血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑在介入/非介入患者中的應用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑在介入/非介入患者中的1基本原理分子結構適應癥和循證醫學結論基本原理2血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑的作用機理

MechanismCompetitiveantagonistoftheGPreceptorontheplateletsurfaceforadhesiveproteinssuchasfibrinogen,VWFmaximallyinhibitthefinalcommonpathwayinvolvedinplateletaggregation

CollagenADP

ThromboxaneA2PlateletActivation

plateletaggregationThrombusformationGPIIb/IIIainhibitorAspirinCOXTiclopidinClopidogrel血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑的作用機理Mechan3血小板糖蛋白iibiiia受體拮抗劑在介入非介入患者中的應用4目前的GPIIb/IIIa受體拮抗劑依據化學結構的不同可分為三類1.單克隆抗體，Abciximab（阿昔單抗），最早應用于臨床的GPIIb/IIIa受體拮抗劑，是GPIIb/IIIa受體的單克隆抗體，通過占據受體的位置而阻斷血小板聚集反應。2.肽類抑制劑，Eptifibatide（埃替非巴肽），是一類含有GPIIb/IIIa受體識別序列的低分子多肽。3.非肽類抑制劑，靜脈的Tirofiban（替羅非班），是肽衍生物，其藥理性質與埃替非巴肽相似?？诜请念愐种苿?，Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban、但試驗結果均以失敗告終。目前的GPIIb/IIIa受體拮抗劑依據化學結構的不同可分為5三類

GPIIb/IIIa受體拮抗劑的化學結構三類GPIIb/IIIa受體拮抗劑的化學結構6STEMIClinicalfindingEKGSerummarkersRiskassessmentNon-cardiac

chestpainStable

anginaUANSTEMINegativePositiveST-Twave

changesSTelevationLow

probabilityMedium-highriskThrombolysis

PrimaryPCIAspirin+GPIIb/IIIainhibitorclopidogrel+heparin/LMWH+anti-ischemicRx

EarlyinvasiveRxDischargeNegativeDiagnostic

ruleoutMI/ACSpathwaySTEMINegativeAtypicalpainLowriskAspirin,heparin/low-molecular-weightheparin(LMWH)+clopidogrel

Anti-ischemicRx

EarlyconservativetherapyOngoingpainDM=diabetesmellitus.Cannon,Braunwald.HeartDisease.2001.Restpain,Post-MI,DM,PriorAspirinExertionalpainTheSpectrumofACSSTEMIClinicalfindingEKGSerum7BenefitofGPIIb/IIIaBlockadeinACSMeta-AnalysisofSixMajorTrials(31,402Patients)AllpatientswithACSPatientswithACS,undergoingPCIwithin5daysBoersmaEetal.Lancet2001.1AntiGPIIb/IIIabetterRelative30-DayRiskofDeathandMIBenefitofGPIIb/IIIaBlockad8PRISM(3232) 7.1% 5.8%? 0.80 0.60-1.06PRISM-PLUS(1915) 12.0% 8.7% 0.70 0.50-0.98

PARAGON-A(2282) 11.7% (l) 10.3% 0.87 0.58-1.29

(h) 12.3% 1.06 0.72-1.55PURSUIT(10,948) 15.7% 14.2% 0.89 0.79-1.00

PARAGON-B(5225) 11.4% 10.6% 0.92 0.77-1.09

GUSTO-IV(7800) 8.0% (24h) 8.2% 1.02 0.83-1.24

(48h) 9.1% 1.15 0.94-1.39OddsRatioPlaceboIVGPIIb/IIIa95%CI*With/withoutheparin.?Withoutheparin.(l)=lowdose.(h)=high-dose.Adaptedfrom:BoersmaE,etal.Lancet.2002;359:189-198.PlaceboBetterGPIIb/IIIaBetterOddsRatio(95%CI)0.01.02.0Study(n)GPIIb/IIIaInhibitorsinUA/NSTEMI:

DeathorMIat30DaysPRISM(3232) 7.1% 5.8%? 0.89FavorsControlFavorsTreatmentYearCAPTURE1997RESTORE1998EPISTENT19991997CADILLAC-P2002ADMIRAL2001RAPPORT1998Petronio2002CADILLAC-S20020.010.1110100StudyERASER1999ISAR-22000EPICRiskRatioand95%CIRR0.79Z=-2.272P=0.023EPILOG1999ESPRIT2002OverallTamburino2002N126521411603209910463004838910362254012792206415,651107KarvouniE,etal.JAmCollCardiol.2003;41:26-32.IntravenousGPIIb/IIIaReceptorAntagonistsReduceMortalityafterPCIFavorsControlFavorsTreatment10KongD,etal.AmJCardiol.2003;92:651-655.PlaceboBetterIIb/IIIaBetterTrialControlTreatmentN0.1110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACTI1.0%67891.2%IMPACTII0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC0.9%20,186OddsRatioand95%CI0.73(0.55,0.96)P=0.024Meta-analysisofSurvivalwithPlatelet

GPIIb/IIIaAntagonistsforPCIKongD,etal.AmJCardiol.211ACCP-7對NSTEACS治療建議：NSTEACS的中、高?；颊咴缙谥委?，在應用阿司匹林及肝素基礎上，加用Eptifibatide或Tirofiban（1A級）；同時應用氯吡格雷的中、高危患者，早期加用Eptifibatide或Tirofiban（2A級）。急性冠狀動脈綜合征（ACS）中的應用ACCP-7對NSTEACS治療建議：NSTEACS的12ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南預行PCI的UA/NSTEMI患者，術前可應用GPⅡb/Ⅲ受體拮抗劑（I/A）

對可能行PCI的患者，阿昔單抗是上游GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的首選藥物，否則依替巴肽或替羅非班是首選的藥物（I/B）UA/NSTEMI的高?；颊咝蠵CI，應給予靜脈內GPIIb/IIIa拮抗劑（I/A）對于選擇保守策略的UA/NSTEMI患者，可應用依替巴肽或替羅非班進行抗凝治療（Ⅱb/B）阿昔單抗不應當應用于不準備行PCI的患者（Ⅲ/A）ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南預行PCI的13

ESC2007年UA/NSTEMI指南

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑應該和抗凝藥物聯合應用（I/A）在未預先使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑而計劃進行PCI的高危患者，建議在CAG后立即使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴肽或替羅非班的使用價值較低（Ⅱa/B）中高危的UA/NSTEMI患者，建議在使用口服抗血小板藥物的基礎上，加用依替巴坦或替羅非班治療（Ⅱa/A）在CAG前的初始治療中使用依替巴肽或替羅非班者，PCI術中和術后應維持應用原來的藥物（Ⅱa/B）

ESC2007年UA/NSTEMI指南

GPⅡb/Ⅲa142007年ACC/AHA/SCAI關于UA/NSTEMI的PCI指南UA/NSTEMI患者接受PCI術時，應用靜脈GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是有效的(I/C)如果PCI術時給予氯吡格雷治療，同時聯合應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的抗血小板效果更好（IIa/B）對阿司匹林有絕對禁忌癥的患者，應在PCI術前至少6小時給予300~600mg負荷劑量的氯吡格雷；和/或PCI時給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(IIa/C)2007年ACC/AHA/SCAI關于UA/NSTEMI的15GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI溶栓中的應用全劑量溶栓劑與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑合用再灌注率提高，但出血風險明顯增加SPEED和GUSTO-ⅣPilot試驗顯示，Abciximab與半量t-PA合用，顯著提高梗死相關血管開通率，但出血風險仍高于溶栓組GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI溶栓中的應用全劑量溶栓劑1600.511.5Relative

RiskofDeath+MI+TVRAbciximabvsControl30Days6MonthsRAPPORT,

Breneretal.(PTCA)

Circulation1999ISAR-2

Neumannetal.

(Stent)

JAmCollCardiol2000ADMIRAL

Montalescotetal(Stent)

NEnglJMed,2001CADILLAC

Stoneetal.(Stent/PTCA) NEnglJMed,2002ACE

Antoniuccietal.(Stent) JAmCollCardiol2003PooledAbciximabforPCIinAMI00.511.5GPIIb/IIIa受體拮抗劑在AMI患者PCI中的應用00.511.5RelativeRiskofDeath17ACC/AHA2007年關于

STEMI的PCI指南對于已接受抗凝、擬行PCI的患者,術前使用UFH者，根據手術需要可予以UFH再次靜脈bolus,但同時應考慮GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的協同抗凝效應(I/C)ACC/AHA2007年關于

STEMI的PCI指南對于已18GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的早期應用ELISAI、EVEREST、TIGER-PA、ON－TIME研究證明在PCI患者中，早期應用（急診室、監護室或院前）GPIIb/IIIa受體拮抗劑（tirofiban）效果優于晚期應用（導管室）GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的早期應用E19ACC2008：ON-TIME-2：Ongoing-TirofibanInMyocardialInfarctionEvaluationAcutemyocardialinfarctiondiagnosedinambulanceorreferralcenterASA+600mgClopidogrelAngiogramTirofiban*PlaceboTransportationPCIcentreAngiogramTirofibanprovisionalTirofibancont’dN=9846/2006-11/2007PCI*Bolus:25μg/kg&0.15μg/kg/mininfusionACC2008：ON-TIME-2：Ongoing-Tir20Results:PrimaryEndpoint

ResidualSTdeviationat60minmean±SDPlaceboTirofibanp-valueReadableECG94.1%95.5%0.358ResidualST-deviation(mm)4.8±6.33.3±4.30.002>3mmST-deviation44.3%36.6%0.026normalECG30.2%37.3%0.031Results:PrimaryEndpoint

Resi21ResidualST>3mm(combined)PlacebobetterTirofibanbetterAllpatients(PCI)MalegenderFemalegenderDiabetesNodiabetesTIMIrisk>3TIMIrisk≤

3Age<medianvalueAge>medianvalue0.1110PrimaryEndpointSubgroupsResidualST>3mm(combined)P22Event-freeSurvivalOngoingTirofibanInMyocardialInfactionEvaluationP=0.012Event-freeSurvivalOngoingTir23ESC20083T/2R研究意大利的Valgimigli,Marco教授目的在于評價阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者在常規應用阿司匹林和氯吡格雷基礎上加用替羅非班高劑量彈丸注射能否降低經皮冠脈成形術后圍手術期心肌梗死的發生率ESC20083T/2R研究意大利的Valgimigli24ESC20083T/2R研究ESC20083T/2R研究25ESC20083T/2R研究ESC20083T/2R研究26ESC20083T/2R研究ESC20083T/2R研究27小結接受PCI治療的中、高危UA/NonSTEMI和STEMI患者建議使用UA/NSTEMI，保守治療患者：可以使用但證據不足，建議選擇依替巴肽或替羅非班，但是不建議使用阿昔單抗STEMI溶栓治療患者,不推薦使用,小結接受PCI治療的中、高危UA/NonSTEMI和STE28謝謝！謝謝！29血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑在介入/非介入患者中的應用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑在介入/非介入患者中的30基本原理分子結構適應癥和循證醫學結論基本原理31血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑的作用機理

MechanismCompetitiveantagonistoftheGPreceptorontheplateletsurfaceforadhesiveproteinssuchasfibrinogen,VWFmaximallyinhibitthefinalcommonpathwayinvolvedinplateletaggregation

CollagenADP

ThromboxaneA2PlateletActivation

plateletaggregationThrombusformationGPIIb/IIIainhibitorAspirinCOXTiclopidinClopidogrel血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑的作用機理Mechan32血小板糖蛋白iibiiia受體拮抗劑在介入非介入患者中的應用33目前的GPIIb/IIIa受體拮抗劑依據化學結構的不同可分為三類1.單克隆抗體，Abciximab（阿昔單抗），最早應用于臨床的GPIIb/IIIa受體拮抗劑，是GPIIb/IIIa受體的單克隆抗體，通過占據受體的位置而阻斷血小板聚集反應。2.肽類抑制劑，Eptifibatide（埃替非巴肽），是一類含有GPIIb/IIIa受體識別序列的低分子多肽。3.非肽類抑制劑，靜脈的Tirofiban（替羅非班），是肽衍生物，其藥理性質與埃替非巴肽相似。口服非肽類抑制劑，Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban、但試驗結果均以失敗告終。目前的GPIIb/IIIa受體拮抗劑依據化學結構的不同可分為34三類

GPIIb/IIIa受體拮抗劑的化學結構三類GPIIb/IIIa受體拮抗劑的化學結構35STEMIClinicalfindingEKGSerummarkersRiskassessmentNon-cardiac

chestpainStable

anginaUANSTEMINegativePositiveST-Twave

changesSTelevationLow

probabilityMedium-highriskThrombolysis

PrimaryPCIAspirin+GPIIb/IIIainhibitorclopidogrel+heparin/LMWH+anti-ischemicRx

EarlyinvasiveRxDischargeNegativeDiagnostic

ruleoutMI/ACSpathwaySTEMINegativeAtypicalpainLowriskAspirin,heparin/low-molecular-weightheparin(LMWH)+clopidogrel

Anti-ischemicRx

EarlyconservativetherapyOngoingpainDM=diabetesmellitus.Cannon,Braunwald.HeartDisease.2001.Restpain,Post-MI,DM,PriorAspirinExertionalpainTheSpectrumofACSSTEMIClinicalfindingEKGSerum36BenefitofGPIIb/IIIaBlockadeinACSMeta-AnalysisofSixMajorTrials(31,402Patients)AllpatientswithACSPatientswithACS,undergoingPCIwithin5daysBoersmaEetal.Lancet2001.1AntiGPIIb/IIIabetterRelative30-DayRiskofDeathandMIBenefitofGPIIb/IIIaBlockad37PRISM(3232) 7.1% 5.8%? 0.80 0.60-1.06PRISM-PLUS(1915) 12.0% 8.7% 0.70 0.50-0.98

PARAGON-A(2282) 11.7% (l) 10.3% 0.87 0.58-1.29

(h) 12.3% 1.06 0.72-1.55PURSUIT(10,948) 15.7% 14.2% 0.89 0.79-1.00

PARAGON-B(5225) 11.4% 10.6% 0.92 0.77-1.09

GUSTO-IV(7800) 8.0% (24h) 8.2% 1.02 0.83-1.24

(48h) 9.1% 1.15 0.94-1.39OddsRatioPlaceboIVGPIIb/IIIa95%CI*With/withoutheparin.?Withoutheparin.(l)=lowdose.(h)=high-dose.Adaptedfrom:BoersmaE,etal.Lancet.2002;359:189-198.PlaceboBetterGPIIb/IIIaBetterOddsRatio(95%CI)0.01.02.0Study(n)GPIIb/IIIaInhibitorsinUA/NSTEMI:

DeathorMIat30DaysPRISM(3232) 7.1% 5.8%? 0.838FavorsControlFavorsTreatmentYearCAPTURE1997RESTORE1998EPISTENT19991997CADILLAC-P2002ADMIRAL2001RAPPORT1998Petronio2002CADILLAC-S20020.010.1110100StudyERASER1999ISAR-22000EPICRiskRatioand95%CIRR0.79Z=-2.272P=0.023EPILOG1999ESPRIT2002OverallTamburino2002N126521411603209910463004838910362254012792206415,651107KarvouniE,etal.JAmCollCardiol.2003;41:26-32.IntravenousGPIIb/IIIaReceptorAntagonistsReduceMortalityafterPCIFavorsControlFavorsTreatment39KongD,etal.AmJCardiol.2003;92:651-655.PlaceboBetterIIb/IIIaBetterTrialControlTreatmentN0.1110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACTI1.0%67891.2%IMPACTII0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC0.9%20,186OddsRatioand95%CI0.73(0.55,0.96)P=0.024Meta-analysisofSurvivalwithPlatelet

GPIIb/IIIaAntagonistsforPCIKongD,etal.AmJCardiol.240ACCP-7對NSTEACS治療建議：NSTEACS的中、高危患者早期治療，在應用阿司匹林及肝素基礎上，加用Eptifibatide或Tirofiban（1A級）；同時應用氯吡格雷的中、高?；颊撸缙诩佑肊ptifibatide或Tirofiban（2A級）。急性冠狀動脈綜合征（ACS）中的應用ACCP-7對NSTEACS治療建議：NSTEACS的41ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南預行PCI的UA/NSTEMI患者，術前可應用GPⅡb/Ⅲ受體拮抗劑（I/A）

對可能行PCI的患者，阿昔單抗是上游GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的首選藥物，否則依替巴肽或替羅非班是首選的藥物（I/B）UA/NSTEMI的高?；颊咝蠵CI，應給予靜脈內GPIIb/IIIa拮抗劑（I/A）對于選擇保守策略的UA/NSTEMI患者，可應用依替巴肽或替羅非班進行抗凝治療（Ⅱb/B）阿昔單抗不應當應用于不準備行PCI的患者（Ⅲ/A）ACC/AHA2007年UA/NSTEMI指南預行PCI的42

ESC2007年UA/NSTEMI指南

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑應該和抗凝藥物聯合應用（I/A）在未預先使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑而計劃進行PCI的高?；颊撸ㄗh在CAG后立即使用阿昔單抗（I/A），這種情況下依替巴肽或替羅非班的使用價值較低（Ⅱa/B）中高危的UA/NSTEMI患者，建議在使用口服抗血小板藥物的基礎上，加用依替巴坦或替羅非班治療（Ⅱa/A）在CAG前的初始治療中使用依替巴肽或替羅非班者，PCI術中和術后應維持應用原來的藥物（Ⅱa/B）

ESC2007年UA/NSTEMI指南

GPⅡb/Ⅲa432007年ACC/AHA/SCAI關于UA/NSTEMI的PCI指南UA/NSTEMI患者接受PCI術時，應用靜脈GPⅡb/Ⅲa拮抗劑是有效的(I/C)如果PCI術時給予氯吡格雷治療，同時聯合應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的抗血小板效果更好（IIa/B）對阿司匹林有絕對禁忌癥的患者，應在PCI術前至少6小時給予300~600mg負荷劑量的氯吡格雷；和/或PCI時給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(IIa/C)2007年ACC/AHA/SCAI關于UA/NSTEMI的44GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI溶栓中的應用全劑量溶栓劑與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑合用再灌注率提高，但出血風險明顯增加SPEED和GUSTO-ⅣPilot試驗顯示，Abciximab與半量t-PA合用，顯著提高梗死相關血管開通率，但出血風險仍高于溶栓組GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI溶栓中的應用全劑量溶栓劑4500.511.5Relative

RiskofDeath+MI+TVRAbciximabvsControl30Days6MonthsRAPPORT,

Breneretal.(PTCA)

Circulation1999ISAR-2

Neumannetal.

(Stent)

JAmCollCardiol2000ADMIRAL

Montalescotetal(Stent)

NEnglJMed,2001CADILLAC

Stoneetal.(Stent/PTCA) NEnglJMed,2002ACE

Antoniuccietal.(Stent) JAmCollCardiol2003PooledAbciximabforPCIinAMI00.511.5GPIIb/IIIa受體拮抗劑在AMI患者PCI中的應用00.511.5RelativeRiskofDeath46ACC/AHA2007年關于

STEMI的PCI指南對于已接受抗凝、擬行PCI的患者,術前使用UFH者，根據手術需要可予以UFH再次靜脈bolus,但同時應考慮GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的協同抗凝效應(I/C)ACC/AHA2007年關于

STEMI的PCI指南對于已47GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的早期應用ELISAI、EVEREST、TIGER-PA、ON－TIME研究證明在PCI患者中，早期應用（急診室、監護室或院前）GPIIb/IIIa受體拮抗劑（tirofiban）效果優于晚期應用（導管室）GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的早期應用E48ACC200