抗血小板藥和抗凝藥的

臨床合理應用

黑龍江中醫藥大學

博學社

主講：王海

前言動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發達和發展中地區動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風/TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩定性心絞痛間歇性跛行不穩定性心絞痛}ACS動脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂質池巨噬細胞內部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓動脈粥樣硬化血栓形成和微循環Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現一過性缺血發作缺血性中風心絞痛（穩定性、不穩定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死血栓形成有三個主要因素：血管壁改變（內皮細胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）

血栓形成

動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應

激活凝血系統血栓形成

一、抗血小板藥物進展日益增多的證證據表明，血血小板在動脈脈硬化的發病病、血栓形成成（尤其是動動脈血栓）過過程中起重要要作用抗血小板藥可可延長血栓性性疾病患者縮縮短了的血小小板生存期，，在動脈粥樣樣硬化的抗栓栓療法中居重重要地位其療療效已得到國國際各中心大大量臨床肯定定。（一）血小板板在血栓形成成中的作用：：1、血小板聚集第一相聚集：血小板粘附附在異常或損損傷的內皮表表面，血小板板互相聚集第二相聚集：第一相聚集集后血小板釋釋放ADP使使更多的血小小板發生更致致密的聚集形形成牢固不能能解聚的團塊塊血血栓2、血栓形成粥樣硬化斑塊塊、表面糜爛爛、斑塊破裂裂血管內皮損傷傷激活血小板血栓形成已形成的動脈脈粥樣硬化斑斑塊，表面靡靡爛及斑塊破破裂，使血管管損傷，激活血小板膜膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以以V.W因子子為橋梁粘附附于內皮下膠膠原纖維上，，同時血小板糖糖蛋白Ⅱb、、Ⅲa形成復復合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋蛋白原受體，，通過纖維蛋蛋白原使鄰近近的血小板間間發生聚集、、變形，形成成白色血栓。。血小板膜磷脂脂在磷脂酶作作用下釋放花花生四烯酸轉轉化為TXA2。以上共同作作用促使血小小板聚集，血血管收縮，血血栓形成。血管內皮損傷傷血小板凝血酶系系統內源性5-HT多巴胺腎上腺素素內源性ADP釋釋放血小板膜膜糖蛋白白Ib（GPIb）血小板膜膜糖蛋白白IIbIIIa形形成復合合物（GPIIb/IIIa）纖纖維蛋白白受體血小板膜膜磷脂粘附于內內皮下膠膠原纖維維血小板聚聚集纖維蛋白白原磷脂酶花生四烯烯酸阿司匹林林（–）TXA2血栓形成成潘生丁培達（–）阿司匹林林（–）血管收縮縮力抗栓IIb/IIIa（（–）激活VWF（二）抗抗血小板板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊楊酸(ASA)磷酸二酯酯酶抑制制劑潘生丁西洛他唑唑ADP-受體拮抗抗劑氯吡格雷雷（波立立維）噻氯匹定定（抵克克力得））血小板纖纖維蛋白白原受體體拮抗劑劑糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑劑—阿昔昔單抗、、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等1、血栓栓素A2抑抑制劑阿司匹林林(Aspirin)藥理作用用：抑制血小小板的第第二相聚聚集。1.抑制制環氧酶酶，阻礙礙AA衍變為TXA2。2.抑制制血小板板釋放腎腎上腺素素、膠原原、凝血血酶。3.抑制制內源性性ADP、5-HT等等釋放。。用法：阿斯匹林林：50mg~300mgq.d.2、磷酸酸二酯酶酶抑制劑劑（1）雙雙嘧達黃黃（Dipyridamoll）潘生丁丁藥理作用用：抑制血小小板磷酸酸二脂酶(AC)活活性，增增高血小小板內環核核肝酸含含量（CAMP），增增強內源源性PGI2而起作用用。抗血栓形形成抑制制血小板的的第一聚聚集和第第二聚集。高濃度時時（50mg/ml）可抑制制血小板板釋放反反應。用法：25—100gTid（2）培培達（西西洛他唑唑）抑制各種種制聚劑劑引起的的血小板板聚集和和解聚藥理作用用：抑制制磷酸二二酯酶的的活性使使cAMP濃度度上升，，抑制血血小板聚聚集；比阿司匹匹林、噻噻氯匹啶啶（力抗抗栓）更更強力抑抑制血小小板，并并對血小小板聚集集塊有解解離作用用能抑制血血小板的的二相聚聚集，對對一相聚聚集也有有抑制作作用減少冠脈脈介入治治療后的的再狹窄窄率使血管平平滑肌細細胞cAMP濃濃度上升升，使血血管擴張張增加末梢梢動脈的的血流量量用法：50mgBid3、ADP-受受體拮抗抗劑（1）、、噻氯匹定定(Ticlopidine)(抵克立立得力力抗栓)藥理作用用：①ADP誘誘導———血小板板膜上GPIIb/IIIa受體與纖維蛋蛋白結合合部位的的暴露———結合合↓——血小小板聚集集↓（一）ADP介介導②血小板誘誘導劑（（凝血酶酶活化因因子）纖纖（—）維蛋白原原與血小小板GPIIb/IIIa受體結合合———血小板板聚集③降低纖維維蛋白原原與“低低親和性性”結合合部位的的親和力力——血血小板聚聚集ADP亞亞型受體體介導(抑制)④ADP腺腺苷環化化酶（AC）cAMP血血小板板聚集用法：力抗栓0.25Bid（2）、、氯吡格雷雷（Clopidogrel，波立維））噻吩吡啶啶類化合合物,結構構類似噻噻吩吡啶啶具有不不可逆的的血小板板抑制作作用。藥理作用用：1.抑制制ADP受體———纖維維蛋白原原與血小小板GPIIb/IIIa受體結合合———血血小板聚聚集2.抑抑制凝血血酶誘導導的血小小板聚集集。3.減減少有功功能的ADP受受體的數數量———對激活活的AC抑制制作用———CAMP———血小小板聚集集血小板激激活通道道血小板激激活纖維蛋白白原TxA2纖維蛋白白結合位位點ADP凝血酶血小板通過選擇擇性抑制制ADP與其受體體結合發發揮作用用阻斷血血小板聚聚集的進進程波立維阻斷ADP受體ADPADP纖維蛋白白原結合合位點波立維波立維纖維蛋白白原結合合減少纖維蛋白白原血小板波立維的的藥理學學吸收(口口服):快速，不不受食物物或者抗抗酸藥物物影響代謝:快速速肝臟代代謝半衰期:8小小時(但對于于血小板板具有不不可逆的的抑制效效果，血血小板的的壽命大大約為7–10天)排泄:5天天后50%出現在在尿中，，46%通過過大便標準劑量量:75mg每天一一次負荷劑量量300mg能快快速起作作用3小時內內提供全全部的抗抗血小板板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.波立維的的藥理學學波立維與與心血管管病人任任何經常常處方藥藥物沒有有明顯的的不良藥藥物-藥藥物相互互作用;在同時服服用其他他藥物的的病人，，波立維維超過阿阿司匹林林的好處處依然維維持當與其他他抗血栓栓藥物(華法林林、肝素素等)同同時應用用時，應應當注意意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.氯吡格雷雷75mg最佳佳的抗血血小板劑劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天天氯吡格雷雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑抑制%血小板聚聚集噻氯匹定定負荷量氯氯吡格雷雷在3ＨＨ內提供供快速和和全部抗抗血小板板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時間(小時)平均抑制制(%)氯吡格雷雷75mg氯吡格雷雷300mg*與氯吡格格雷75mg比較，*p<0.002(n=20/組)*****健康志愿愿者4、血血小板纖纖維蛋白白受體拮拮抗體血小板粘附蛋白白（纖維維蛋白原原、因子子VIII（VWF））血小板橋聯作用用粘附蛋白白纖維蛋白白原誘導劑血小板激活血小板膜膜暴露纖纖維蛋白白原受體體GPIIb/IIIa血小板聚聚集（1）GPIIb/IIIa單克隆抗抗體Abciximab（（CTE3Fab，商品名名Reopro）重組鼠——人嵌合合抗體，，藥理作用用：特異地阻阻斷纖維維蛋白原原介導的的血小板板聚集，，延長出血血時間，，減輕血血栓重量量，延長長血管堵堵塞時間。。對心率、、血壓及及血小板板沒有明明顯影響響。可減輕PTCA后死亡亡率、心心梗發生生率和需需要再次血管管再通手手術發生生率。（2）RGD多肽粘附蛋白白纖維蛋蛋白原VWF等分子中中含有精精氨酸——甘氨酸酸—門冬冬氨酸（（RGD）三肽序序列。血小板膜膜GPⅡb/Ⅲa受體含含有與RDG三三肽結合合的位點點，因此此含有RDG三三肽序列列的多肽肽，均能能抑制纖維蛋白白原與血血小板GPⅡb/Ⅲa的結合合，使使血小板板聚集減減少。（3）Integrelin環狀7肽肽，與血血小板GPⅡb/Ⅲa的有特特異性結結合，抑抑制纖維維蛋白原原與GPⅡb/Ⅲa，，從而抑抑制血小小板聚集集反應。。特點：1.生物物半衰期期短（約約10分分）停藥藥后作用用消失快快2.1mg/kg/min可可抑制血血小板聚聚集反應應，減少少患者進行行PTCA術后后心臟缺缺血性并并發癥。。（4）Eptifibatide選擇性地地抑制GPIIb/IIIa受體半衰期短短，停藥藥后血小小板抑制制作用2-4小小時消失失（5）Tirofiban（（非肽類類）分子中含含有可以以被受體體識別的的類似RGD序序列的結結構，無免疫原原性，靜脈用起起效非常常快，半半衰期短短，和出出血時間間呈劑量量依賴關關系。（6）Lamifiban合成的非非肽類選選擇性GPIIb/IIIa受體拮抗劑，，半衰期期約4小小時抗血小板板藥物分分類及作作用的優優缺點損傷血小板黏黏附激活抗凝血酶酶阿阿司匹林林(1)磷磷酸酸二酯酶酶（PDE）花生四烯烯酸西西洛他他唑，雙雙嘧達莫莫（2））噻氯匹啶啶（3））ATPCAMP5’AMPTXA2腺苷酸環環化酶凝血酶膠膠原原腎腎上腺素素ADP（（+））GPⅡb/Ⅲa激激活噻噻氯匹啶啶、lloprost抗凝血酶GPⅡb/Ⅲa抑抑制劑（（Abcixmab)（4））血小板聚集集血栓形成常用幾種抗抗血小板藥藥物作用優優缺點阿司匹林噻噻氯匹定西西洛他唑唑抑制環氧化化酶活性抑抑制ADP誘導的的抑抑制磷酸二二酯酶活性性，血小板聚集集能使使cAMP，，強力抑抑制血TXA26GPF12激活腺苷酸酸環化酶小小板板聚集，明明確的血管管擴張作用，，平滑肌細細胞增殖抑制作用用唯一證實能能降低心腦腦許許多實驗驗證實其療療效優優于ASA血管病發生生率和死亡亡率療療效優優于ASA應用前景廣廣泛的首選選抗阿阿司司匹林不能能耐受周周圍血血管病首選選時的選用藥藥物有消炎作用用激激活纖溶溶活性，Fg降降TG胃腸道反應應，出血中中性性粒細胞，，血小板頭頭痛，，心悸血小板藥，，也是基礎礎藥結論所有危險病病人都應該該考慮常規規長期抗血血小板治療療廣泛高危病病人抗血小小板治療可可降低嚴重重血管事件件:急性腦卒中中和急性心心肌梗死(MI)先前的腦卒卒中/短暫暫腦缺血發發作和先前前的心肌梗梗死冠狀動脈疾疾病(如如不穩定性性心絞痛、、心衰)外周動脈疾疾病(如如間歇跛行行)栓塞高危(如房顫顫)其他高度危危險因素(如糖尿尿病)11.AntithromboticTrialists’’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.結論長期使用低低劑量阿司司匹林(75–150mg/天天)與較較高劑量的的阿司匹林林一樣有效效1ADP受體拮抗劑劑（抵克力力得和波立立維）是唯唯一已經顯顯示優于阿阿司匹林的的抗血小板板制劑1,2在阿司匹林林的基礎上上加用第二二個抗血小小板藥物(如氯吡格雷*或一種GPIIb/IIa拮抗劑)帶來額外的更多獲益11.AntithromboticTrialists’’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.AntiplateletTrialists’Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.二、抗凝藥物進進展（一）凝血血酶間接抑抑制劑1、肝素Heparin改變抗凝血血酶III的構造抑制凝血因因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶酶的生成和和活性用法：500u或70u/kg，使APTT維維持在正常常值1.5-2.0倍2、低分子子肝素（LMWH)（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子子Xa活性性，抑制凝凝血酶的生生成抗Xa活性性作用強，，生物利用用度高，半半衰期長，，出血少不必檢測APTT藥物速避凝（速速避林）優點：1、從普通通肝素中提提取的精華華成分，含含鈣鹽，首先先應用于臨臨床并獲得得臨床療效驗證2、平均分分子量4500道爾爾頓，窄譜譜3、心功能能不全時須須限鈉，對對MI、UA(unstableangina)時鈣鹽有有利4、慢性腎腎病長期血血透病人，，往往有高高鈉低鈣，，因此速避避凝更有利利5、鈣鹽注注射部位不不疼痛，鈉鈉鹽疼痛較較劇烈6、不含防防腐劑7、抗Xa因子、抗抗IIa因因子比值（（3.2：：1）具具有更大的的抗血栓形形成作用，，更小的危危險性用法：0.1/10kg/次，Bid或或0.4ml/次，，Bid法安明1985年年在德國被被批準使用用作為全球球第一個用用于臨床的的低分子肝肝素優點：1、、獨特的提提純工藝2、最高的的抗Xa因因子活性，，適宜的抗抗Iia因子子活性3、最高的的美國藥典典效價4、最接近近WHO推推薦的抗Xa/IIa比值5、出血發發生率低，，療效與安安全性兼顧顧用法：12u/kg/次，Bid克賽賽低分子肝素素比較速避凝法安明克賽特點生產廠家賽諾菲公司法瑪西亞普強羅納普朗克-樂安分子量愈大作用愈與肝素相似副作用愈小