長(zhǎng)效受體阻滯劑

在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

受體阻滯劑的治療學(xué)機(jī)制

抑制異常、過度、持續(xù)的交感神經(jīng)活性增高防止兒茶酚胺的心臟毒性作用－是基本機(jī)制高血壓、心肌梗死、心力衰竭等CVD，都有SNS的過度激活且早于RAS等神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，在CVD的發(fā)生、發(fā)展中的作用始終是第一位的延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)－－開拓了心力衰竭生物學(xué)治療的新紀(jì)元受體阻滯劑的治療學(xué)基礎(chǔ)

基于交感神經(jīng)活性降低－－1、減慢心率

即刻作用－改善心肌缺血，增加舒張期灌注長(zhǎng)期作用－改善預(yù)后2、獨(dú)有的作用－－防止猝死心率過快致高血壓患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加ThomasF,etal.Hypertension.2001;37:1256-1261.

靜息心率是病殘、死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子

?靜息心率增快與心血管病死率和病殘率呈前瞻性正相關(guān),獨(dú)立于動(dòng)脈粥樣硬化其他危險(xiǎn)因素

?靜息心率>80-85bpm是正常和異常心率的分割點(diǎn)

心率>80bpm被證實(shí)易于使冠狀動(dòng)脈斑快破裂-阻滯劑有保護(hù)作用

?大量證據(jù)證明心動(dòng)過速不僅是其他心血管危險(xiǎn)因素的一個(gè)“marker”，而且可導(dǎo)致額外的心血管系統(tǒng)的損害

?應(yīng)將靜息心率作為心血管病人危險(xiǎn)因素分層的參數(shù)，預(yù)防性治療可使病人獲得更大的益處。PaoloPalatini.EuropeanHeartJournal(2005)26,943-945心力衰竭神經(jīng)激素激活濃度水平血漿去甲腎上腺素(pg/mL)NLHF血漿腎素激活(ng/mL/h)15129630NLHF精氨酸血管加壓素(pg/mL)126420NLHF心房鈉尿肽(pg/mL)300250200150100500NLHF內(nèi)皮素-1(pg/mL)86420NLHF6005004003002001000AdaptedfromCohnJN.Cardiology.1997;88:2–6.慢性心衰:比大多數(shù)癌癥危害更大!Stewartetal.EurJHeartFailure2001,3(3):315-隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月）累計(jì)生存率女性男性乳房癌心梗腸癌子宮癌心衰肺癌心梗膀胱癌前列腺癌腸癌心衰肺癌高血壓一級(jí)預(yù)防利尿劑美托洛爾隨訪年數(shù)510

(p=0.017,n=3234)MAPHY研究危險(xiǎn)性降低30%累計(jì)數(shù)量.急性心肌梗死后二級(jí)預(yù)防安慰劑美托洛爾(p=0.002,n=5474)

隨訪年數(shù)123Follow-upMonths5個(gè)研究薈萃分析危險(xiǎn)性降低42%心力衰竭安慰劑美托洛爾CR/XL61218(p=0.0002,n=3991)MERIT-HF研究危險(xiǎn)性降低41%12累計(jì)數(shù)量.120OlssonGetalAmJHypertens1991OlssonGetalEurHeartJ1992MERIT-HFStudyGroup,Lancet1999累計(jì)百分比50琥珀酸美托洛爾組猝死危險(xiǎn)性降低一級(jí)預(yù)防–MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件發(fā)生時(shí)間)冠脈事件累計(jì)事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件

危險(xiǎn)性降低24%利尿劑美托洛爾p=0.0010利尿劑美托洛爾隨訪時(shí)間，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

降壓藥物在CVD預(yù)防中的應(yīng)用

147項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)薈萃分析n=464,000例BB降低血壓、預(yù)防CHD患者再發(fā)優(yōu)于其它降壓藥效益主要見于近期發(fā)生MI者

HR29%,95%CI22~34%vsHR15%,95%CI11~19%CCB減少卒中效稍佳除此外，各種降壓藥對(duì)CHD和卒中的預(yù)防效果相似同時(shí)使用兩種、半量的降壓藥比單用一種標(biāo)準(zhǔn)劑量的降壓藥，可進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)使用三種半量降壓藥，效果是單用一種藥物的一倍BMJ2009;338:b1665

猝死ESC2004-阻滯劑專家共識(shí)疾病指征類別證據(jù)水平AMI一級(jí)預(yù)防 I AAMI后 一級(jí)預(yù)防 IA心衰一級(jí)、二級(jí)預(yù)防IA擴(kuò)張性心肌病一級(jí)、二級(jí)預(yù)防

IA長(zhǎng)QT綜合征一級(jí)預(yù)防IB2007ESH/ESC

高血壓指南降壓治療的主要效益是由于血壓降低本身五大類降壓藥—噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑、

ACEI、ARB和-阻滯劑

—均適用于降壓治療的起始和維持

---不論是獨(dú)用或合用-阻滯劑和噻嗪類利尿劑的聯(lián)合不宜用于代謝綜合癥和糖尿病高發(fā)危險(xiǎn)的患者

β受體阻滯劑專家共識(shí)(2009)

劑量及用法-原發(fā)性高血壓口服每天劑量（mg）分服次數(shù)普萘洛爾30～902～3美托洛爾50～1001～2美托洛爾緩釋片47.5～951比索洛爾2.5～101阿替洛爾12.5～501～2倍他洛爾5～201拉貝洛爾200～6002卡維地洛12.5～502阿羅洛爾10～201～2Β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí).中華心血管病雜志，2009，37：195-207.

?

冠心病

?心絞痛（ESH/ESC2007、AHA2007、CHEP2009）?UA/NSTEMI（ESH/ESC2007、AHA2007-1-

選擇性）

?心肌梗死（ESH/ESC2007、AHA2007-1-

選擇性）

?CAD二級(jí)預(yù)防（ACC/AHA2006update）?慢性心力衰竭（ACC/AHA2005、ESC2008、中國(guó)2007）?室上性和室性心律失常（快速性）（ESH/ESC2007）?猝死(ESC2004)

?糖尿?。ˋCC/AHA2006update–IIa）-阻滯劑在心血管病中的二級(jí)預(yù)防

(全部I類推薦、A級(jí)證據(jù)）

慢性穩(wěn)定性冠心病及冠心病預(yù)防美托洛爾緩釋制劑每日一次給藥24小時(shí)有效，抗心絞痛治療的靶劑量為：美托洛爾緩釋制劑200mg每日1次即可緩解癥狀，又可改善長(zhǎng)期預(yù)后Β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí).中華心血管病雜志，2009，37：195-207.β-阻滯劑專家共識(shí)(2009)

慢性舒張性心力衰竭

β阻滯劑尤其適用于舒張性心衰伴高血壓、心肌梗死且有持續(xù)性或永久性房顫而需要控制心室率的患者（Ⅰ類推薦，C級(jí)證據(jù)）應(yīng)控制舒張性心衰患者血壓至＜130/85mmHg的目標(biāo)水平（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）在血壓得到控制的患者中使用β阻滯劑可能對(duì)減輕心衰癥狀有效(Ⅱa類推薦，C級(jí)證據(jù))合并持續(xù)性或永久性房顫的患者使用β阻滯劑可較有效控制心室率(Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù))Β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí).中華心血管病雜志，2009，37：195-207.β-阻滯劑專家共識(shí)(2009)

對(duì)慢性心衰治療有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的β阻滯劑

研究β阻滯劑例數(shù)心衰程度死亡率下降起始劑量靶劑量CIBISⅡ比索洛爾2647NYHAⅢ-Ⅳ34%1.25mgqd10mgqdMERIT-HF緩釋美托洛爾3991NYHAⅡ-Ⅳ34%6.25/12.5mgbid200mg/dCOPERNICUS卡維地洛2289嚴(yán)重EF≤25%35%3.125mgbid25mgbid

Β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí).中華心血管病雜志，2009，37：195-207.-受體阻滯劑的藥理學(xué)差異

三種主要差異

-心臟選擇性（1）

-脂溶性

-內(nèi)在擬交感活性（ISA）

這些差異可表達(dá)為死亡率的高低

-親脂性/心臟選擇性/無ISA

覆蓋24小時(shí)平穩(wěn)均衡的血藥濃度SandbergA,etal.EurJClinPharmacol.1988;33(Suppl):S9-14.600

500

4003002001000012481224倍他樂克緩釋片100mgqd倍他樂克平片50mgbid血藥濃度(nmol/L)時(shí)間(小時(shí))倍他樂克?緩釋片平穩(wěn)的24小時(shí)血藥濃度，較比索洛爾可避免血藥濃度的波動(dòng)

長(zhǎng)效與平穩(wěn)是兩個(gè)概念Deroubaixetal,IntJClinPharmacolTher1996;34:61-70倍他樂克?緩釋片服藥后第24小時(shí)

降壓效果優(yōu)于比索洛爾KronigB.VerhDtschGesHerzKreislaufforsch.1990;22:224-229.倍他樂克?的循證證據(jù)貫穿整個(gè)心血管事件鏈AmHeartJ.1988;116(1Pt2):338-347.2.AmJHypertens.2006;19(4):388-395.Lancet.1981;2,pp.823-827.4.JAmCollCardiol.1985;5(6):1428-1437.EurHeartJ.1985;6(3):190-198.6.EurHeartJ.1985;6(3):199-226.EurHeartJ.1987;8:1056-1064.8.Lancet.2005;366(9497):1622-1632.Lancet.1993;342:1441-1446.10.AmHeartJ.2003;146(4):721-728.

-阻滯劑適用人群

?冠心病（心絞痛、ACS、心肌梗死、CAD二級(jí)預(yù)防）?糖尿病?慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭?室上性和室性心律失常（快速性）?

高血壓伴冠心病危險(xiǎn)因素者？?

高血壓伴心率增快者?社會(huì)心理應(yīng)激者?焦慮等精神壓力增加者?青少年和妊娠婦女?

主動(dòng)脈夾層

?

肥厚性心肌病

?

二尖瓣脫垂?

高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)（甲亢、高原）

?原發(fā)性震顫

?

偏頭痛：緩解率高達(dá)60-80%

β受體阻滯劑保護(hù)心臟的作用不可取代?交感神經(jīng)活性↑---在高血壓