中藥、天然藥物申報程序和技術要求云南省食品藥品監督管理局藥品注冊處蔡麗萍2009年4月16日1主要內容介紹藥品注冊相關法規明確中藥、天然藥物申報的程序和一般要求中藥注冊管理補充規定藥品注冊現場核查管理規定藥品補充申請需注意的問題2藥品注冊申請藥品注冊申請包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。3新藥申請新藥申請，是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。改劑型但不改變給藥途徑以及增加新適應癥的注冊申請獲得批準后不發給新藥證書；但靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型國家局會根據情況確定。4仿制藥申請仿制藥申請，是指生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報。5進口藥品申請進口藥品申請，是指境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。6補充申請

補充申請，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。

7再注冊申請再注冊申請，是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續生產或者進口該藥品的注冊申請。8中藥、天然藥物的概念中藥是指在我國傳統醫藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑。9藥品注冊中對專利狀態的要求申請人應當對其申請注冊的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專利及其權屬狀態的說明；他人在中國存在專利的，申請人應當提交對他人的專利不構成侵權的聲明。藥品注冊過程中發生專利權糾紛的，按照有關專利的法律法規解決。10藥品注注冊中中對專專利狀狀態的的要求求聲明明（供供參考考）XX(品種)是我公公司自自行研研制的的中藥藥、天天然藥藥物××類品品種。。經檢檢索，，本申申請中中藥物物、處處方、、工藝藝等對對他人人的專專利不不構成成侵權權。本申請請人對可能能的侵侵權后后果承承擔全全部責責任。。申請機機構名名稱（（公章章）：：日期:年年月月日日11藥品注注冊中中對專專利狀狀態的的要求求對他人人已獲獲得中中國專專利權權的藥藥品，，申請請人可可以在在該藥藥品專專利期期屆滿滿前2年內內提出出注冊冊申請請。國國家食食品藥藥品監監督管管理局局按照照本辦辦法予予以審審查，，符合合規定定的，，在專專利期期滿后后核發發藥品品批準準文號號、《《進口口藥品品注冊冊證》》或者者《醫醫藥產產品注注冊證證》。。12對申請請人提提交技技術資資料和和實驗驗數據據保密密的有有關規規定藥品監監督管管理部部門、、相關關單位位及參參與藥藥品注注冊工工作人人員，，對申申請人人提交交的技技術秘秘密和和實驗驗數據據負有有保密密義務務。申申報企企業自自身也也必須須有對對產品品知識識產權權的保保護意意識，，包括括商標標專利利、企企業秘秘密、、著作作權等等。13藥品注注冊中中對使使用文文獻的的要求求藥品注注冊所所報送送的資資料引引用文文獻應應當注注明著著作名名稱、、刊物物名稱稱及卷卷、期期、頁頁等；；未公公開發發表的的文獻獻資料料應當當提供供資料料所有有者許許可使使用的的證明明文件件。外外文資資料應應當按按照要要求提提供中中文譯譯本。。14申報方方式兩個以以上單單位共共同作作為申申請人人的，，應當當向其其中藥藥品生生產企企業所所在地地的省省局提提出申申請；；申請請人均均為藥藥品生生產企企業的的，應應當向向申請請生產產制劑劑的藥藥品生生產企企業所所在地地的省省局提提出申申請；；申請請人均均不是是藥品品生產產企業業的，，應當當向樣樣品試試制現現場所所在地地的省省局提提出申申請。。15申報方方式多個單單位聯聯合研研制的的新藥藥，應應當由由其中中的一一個單單位申申請注注冊，，其他他單位位不得得重復復申請請；需需要聯聯合申申請的的，應應當共共同署署名作作為該該新藥藥的申申請人人。新新藥申申請獲獲得批批準后后每個個品種種，包包括同同一品品種的的不同同規格格，只只能由由一個個單位位生產產。16藥物臨床前研研究為申請藥品注注冊而進行的的藥物臨床前前研究，包括括藥物的合成成工藝、提取取方法、理化化性質及純度度、劑型選擇擇、處方篩選選、制備工藝藝、檢驗方法法、質量指標標、穩定性、、藥理、毒理理、動物藥代代動力學研究究等。中藥制制劑還包括原原藥材的來源源、加工及炮炮制等的研究究。17提交新藥注冊冊申請前需注注意的問題1、有同品種種上市的，不不受理其注冊冊申請；2、國家已批批準的新藥同同品種有新藥藥保護期、過過渡期或監測測期的，不受受理其注冊申申請；3、申報生產產的藥品應當當與《藥品生生產許可證》》中載明的生生產范圍一致致，否則，不不予受理；18提交新藥注冊冊申請前需注注意的問題4、除新建藥藥品生產企業業或新建車間間外，申報生生產的新藥應應當與GMP證書中載明明的生產范圍圍一致，否則則，不予受理理；5、申請注冊冊的藥品，其其藥物、處方方或工藝涉及及專利保護的的，只能在該該專利期滿前前2年內提出出注冊申請，，否則，不予予受理。19中藥新藥的研研究應注意的的問題：中藥新藥的研研制應當符合合中醫藥理論論，注重臨床床實踐基礎，，具有臨床應應用價值，保保證中藥的安安全有效和質質量穩定均一一，保障中藥藥材來源的穩穩定和資源的的可持續利用用，并應關注注對環境保護護等因素的影影響。20中藥、天然藥藥物立題時應應注意的問題題：以中藥申請注冊，其其立題應符合合我國傳統醫醫藥理論，具具有一定的臨臨床實踐基礎礎，按擬定的的功能主治進進行相關的安安全性、有效效性和質量可可控性研究。。以天然藥物申請注冊，其其立題則應當當符合現代醫醫藥理論，或或具有臨床依依據；其中復復方制劑還應應當提供充分分的實驗數據據支持組方（（包括非臨床床和臨床）的的合理性，在在臨床前需提提供各不同配配伍及配比制制劑的工藝及及安全性研究究資料，以便便進行臨床組組方合理性研研究，并按擬擬定的適應癥癥進行相關的的安全性、有有效性和質量量可控性研究究。21制定中藥、天天然藥物質量量標準應注意意的問題：應當明確處方方組成、藥材材基原、藥材材產地及藥材材前處理（包包括炮制）、、提取、分離離、純化、制制劑等工藝，，明確關鍵工工藝參數，并并將以上內容容列入質量標標準。如含有有無法定標準準的中藥材，，應單獨建立立質量標準；；無法定標準準的有效部位位和有效成分分，應單獨建建立質量標準準，并按照相相應的注冊分分類提供研究究資料；中藥藥提取物應建建立可控的質質量標準，并并附于制劑質質量標準之后后。22中藥申請可減減免藥效學和和臨床資料（（可僅提供非非臨床安全性性研究資料，，并直接申報報生產）的情情況：來源于古代經經典名方的中中藥復方制劑劑，并同時具具備以下條件件：1．處方中不不含毒性藥材材或配伍禁忌忌；2．．處方中藥味味均有法定標標準，且用量量不超過法定定標準的推薦薦量；3．生產工藝藝與傳統工藝藝基本一致；；4．給給藥途徑與古古代醫籍記載載一致，日用用飲片量與古古代醫籍記載載相當；23中藥申請可減減免藥效學和和臨床資料（（可僅提供非非臨床安全性性研究資料，，并直接申報報生產）的情情況：5．功能主治治與古代醫籍籍記載一致；；6．適適用范圍不包包括危重癥，，不涉及孕婦婦、嬰幼兒等等特殊用藥人人群；7.有長期廣廣泛的人用史史或有文獻可可查，至今仍仍為臨床醫師師所習用；8、臨床應用用確有療效，，有明顯的優優勢和特色。。24關于改劑型對已上市藥品品改變劑型但但不改變給藥藥途徑的注冊冊申請，應提提供充分依據據說明其科學學合理性。應應當采用新技技術以提高藥藥品的質量和和安全性，且且與原劑型比比較有明顯的的臨床應用優優勢。改變劑劑型但不改變變給藥途徑，，以及增加新新適應癥的注注冊申請，應應當由具備生生產條件的企企業提出；靶靶向制劑、緩緩釋、控釋制制劑等特殊劑劑型除外。25民族藥注冊申申報的相關規規定藏藥、維藥、、蒙藥等民族族藥的注冊申申報可參照《《中藥注冊管管理補充規定定》執行。民民族藥的研制制應符合民族族醫藥理論，，其申請生產產的企業應具具備相應的民民族藥專業人人員、生產條條件和能力，，其審評應組組織相關的民民族藥方面的的專家進行。。26新藥注冊申報報資料申請臨床研究究：《藥品注冊申申請表》《藥品研制情情況申報表》》申報資料目錄錄按項目編號排排列的申報資資料（送資料料項目1～4、7～31）27在完成臨床前前研究后，申申請新藥臨床床試驗的申報報程序28新藥注冊申報報資料申請生產：《藥品注冊申申請表》《藥品研制情情況核查報告告表》《藥品研制情情況申報表》》藥物臨床研究究批件中國生物制品品檢定所對照照品原材料回回執單申報資料目錄錄按項目編號排排列的臨床研研究資料（1～33以及及其他變更和和補充的資料料，并詳細說說明變更的理理由和依據））。29在完成臨床試試驗后，申請請新藥證書及及生產的申報報程序30藥品注冊申報報資料的提交交藥品注冊申報報資料應當一一次性提交，，藥品注冊申申請受理后不不得自行補充充新的技術資資料；進入特特殊審批程序序的注冊申請請或者涉及藥藥品安全性的的新發現，以以及按要求補補充資料的除除外。申請人認為必必須補充新的的技術資料的的，應當撤回回其藥品注冊冊申請。申請人重新申申報的，應當當符合本辦法法有關規定且且尚無同品種種進入新藥監監測期。31有下列情形之之一的，國家家局不予批準準（一）不同申申請人提交的的研究資料、、數據相同或或者雷同，且且無正當理由由的；（二）在注冊冊過程中發現現申報資料不不真實，申請請人不能證明明其申報資料料真實的；（三）研究項項目設計和實實施不能支持持對其申請藥藥品的安全性性、有效性、、質量可控性性進行評價的的；（四）申報資資料顯示其申申請藥品安全全性、有效性性、質量可控控性等存在較較大缺陷的；；32有下列情形之之一的，國家家局不予批準準（五）未能在在規定的時限限內補充資料料的；（六）原料藥藥來源不符合合規定的；（（七）生生產現場檢查查或者樣品檢檢驗結果不符符合規定的；；（八）法律法法規規定的不不應當批準的的其他情形。。33關于復審申請人對國家家食品藥品監監督管理局作作出的不予批批準決定有異異議的，可以以在收到不予予批準的通知知之日起60日內填寫《《藥品注冊復復審申請表》》，向國家食食品藥品監督督管理局提出出復審申請并并說明復審理理由。復審的內容僅僅限于原申請請事項及原申申報資料。34實行特殊審批批的中藥、天天然藥（一）未在國國內上市銷售售的從植物、、動物、礦物物等物質中提提取的有效成成份及其制劑劑，新發現的的藥材及其制制劑（即中藥藥1、2類））（二）運用新新的中醫理論論研究成果組組方且采用新新的治法治則則的中藥復方方制劑；（三）未在國國家中成藥標標準中收載的的主治范圍（（適應癥）的的新的中藥復復方制劑；35實行特殊審批批的中藥、天天然藥另外，就是治治療艾滋病、、惡性腫瘤、、罕見病等疾疾病且具有明明顯臨床治療療優勢的新藥藥及治療尚無無有效治療手手段的疾病的的新藥。36臨床試驗的例例數藥物臨床試驗驗的受試例數數應當符合臨臨床試驗的目目的和相關統統計學的要求求，并且不得得少于本辦法法附件規定的的最低臨床試試驗病例數。。罕見病、特特殊病種等情情況，要求減減少臨床試驗驗病例數或者者免做臨床試試驗的，應當當在申請臨床床試驗時提出出，并經國家家食品藥品監監督管理局審審查批準。37申請人在臨床床試驗前如何何備案申請人在藥物物臨床試驗實實施前，應當當將備案說明明、臨床批件件、已簽署的的試驗方案、、CRF、主主要研究單位位名單、知情情同意書、倫倫理批件、倫倫理名單、申申請人的三證證報送國家局局行政受理服服務中心備案案，并抄送臨臨床試驗單位位所在地和受受理該申請的的省局。38藥物臨床批件件的有效期臨床批件的有有效期是3年年。逾期未實實施的，原批批準證明文件件自行廢止；；仍需進行臨臨床試驗的，，應當重新申申請。申請人完成臨臨床試驗后，，應當向國家家局提交臨床床試驗總結報報告、統計分分析報告以及及數據庫。39藥物臨床試驗驗新藥臨床試驗驗可分階段進進行。階段性性臨床試驗完完成后，可以以按補充申請請的方式申請請下一階段的的臨床試驗，，通過分階段段的臨床試驗驗，可降低申申報單位的風風險。40申請減免臨床床試驗由于中藥、天天然藥物的多多樣性和復雜雜性，在申報報時，應當結結合具體品種種的特點進行行必要的相應應研究。如果果減免試驗，，應當充分說說明理由，在在申請臨床試試驗時提出，，并經國家局局審查批準。。41注冊申報樣品品的試制申報新藥臨床床試驗的樣品品可以在研究究機構制備，，省局受理后后會對研制情情況和原始資資料進行現場場核查。臨床試驗用藥藥物應當在符符合GMP的的車間制備，，制備過程應應當嚴格執行行GMP（不不一定要通過過認證），藥藥品的質量由由申請人負責責。申報新藥生產產的樣品應當當在取得GMP認證的車車間生產（新新開辦藥品生生產企業、新新建車間或新新增劑型的，，其樣品生產產過程應當符符合GMP的的要求）。42新藥監測期國家食品藥品品監督管理局局根據保護公公眾健康的要要求，可以對對批準生產的的新藥品種設設立監測期。。監測期自新新藥批準生產產之日起計算算，最長不得得超過5年。。監測期內的新新藥，國家食食品藥品監督督管理局不批批準其他企業業生產、改變變劑型和進口口。43新藥監測期除《藥品注冊冊管理辦法》》規定以外，，還可以獲得得監測期的中中藥情形：已已上市中藥、、天然藥物制制劑進行重大大工藝改進，，使安全性、、有效性或資資源利益率明明顯提高，將將設定3年監監測期。若該該品種為非獨獨家生產品種種，為區別未未進行重大工工藝改進的品品種，視情況況予以特殊標標記。44仿制藥仿制藥應當與與被仿制藥具具有同樣的活活性成份、給給藥途徑、劑劑型、規格和和相同的治療療作用。已有有多家企業生生產的品種，，應當參照有有關技術指導導原則選擇被被仿制藥進行行對照研究。。基本原原則：：等同同性（（藥學學等效效、生生物學學等效效）、、可替替代性性、擇擇優性性。45仿制藥藥的技技術評評價要要求強調藥藥學等等效性性（仿仿制過過程其其實是是保證證所研研究產產品與與上市市產品品質量量等同同的過過程））目的：：研究究并生生產出出具有有相同同臨床床價值值的替替代藥藥品。。原料藥藥：理理化性性質的的一致致性；；雜質質種類類和限限度的的一致致性。。制劑：：處方方工藝藝、雜雜質種種類和和限度度的一一致性性；注注意意非常常規制制劑的的質量量等同同。46仿制藥藥的基基本特特點被仿制制藥品品經過過系統統評價價，具具有較較全面面的安安全、、有效效性信信息；；通過過“藥藥學等等效””“生生物學學等效效”的的措施施，實實現安安全性性、有有效性性信息息的橋橋接，，進而而實現現“替替代””；通通過工工藝驗驗證可可保證證相應應規模模生產產工藝藝的耐耐用性性和重重現性性，使使產品品質量量保持持一致致性。。47仿制前前應考考慮的的因素素：市場因因素：：1、、目標標市場場：發發病率率、發發病趨趨勢、、市場場容量量、藥藥物再再評價價情況況、不不良反反應發發生率率；2、目目標市市場概概況：：國際際市場場、國國內市市場、、相同同產品品、同同類產產品、、銷售售趨勢勢。48仿制前前應考考慮的的因素素：技術因因素：：1、、項目目所處處階段段和地地位：：作用用機制制、立立題的的合理理性、、療效效、安安全性性、劑劑型；；2、國國內外外研發發現狀狀：申申報數數量、、正在在研發發的廠廠家、、技術術標準準（藥藥典、、國標標、試試行））3、研研究文文獻：：藥學學、主主要藥藥效學學、一一般藥藥理、、毒理理、臨臨床研研究資資料；；4、技技術實實現模模式：：與自自身研研發能能力的的適應應性、、技術術實現現模式式選擇擇、與與技術術戰略略的匹匹配性性。49仿制藥藥的研研發應應注意意的四四個問問題：：生產工工藝的的研究究和確確立質量研研究和和質量量標準準的建建立參比制制劑的的選擇擇藥學無無法確確認一一致的的應進進行系系統研研究50仿制藥藥的標標準對中藥藥注冊冊9仿仿制藥藥應與與被仿仿制品品種一一致，，必要要時應應當提提高質質量標標準。。51仿制藥藥注冊冊的關關鍵可規模模化的的生產產工藝藝和嚴嚴格的的質控控措施施是仿仿制藥藥注冊冊的關關鍵。。52對申申請請人人資資質質的的要要求求：持有有《《藥藥品品生生產產許許可可證證》》、、《《藥藥品品生生產產質質量量管管理理規規范范》》認認證證證證書書的的藥藥品品生生產產企企業業。。新開開辦辦藥藥品品生生產產企企業業、、藥藥品品生生產產企企業業新新建建藥藥品品生生產產車車間間或或者者新新增增生生產產劑劑型型，，在在取取得得載載明明相相應應生生產產范范圍圍的的《《藥藥品品生生產產許許可可證證》》后后，，可可以以提提出出藥藥品品注注冊冊申申請請。。53仿制制藥藥的的申申報報限限制制新藥藥監監測測期期、、新新藥藥臨臨床床公公告告、、新新藥藥保保護護期期、、新新藥藥過過渡渡期期以以及及中中藥藥品品種種保保護護期期內內的的品品種種；；在中中國國專專利利期期滿滿前前兩兩年年以以前前提提出出的的申申請請；；專項項限限制制（例例如如含含馬馬兜兜鈴鈴酸酸等等禁禁用用藥藥材材的的中中藥藥，，含含PPA、、鹽鹽酸酸曲曲馬馬多多等等的的品品種種，，處處于于標標準準提提高高過過程程中中的的一一些些中中西西藥藥復復方方品品種種，，3年年或或者者5年年內內重重新新申申請請的的曾曾被被依依法法撤撤銷銷了了批批準準文文號號的的品品種種））；正式式授授予予國國家家保保密密的的品品種種等等。。54申請請仿仿制制藥藥（（中中藥藥、、天天然然藥藥物物注注射射劑劑等等需需進進行行臨臨床床試試驗驗的的除除外外））：：《藥品品注注冊冊申申請請表表》》《藥藥品品研研制制情情況況申申報報表表》》申報報資資料料目目錄錄按項項目目編編號號排排列列的的申申報報資資料料（（報報送送資資料料項項目目2～～8、、12、、15～～18））55仿制制藥藥注注冊冊申申請請流流程程56中藥藥9類（（仿仿制制藥藥））的的臨臨床床試試驗驗：：仿仿制制藥藥視視情情況況需需要要，，進進行行不不少少于于100對的臨床床試驗。。完成臨臨床試驗驗后，將將臨床資資料直接報送國家家局藥品品審評中中心。57中藥、天天然藥物物注冊應應注意的的問題1、原料料藥的合合法來源源（1）申申報單位位有原料料藥批準準文號或或自己有有提取能能力提取取原料藥藥的，可可僅提供供藥材購購買發票票和自檢檢報告。。（2）申申報單位位自己無無提取能能力的，，可委托托其他有有提取能能力的藥藥品生產產企業提提取，但但須提供供委托提提取合同同原件及及受委托托單位的的證明性性文件。。58中藥、天天然藥物物注冊應應注意的的問題（3）直直接向原原料藥生生產企業業購買已已取得藥藥品批準準文號原原料藥的的，需提提供下列列文件：：①原料藥藥生產企企業的合合法登記記文件:《藥品品生產許許可證》》、《藥藥品GMP證書書》、營營業執照照；②原料藥藥的批準準證明文文件：如如《藥品品注冊批批件》、、《藥品品注冊證證》、統統一換發發藥品批批準文號號的文件件等。③原料藥藥的質量量標準及及原料藥藥出廠檢檢驗報告告（檢驗驗標準應應與提供供的標準準一致））；④購貨發發票。原原料藥屬屬于贈送送的，應應提供原原料藥生生產企業業出具的的相關證證明；⑤購銷合合同或供供貨協議議復印件件。59中藥、天天然藥物物注冊應應注意的的問題60中藥、天天然藥物物注冊應應注意的的問題3、委托托試驗的應提供申申請人與與被委托托機構的的合同書書，并附附該機構構合法登登記證明明、必要要的資質質證明；4、中藥藥未公開開處方的的合法來來源仿制未公公開處方方的中藥藥，申請請人應注注明其完完整處方方來源，，并提供供相應證證明。61對申報資資料的其其它要求求：1．證明明性文件件包括：：企業法法人營業業執照、、事業單單位法人人登記證證、藥品品生產企企業許可可證、生生產質量量管理規規范認證證書和藥藥包材注注冊證的的復印件件；對他他人專利利不構成成侵權的的保證書書、專利利查詢單單和商標標注冊查查詢單。。62對申報資資料的其其它要求求：2．申請請人委托托其他機機構進行行藥物研研究或者者進行單單項試驗驗、檢測測、樣品品的試制制、生產產等，應應當與被被委托方方簽訂合合同。申申請人應應當對申申報資料料中的藥藥物研究究數據的的真實性性負責。。63對申報資資料的其其它要求求：3．委托托合同和和該機構構登記證證明有有有關證明明文件附附于該項項試驗資資料之后后。4．資料料中所需需照片應應按需要要附彩色色或黑白白照片。。5．臨床床總結資資料需由由臨床負負責單位位蓋章。。臨床分分總結應應由臨床床參加單單位分別別蓋章。。64對申報資資料的形形式要求求：1．申報報資料按按《藥品品注冊管管理辦法法》附件件一規定定的資料料順序編編號。2．使用用A4紙紙張，4號～5號宋字字體打印印。3．申報資料：：按“3＋1””套報送送，其中中3份全全套原件件，1份份綜述資資料復印印件，5份申請請表。每項資料料單獨裝裝訂一冊冊，整套套資料按按套裝入入檔案袋袋，貼上上已正確確填寫內內容的資資料檔案案袋標簽簽。65申報資料料封面樣樣稿（供供參考））注冊分類類：中藥藥、天然然藥物第第1類資資料料項目編編號2-14藥品名稱稱：XXXXX資料項目目名稱：：質量研研究工作作的試驗驗資料及及文獻資資料研究機機構名名稱：（加蓋蓋公章章）研究機機構主主要研研究者者姓名名：（（簽名名）試驗者者姓名名：試驗起起止日日期：：原始資資料的的保存存地點點：聯系人人：聯系人人電話話：聯系地地址：：郵郵編編：：申請機機構名名稱：：XXXX(公公章)66非處方方藥屬于以以下情情況的的，申申請人人可以以在《《藥品品注冊冊申請請表》》的““附加加申請請事項項”中中標注注非處處方藥藥項，，符合合非處處方藥藥有關關規定定的，，按照照非處處方藥藥審批批和管管理；；不符符合非非處方方藥有有關規規定的的，按按照處處方藥藥審批批和管管理。。（一））經國國家食食品藥藥品監監督管管理局局確定定的非非處方方藥改改變劑劑型，，但不不改變變適應應癥或或者功功能主主治、、給藥藥劑量量以及及給藥藥途徑徑的藥藥品；；（二））使用用國家家食品品藥品品監督督管理理局確確定的的非處處方藥藥活性性成份份組成成的新新的復復方制制劑。。67藥品的的再注注冊藥品的的再注注冊，，是指指對藥藥品批批準證證明文文件有有效期期滿后后繼續續生產產的審審批過過程。。國家藥藥品監監督管管理局局核發發的藥藥品批批準文文號的的有效效期為為5年年。有有效期期屆滿滿，需需要繼繼續生生產的的，申申請人人應當當在有有效期期屆滿滿前6個月月申請請再注注冊。。68藥品的的再注注冊（一））條件件1．在在規定定時間間內提提出再再注冊冊申請請的；；2．完完成國國家食食品藥藥品監監督管管理局局批準準上市市時提提出的的有關關要求求的；；3．按按照要要求完完成IV期期臨床床試驗驗的；；4．按按照規規定進進行藥藥品不不良反反應監監測的的；5．經經國家家食品品藥品品監督督管理理局再再評價價不屬屬于淘淘汰品品種的的；69藥品的的再注注冊6．按按照《《藥品品管理理法》》的規規定不不屬于于撤銷銷藥品品批準準證明明文件件的；；7．具具備《《藥品品管理理法》》規定定的生生產條條件的的；8．按按規定定履行行監測測期責責任的的；9．辦辦理藥藥品注注冊申申請事事務的的人員員應當當是藥藥品注注冊專專員或或相應應的專專業技技術人人員，，并熟熟悉藥藥品注注冊管管理法法律、、法規規和技技術要要求。。70藥品的的再注注冊申請人人需提提交如如下紙紙質申申報資資料：：1．證證明性性文件件：（1））藥品品批準準證明明文件件及藥藥品監監督管管理部部門批批準變變更的的文件件；（2））《藥藥品生生產許許可證證》復復印件件；（3））營業業執照照復印印件；；（4））《藥藥品生生產質質量管管理規規范》》認證證證書書復印印件；；（5））《藥藥品注注冊證證》原原件。。71藥品的的再注注冊2．五五年內內生產產、銷銷售、、抽驗驗情況況總結結，對對產品品不合合格情情況應應當作作出說說明。。3．五五年內內藥品品臨床床使用用情況況及不不良反反應情情況總總結。。72藥品的的再注注冊4．有有下列列情形形的，，應當當提供供相應應資料料或者者說明明：（1））藥品品批準準證明明文件件或者者再注注冊批批準文文件中中要求求繼續續完成成工作作的，，應當當提供供工作作完成成后的的總結結報告告，并并附相相應資資料；；（2））需要要進行行IV期臨臨床試試驗的的，應應當提提供IV期期臨床床試驗驗總結結報告告；（3））有新新藥監監測期期的藥藥品，，應當當提供供監測測情況況報告告。73藥品的的再注注冊5．提提供藥藥品處處方、、生產產工藝藝、藥藥品標標準。。凡藥藥品處處方、、生產產工藝藝、藥藥品標標準與與上次次注冊冊內容容有改改變的的，應應當指指出具具體改改變內內容，，并提提供批批準證證明文文件。。6．生生產藥藥品制制劑所所用原原料藥藥的來來源。。改變變原料料藥來來源的的，應應當提提供批批準證證明文文件。。7．藥藥品最最小銷銷售單單元的的現行行包裝裝、標標簽和和說明明書實實樣。。74藥品的的再注注冊注冊申申請報報送資資料要要求：：1套套完整整申報報資料料，藥藥品再再注冊冊申請請表2份。。注意：：每項項資料料單獨獨裝訂訂一冊冊；核對電電子文文檔和和紙質質文檔檔的數數據核核對碼碼一致致。75藥品補補充申申請需要進進行注注冊檢檢驗的的補充充申請請事項項:1.持持有新新藥證證書的的藥品品生產產企業業申請請該藥藥品的的批準準文號號。5.變變更藥藥品規規格。。6.變變更藥藥品處處方中中已有有藥用用要求求的輔輔料。。7.改改變影影響藥藥品質質量的的生產產工藝藝。8.修修改藥藥品注注冊標標準。。9.替替代或或減去去國家家藥品品標準準處方方中的的毒性性藥材材或處處于瀕瀕危狀狀態的的藥材材。76藥品補補充申申請需要進進行注注冊檢檢驗的的補充充申請請事項項:10.進口口藥品品、國國內生生產的的注射射劑、、眼用用制劑劑、氣氣霧劑劑、粉粉霧劑劑、噴噴霧劑劑變更更直接接接觸觸藥品品的包包裝材材料或或者容容器；；使用用新型型直接接接觸觸藥品品的包包裝材材料或或者容容器。。12.新藥藥的技術轉轉讓。20.國內內藥品生產產企業內部部改變藥品品生產場地地。77藥品補充申申請需要進行注注冊檢驗的的補充申請請事項:21.變更更直接接觸觸藥品的包包裝材料或或者容器（（除上述第第10事項項外）。34.改變變國內生產產藥品制劑劑的原料藥藥產地。（（僅抽1批批樣）78藥品補充申申請必要時，需需進行臨床床試驗的補補充申請包包括：1、增加中中藥的功能能主治、天天然藥物適適應癥或者者化學藥品品、生物制制品國內已已有批準的的適應癥。。2、變更用用法用量或或者變更適適用人群范范圍但不改改變給藥途途徑。3、變更藥藥品規格。。如果同時時改變用法法用量或者者適用人群群，應當同同時按照注注冊事項4的要求提提供相應資資料，必要要時進行臨臨床試驗。。79藥品補充申申請必要時，需需進行臨床床試驗的補補充申請包包括：4、改變影響響藥品質量的的生產工藝（（中藥改變藥藥用物質基礎礎）。5、替代或減減去國家藥品品標準處方中中的毒性藥材材或處于瀕危危狀態的藥材材。6、其他。80藥品補充申請請變更藥品規格格，應當符合合以下要求：：（1）所申請請的規格一般般應當與同品品種上市規格格一致。如果果不一致，應應當符合科學學、合理、必必要的原則；；（2）所申請請的規格應當當根據藥品用用法用量合理理確定，一般般不得小于單單次最小用量量，或者大于于單次最大用用量；（3）如果同同時改變用法法用量或者適適用人群，應應當同時按照照注冊事項4的要求提供供相應資料，，必要時進行行臨床試驗；；81藥品補充申請請(變更藥品品規格)申請人需提交交如下紙質申申請資料：《藥品補充申申請表》申請資料目錄錄按項目編號排排列的申請資資料1．藥品批準準證明文件及及其附件的復復印件；2．證明性文文件：申請人應當提提供《藥品生生產許可證》》、營業執照照、法人登記記證、《藥品品生產質量管管理規范》認認證證書、藥藥包材注冊證證復印件；82藥品補充申請請(變更藥品品規格)申請人需提交交如下紙質申申請資料：3．修訂的藥藥品說明書樣樣稿，并附詳詳細修訂說明明；4．修訂的藥藥品包裝標簽簽樣稿，并附附詳細修訂說說明；5．藥學研究究資料：83藥品補充申請請(變更藥品品規格)對申請資料的的要求：1．申請人委委托其他機構構進行藥物研研究或者進行行單項試驗、、檢測、樣品品的試制、生生產等，應當當與被委托方方簽訂合同。。申請人應當當對申請資料料中的藥物研研究數據的真真實性負責；；2．委托合同同和該機構合合法登記證明明有關證明文文件附于該項項試驗資料之之后；84藥品補充申請請(變更藥品品規格)3．報送的資資料應當完整整、規范，數數據必須真實實、可靠；引引用文獻資料料應當注明著著作名稱、刊刊物名稱及卷卷、期、頁等等；未公開發發表的文獻資資料應當提供供資料所有者者許可使用的的證明文件。。外文資料應應當按照要求求提供中文譯譯本；4．資料中所所需照片應按按需要附彩色色或黑白照片片。85藥品補充申請請對申請資料的的形式審查要要求：（1）申請資資料按《藥品品注冊管理辦辦法》附件四四的資料順序序編號；（2）使用A4紙張，4號～5號宋宋字體打印；；（3）每項資資料單獨裝訂訂一冊，整套套資料按套裝裝入檔案袋，，貼上已正確確填寫內容的的資料檔案袋袋標簽；86藥品補充申請請對申請資料的的形式審查要要求：（4）申請資資料排列順序序：技術資料料目錄、按項項目編號排列列的技術資料料；（5）注冊申申請報送資料料要求：3套套完整申請資資料（2套原原件，1套復復印件），藥藥品補充申請請表3份，藥藥品研制現場場考核報告表表3份（所有有表格放入第第1套原件中中）。87藥品補充申請請應注意的問題題：1、原質量量標準欠完善善的應研究提提高質量可控控性；2、中藥質質量是否基本本可控的判斷斷要點；３、穩定性考考察項目應關關注質量標準準的可控性要要求；４、應關注研研究資料的完完整性。88藥品補充申請請另外，針對補補充申請事項項，提供變更更的理由或依依據應具有合合理性。有時時變更的理由由也需要提供供研究資料進進行評估。89藥品補充申請請對于每一項補補充申請，申申請人在提交交補充申請事事項前，都應應本著其申報報品種符合““安全、有效效、質量可控控”的原則，，從技術角度度充分考慮申申報事項能否否符合要求。。在申請時提提供研究充分分的申報資料料，以提高申申報事項成功功通過審評審審批的可能性性。90藥品試行標準準轉正在試行標準到到期前三個月月提出轉正申申請。（按補補充申請報國國家局審批的的其他項報））藥學研究資料料部分應提供供下列資料：：（1）申請轉轉正的藥品標標準及其修訂訂說明；（2）針對原原藥品注冊批批件中審批意意見所做工作作的情況及說說明；（3）生產總總批次及部分分產品的全檢檢數據；（4）標準試試行兩年內產產品質量穩定定性情況及有有效期的確定定。91時限技術審評工作作時間按照下下列規定執行行：（一）新藥臨臨床試驗：90日；獲準準進入特殊審審批程序的品品種：80日日；（縮短短３０日）（二）新藥生生產：150日；獲準進進入特殊審批批程序的品種種：120日日；（延長長３０日）（三）對已上上市藥品改變變劑型和仿制制藥的申請：：160日；；（延長了１１倍時間）（四）需要進進行技術審評評的補充申請請：40日92時限在技術審評過過程中需要申申請人補充資資料的，應當當一次性發出出補充資料通通知，申請人人對補充資料料通知內容提提出異議的，，可以當面聽聽取申請人的的陳述意見。。申請人應當當在4個月內內按照通知要要求一次性完完成補充資料料，進入特殊殊審批程序的的，按照特殊殊審批程序的的要求辦理。。93時限收到補充資料料后，技術審審評時間應當當不超過原規規定時間的1/3；進入入特殊審批程程序的，不得得超過原規定定時間的1/4。國家食食品藥品監督督管理局應當當在20日內內作出審批決決定；20日日內不能作出出決定的，經經主管局領導導批準，可以以延長10日日，并應當將將延長時限的的理由告知申申請人。94藥品注冊現場場核查藥品注冊現場場核查分為研研制現場核查查和生產現場場檢查。藥品注冊研制制現場核查，，是指藥品監監督管理部門門對所受理藥藥品注冊申請請的研制情況況進行實地確確證，對原始始記錄進行審審查，確認申申報資料真實實性、準確性性和完整性的的過程。95藥品注冊現場場核查藥品注冊冊生產現現場檢查查，是指指藥品監監督管理理部門對對所受理理藥品注注冊申請請批準上上市前的的樣品批批量生產產過程等等進行實實地檢查查，確認認其是否否與核定定的或申申報的生生產工藝藝相符合合的過程程。藥品注冊冊檢驗抽抽樣，是是指藥品品監督管管理部門門在藥品品注冊現現場核查查過程中中進行的的取樣、、封樣和和通知檢檢驗。96藥品注冊冊研制現現場核查查藥品注冊冊研制現現場核查查包括藥藥物臨床床前研究究現場核核查、藥藥物臨床床試驗現現場核查查和申報報生產研研制現場場核查。。97藥品注冊冊研制現現場核查查藥物臨床床前研究究現場核核查主要要是對藥藥學研究究、藥理理毒理研研究情況況進行現現場核查查。藥物臨床床試驗現現場核查查主要是是對臨床床試驗情情況進行行現場核核查。必必要時，，可對臨臨床試驗驗用藥物物制備條條件及情情況進行行現場核核查，對對臨床試試驗用藥藥物進行行抽查檢檢驗。98藥品注冊冊研制現現場核查查申報生產產研制現現場核查查主要是是對申報報生產注注冊申請請的樣品品試制情情況進行行現場核核查。若若申報生生產時藥藥學、藥藥理毒理理等研究究與申報報臨床相相比發生生變化，，應對變變化內容容進行現現場核查查。99藥物臨床床前研究究現場核核查省局受理理藥品注注冊申請請后，應應當組織織現場核核查組，，按照《《藥品注注冊現場場核查要要點及判判定原則則》對藥藥學、藥藥理毒理理等研究究情況實實施現場場核查。。100藥物臨床床試驗現現場核查查省局受理理新藥、、按照新新藥程序序申報的的生產申申請后，，應當按按照《藥藥品注冊冊現場核核查要點點及判定定原則》》對臨床床試驗情情況實施施現場核核查。101申報生產產研制現現場核查查省局受理理藥品生生產申請請后，應應當按照照《藥品品注冊現現場核查查要點及及判定原原則》對對申報生生產研制制情況實實施現場場核查。。102新藥、生生物制品品生產現現場檢查查經審評符符合規定定的新藥藥、生物物制品的的注冊申申請→審評中中心通知知申請人人向國家家局認證證中心申申請生產產現場檢檢查→申申請人6個月內內向認證證中心提提出藥品品注冊生生產現場場檢查的的申請→→認證中中心現場場檢查并并抽樣（（新藥1批，生生物制品品3批））。103已上市藥藥品改變變劑型、、改變給給藥途徑徑生產現現場檢查查經審評符符合規定定的中藥藥７/８８類的注注冊申請請→審評中中心通知知申請人人向省局局申請生生產現場場檢查→→申請人人6個月月內向省省局提出出藥品注注冊生產產現場檢檢查的申申請→省省局現場場檢查并并抽樣（（1批））。104仿制藥生生產現場場檢查申請人填填寫《藥藥品注冊冊申請表表》和《《藥品注注冊生產產現場檢檢查申請請表》，，并連同同有關申申報資料料報送省省局→省局現現場檢查查并抽樣樣（3批批）。105補充申請請生產現現場檢查查1、凡生生產工藝藝未發生生變更的的，申請請人填寫寫《藥品品補充申申請表》》和《藥藥品注冊冊生產現現場檢查查申請表表》，并并連同有有關申報報資料報報送省局局→省局根據據其《藥藥品注冊冊批件》》組織對對樣品批批量生產產過程等等進行生生產現場場檢查并并抽樣（（3批））。106補充申申請生生產現現場檢檢查2、凡凡生產產工藝藝發生生變更更的，，申請請人應應當填填寫《《藥品品補充充申請請表》》，并并連同同有關關申報報資料料報送送省局局→省局局將申報報資料料報送送國家家局藥藥品審審評中中心→經審評評符合合規定定的→審評評中心心通知知申請請人向向省局局申請請生產產現場場檢查查→申申請人人6個個月內內向省省局提提出藥藥品注注冊生生產現現場檢檢查的的申請請→省省局現現場檢檢查并并抽樣樣（3批））。107藥品注注冊檢檢驗抽抽樣要要求所抽樣樣品的的包裝裝應完完整，，標簽簽上應應注明明藥品品名稱稱、規規格、、批號號、有有效期期、樣樣品生生產單單位名名稱等等信息息。按照隨隨機抽抽樣原原則和和方法法抽取取完整整包裝裝的樣樣品，，抽取取樣品品的數數量應應為樣樣品全全檢用用量的的3倍倍量。。108藥品注注冊研研制現現場核核查要要點（一））藥學學研究究應重重點注注意的的幾個個方面面：1、工工藝及及處方方研究究記錄錄要有有篩選選、摸摸索等等試驗驗過程程的具具體內內容，，工藝藝研究究及其其確定定工藝藝的試試驗數數據、、時間間應與與申報報資料料一致致。2、申申報生生產所所需樣樣品的的試制制須在在本企企業生生產車車間內內進行行。109藥品注注冊研研制現現場核核查要要點3、樣樣品試試制所所需的的原輔輔料、、藥材材和提提取物物、直直接接接觸藥藥品的的包裝裝材料料等應應具有有合法法來源源并檢檢驗合合格；；購入入時間間與樣樣品試試制時時間應應對應應，購購入量量要滿滿足樣樣品試試制的的需求求。4、樣樣品試試制量量、剩剩余量量與使使用量量之間間的關關系應應該對對應一一致。。110藥品注注冊研研制現現場核核查要要點5、質質量、、穩定定性研研究期期間的的儀器器設備備應校校驗合合格，，應具具有使使用記記錄，，記錄錄時間間與研研究時時間應應對應應一致致，記記錄內內容應應與申申報資資料一一致。。6、質質量研研究及及穩定定性研研究實實驗圖圖譜應應可溯溯源，，數據據格式式應與與所用用的儀儀器設設備