI標準33低危中危高危高水平MRD早期治療維持原治療強度提高治療強度現代治療模式宿主特征免疫表型細胞遺傳學融合基因危險度初評MRD陰性或低水平MRD形態學34低危中危高危高水平MRD早期治療維持原提高現代治療模式宿主特CCLG-08方案設計思路早期評估－潑尼松試驗(D8)－形態學方法－骨髓緩解狀況（D15、D33）－分子生物學方法－微小殘留病（流式、PCR)35CCLG-08方案設計思路早期評估353636373738383939MRD的臨床意義治療第一年內MRD陽性率變化40MRD的臨床意義治療第一年內MRD陽性率變化40

MRD在調整危險度分型作用p＝2.32×10-7041MRD在調整危險度分型作用p＝2.32×10-7041MRD對復發的預警作用MRD的臨床意義復發前MRD水平升高MRD水平始終較高TP2時MRD>10-4克隆演化或第二白血病42MRD對復發的預警作用MRD的臨床意義復發前MRD水平升高M早期評估的意義ALL診斷時與評估后分組對比43早期評估的意義ALL診斷時與評估后分組對比43

CCLG-08方案特點化療強度：SR降低，HR增加CNS預防：HD-MTX、鞘注，僅CNS3顱腦放療減少嚴重骨髓抑制藥物（CTX、DNR)重用DEX、L-Asp在標、中危取消鬼臼類藥物在一些中心進行MRD檢測并用于調整方案44CCLG-08方案特點化療強度：SR降低，HR增加44CCLG-ALL2008治療方案一覽表45CCLG-ALL2008治療方案一覽表45CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-1’

Dex20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5；VCR1.5mg/m2.次,靜推；HD-MTX5g/m2.次,D1；CTX200mg/m2.次,靜點1h,Q12h(Mesna解救),D2-4(5次)；HD-Ara-C2000mg/m2.次,靜點3h,Q12h,D5（共2次）；L-ASP25000u/m2.d,靜點6h,D6；ITD1。46CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-1’46CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-2’

Dex20mg/m2.d,POtid,D1-5；VDS3mg/m2.次,靜推D1、6；HD-MTX5g/m2.次,D1；IFO800mg/m2.次,靜點1h,Q12h(Mesna解救),D2-4)；DNR30mg/m2.d,靜點24h,D5；L-ASP25000u/m2.d,靜點6h,D6；ITD1（CNSL加D5）；★有HLA配型合適供者，進行造血干細胞移植。47CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-2’47CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-3’

Dex20mg/m2.d,POtid,D1-5；HD-Ara-C2g/m2.次,靜點3h,Q12h,D1-2（共4次）；VP16100mg/m2.次,靜點2h,Q12h,D3-5（共5次）；L-ASP25000u/m2.d,靜點6h,D6；ITD5。重復HR-1’、HR-2’、HR-3’48CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-3’48BMT適應癥初治HR-ALL，復發ALL有合適配型高危ANLL不可按成人標準衡量兒童評估利弊－BMT高風險－絕非根治性49BMT適應癥初治HR-ALL，復發ALL49共收治1091例兒童ALL，男：女=1.49:1，中位年齡4歲(0.5～16歲)標危480例(44.0%)，中危395例(36.2%)，高危216例(19.8%)D15CR率78.5%，D33CR率94.7%BM復發率4.4%，CNS復發率0.6%，睪丸復發率0.15%緩解期內死亡29例(2.7%)，失訪或放棄57例(5.2%)CCLG-2008方案療效顯著50共收治1091例兒童ALL，男：女=1.49:1，中位年齡——低危：94.8±1.2%，480例——中危：88.5±2.1%，395例——高危：61.7±8.2%，216例p<0.0001預期3年EFS為86.8%±1.9%，中位隨訪時間17個月CCLG-2008方案療效顯著51預期3年EFS為86.8%±1.9%，中位隨訪時間17個月兒童急性淋巴細胞白血病的規范化診治

首都醫科大學附屬北京兒童醫院吳敏媛52兒童急性淋巴細胞白血病的規范化診治

首都醫科大學附屬北小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯合及顱腦預防性照射ALL存活率達50%近30年隨著診斷技術（特別是染色體、分子生物學技術）提高能準確分型及預后判斷，化療方案不斷改進，骨髓移植的開展，近來小兒ALL5年EFS達70%-80%53小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數月2Ⅱ.

小兒各種惡性腫瘤發病小兒惡性腫瘤的年發病數為43.9/100萬上海地區92年統計54Ⅱ.小兒各種惡性腫瘤發病小兒惡性腫瘤的年發病數為4背景白血病是兒童時期發病率最高的惡性腫瘤發病率為34/100萬，并呈上升趨勢我國每年有1萬5千左右的新發兒童白血病，70%為急性淋巴細胞白血病（ALL）55背景白血病是兒童時期發病率最高的惡性腫瘤4流行病學及發病特點小兒白血病的發病率及特點白血病類型成人小兒急性:慢性80:2095:5急淋:急粒40:6075:25慢粒:慢淋20:1只見慢粒

白血病發病白血病發病率為27.6/100萬人口我國小兒每年新白血病發生約為15,000例。56流行病學及發病特點小兒白血病的發病率及特點白血病類型先進治療組治療ALL的效果PuiCH,NewEnglJMed,

200457先進治療組治療ALL的效果PuiCH,NewEngl挑戰提高整體ALL療效（規范化臨床試驗）－僅單中心提高幾個百分點不夠－救治病人范圍再擴大結合臨床的科研－個性化（在以上基礎)－基因分型－藥物基因（研究藥物療效個體差異遺傳學特征）－微小殘留病（MRD）58挑戰提高整體ALL療效（規范化臨床試驗）7臨床路徑背景下我們的任務我們高超的醫術，讓政策的陽光得以拯救一大批兒童白血病治療范圍擴大要求隊伍擴大并能迅速提高水平治療目標—治愈EFS>70－80％創造好條件－治療組（資質、水平）、病房設施、實驗室、治療室、必備藥品－學習先進理念，不斷進步－多中心協作組（互相提攜）59臨床路徑背景下我們的任務我們高超的醫術，讓政策的陽光得以拯救臨床路徑背景下我們的任務MICM診斷是基礎－建立技術檢測平臺（標本集中）－加強分子生物學分型治療方案－應用規范方案：科學、嚴謹、里表一致－早期評估建立登記隨訪等管理制度

60臨床路徑背景下我們的任務MICM診斷是基礎9僅依靠細胞形態學方法僅MI或MIC分型:檢查不全面（如成熟B細胞）、染色體陽性率低（淋巴細胞培養難）雖然開展了分子生物學檢查，但只檢查少數幾種融合基因，且方法不統一存在問題61僅依靠細胞形態學方法存在問題10規范化工程診斷技術－MICM危險度確定及分型－按型治療早期評估恰當的化療方案多中心協作62規范化工程診斷技術－MICM11兒童ALL的規范化診斷63兒童ALL的規范化診斷12基礎與臨床進步70～80年代骨髓形態學(M)5年CCR50%90年代2000年骨髓形態學-免疫學(MI)5年EFS70%骨髓形態學-免疫學-細胞遺傳學-分子生物學(MICM)5年EFS80%COAP方案CODP方案VDLD方案64基礎與臨床進步70～80年代骨髓形態學(M)5年CCR50MIC/MICM檢測不僅對進一步識別白血病的本質、研究白血病發病機制和生物學特征有重大意義。根據MICM分型及宿主特點（如外周血白細胞計數、年齡）等精確地劃分ALL危險度獲取診斷時白血病標志物進一步檢測MRD對指導臨床治療和預后判斷具有實用價值(經濟）65MIC/MICM檢測不僅對進一步識別白血病的本質、研究白血66156716免疫學檢查68免疫學檢查17細胞遺傳學檢查69細胞遺傳學檢查18分子生物學檢查t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因70分子生物學檢查t(9;22)形成的BCR/ABL融合基因19PuiCH,etal.NEJM04分子生物學分型及預后相關71PuiCH,etal.NEJM04分子生物學分型及預

臨床、生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例總結）72臨床、生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例臨床生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例總結）注：性別、年齡、白細胞數、免疫表型、融合基因及危險度分組的中各組EFS、RFS的差異均有統計學意義73臨床生物學特征與RFS、EFS（BCH03642例兒童ALL預后因素BloodCells,MoleculesandDiseases,2007,39:160-163

74兒童ALL預后因素BloodCells,Molecul危險因素診斷時白細胞數：WBC>50×109/L診斷時年齡:年齡＜1歲;>10歲免疫分型T-ALL；成熟B-ALL染色體低二倍體染色體核型及融合基因不好早期治療反應：－潑尼松試驗治療第8天白血病細胞數≥1000/ul－誘導緩解治療第15天、33天骨髓緩解狀態M2、M3－MRD水平高75危險因素診斷時白細胞數：WBC>50×109/L24年齡細胞遺傳學融合基因免疫表型WBC初步劃分危險度臨床分型細胞形態76年齡細胞遺傳學融合基因免疫表型WBC初步劃分臨床分型細胞形態標危ALLWBC＜50×109/L同時年齡≥1歲且＜10歲；第8天外周血幼稚細胞＜1000/μl（即強的松反應良好）；非T-ALL，即B系ALL（除外成熟B）;所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；無t(4;110或MLL/AF4融合基因；無t(1;19)或E2A-PBX1融合基因;治療第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全緩解第33天MRD(PCR或流式細胞術)<10-4必須同時符合以上幾條77標危ALLWBC＜50×109/L同時年齡≥1歲且＜10歲；中危ALL第8天評估強的松反應良好）；無t(9;22)或BCR/ABL融合基因；第33天MRD<10-2(假如可檢測MRD）以上前2條必須完全符合同時至少符合以下其中之一白細胞≥50×109/L年齡＜1歲或年齡≥10歲T-ALLt(1;19)/E2A-PBX1融合基因標危誘導緩解治療第15天骨髓呈M3中危誘導緩解治療第15天骨髓呈M1/M278中危ALL第8天評估強的松反應良好）；27高危ALL第8天評估強的松反應不良t(9;22)或BCR/ABL融合基因t(4;11)或MLL/AF4融合基因或MLL融合基因中危誘導緩解治療第15天骨髓呈M3第33天MRD≥10-2或第12周MRD≥10-3第33天骨髓形態學未緩解(>5%)，呈M2/M3不論年齡和白細胞數，只要符合以上條件之一即可診斷為HR79高危ALL第8天評估強的松反應不良28兒童ALL的規范化治療80兒童ALL的規范化治療29存在問題

化療不足：不緩解，復發（后期復發）過渡化療：增加化療相關死亡、遠期毒性及生活質量下降方案選擇不當：兒童用成人化療方案，ALL/AML相混自創方案（無處出）隨意性很大（方案、劑量）忽視一些行之有效、簡捷、基礎工作（如檢測技術與方法）一些醫生家長存在誤區：方案寧強勿弱為“保險”延長化療時間，對長期化療危險性認識不足81存在問題化療不足：不緩解，復發（后期復發）30國外標危急淋治療方案簡介82國外標危急淋治療方案簡介31治療步驟程序合理

早期強烈化療，包括誘導緩解治療、鞏固治療（即庇護所預防）和再誘導治療（延遲強化）1.誘導緩解治療（Ⅰ期中等強度，Ⅱ期高強度）2.緩解后鞏固治療（中強度）3.再誘導治療（很必要）：BFM組未再誘導110例，6年EFS僅58±5%；給予再誘導175例，6年EFS87±3%；后期維持治療：原則為低強度長療程2－3年。83治療步驟程序合理早期強烈化療，包括誘導緩解治療、鞏固治療（

CCLG-08方案設計思路分型：NCI標準實驗室技術：采用WHO標準MICM采用國際接軌、統一CCLG/AL-08化療方案－參考北京兒童醫院98、2003/ALL；香港威爾斯親王醫院；德國BFM；美國StJude兒童研究醫院；美國COG；荷蘭協作組經驗。MRD采用美國StJude兒童研究醫院、德國BFM84CCLG-08方案設計思路分型：NCI標準33低危中危高危高水平MRD早期治療維持原治療強度提高治療強度現代治療模式宿主特征免疫表型細胞遺傳學融合基因危險度初評MRD陰性或低水平MRD形態學85低危中危高危高水平MRD早期治療維持原提高現代治療模式宿主特CCLG-08方案設計思路早期評估－潑尼松試驗(D8)－形態學方法－骨髓緩解狀況（D15、D33）－分子生物學方法－微小殘留病（流式、PCR)86CCLG-08方案設計思路早期評估358736883789389039MRD的臨床意義治療第一年內MRD陽性率變化91MRD的臨床意義治療第一年內MRD陽性率變化40

MRD在調整危險度分型作用p＝2.32×10-7092MRD在調整危險度分型作用p＝2.32×10-7041MRD對復發的預警作用MRD的臨床意義復發前MRD水平升高MRD水平始終較高TP2時MRD>10-4克隆演化或第二白血病93MRD對復發的預警作用MRD的臨床意義復發前MRD水平升高M早期評估的意義ALL診斷時與評估后分組對比94早期評估的意義ALL診斷時與評估后分組對比43

CCLG-08方案特點化療強度：SR降低，HR增加CNS預防：HD-MTX、鞘注，僅CNS3顱腦放療減少嚴重骨髓抑制藥物（CTX、DNR)重用DEX、L-Asp在標、中危取消鬼臼類藥物在一些中心進行MRD檢測并用于調整方案95CCLG-08方案特點化療強度：SR降低，HR增加44CCLG-ALL2008治療方案一覽表96CCLG-ALL2008治療方案一覽表45CCLG-ALL2008-高危（HR）HR-1’

Dex20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5；VCR1.5mg/m2.次,靜推；HD-MTX5g/m2.次,D1；CTX200mg/m2.次,靜點1h