發熱伴血小板綜合征流行病學研究邱德志襄陽市疾病預防控制中2014年4月22日

一、病原學研究疾病概述--流行病學確診病例來自河南、湖北、山東、安徽、遼寧、江蘇（6?。?其它省份是否有病例？山地和丘陵地帶的農村地區的中老年農民發病有明顯的季節性和高峰：3-11月，高峰為4-6月，不同地區可能略有差異，符合自然醫源性疾病的特點。病例散發，沒有發現病例之間有流行病學聯系3背景-湖北省近年來，我省咸寧、黃岡、隨州等地，陸續發現了以發熱伴血小板減少為主要臨床表現的感染性病例，部分重癥患者可因多臟器損害，救治無效死亡。2005年湖北省咸寧市咸安區大幕鄉首次發現發熱伴血小板減少為主要臨床表現的感染性病例，這些病例均有發熱伴白細胞及血小板降低，先后共發病6例，病死1例。湖北省疾控中心、中國疾控中心等實驗室開展多種可能引起疾病的病原體進行了排查檢測：包括腎綜合征出血熱、登革熱、流行性感冒、鉤端螺旋體、傷寒、病毒性肝炎類、馬爾堡、拉沙熱、埃博拉和立夫特谷熱以及病毒性出血熱等24種（屬）病毒的血清抗體、病毒核酸及病原學檢測，所有檢測結果均為陰性，最終仍未能檢出致病病原體。省衛生廳召集協和、同濟、人民和中南醫院傳染科主任和湖北省疾控中心專家會診，認為是一種不明原因的病毒性傳染性疾病。此后，我國的河南、山東和江蘇也相繼發現此類病例，臨床使用多西環素可以使部分病例緩解病情，其臨床癥狀類似于人粒細胞無形體病，但均無實驗室證據支持，因此均以“疑似無形體病”在國家疾病報告管理信息系統進行報告。為確定該類患者的致病原因，2007年以來，中國疾控中心在對湖北、河南、江蘇、浙江等地所報告的高度散發發熱伴血小板減少病例進行了人粒細胞無形體感染檢測，在大部分病例中也未檢測到無形體特異性核酸或抗體。臨床診斷治療和疾病的預防控制等方面仍存在很多疑問病原學尚未完全明確，初步分離的新病原是否為致病病原體，需要經過實驗室多種檢測方法進一步確認。而新病原學檢測標準方法尚未建立。此類新發疫情性質尚未明確，流行病學特征不明確，流行病學規律不清楚。一是這類病例是否是同一種疾病，目前還無法斷定。目前報告的病例中有的病情很輕，門診治療即可，有些需要住院治療，有些經過救治無效后死亡。需要調整病例定義和監測體系，進一步進行流行病學特征分析來確定。二是目前發現數起家庭聚集性病例和同一村內出現多發病例，還不清楚其是否是由于共同的環境暴露因素所導致的。三是重癥發生的危險因素尚不明確，可能與個體差異、臨床就診和診治等因素有關，需要進一步研究明確。人群的感染水平不清楚，血清與分子流行病學調查尚未開展，此類新病原的疾病譜也都還是未知。此類新病原的宿主和媒介也有待調查，在自然界中這類病原的自然循環圈還不清楚，這個問題為防控工作帶來很大難度和阻礙。新布尼亞病毒形態在2010-2012年湖北省58例發熱伴血小板減少或/和白細胞減少患者血液標本中分離到SFTS病毒，并用免疫學和分子生物學方法加以證實。29例病人急性期和恢復期雙份血清標本的免疫學檢測,發現病毒感染后特異性抗體出現4倍以上增高。病毒全基因組遺傳進化特征分析2010-2012年期間共分離新型布尼亞病毒毒株58株，選取個案信息完整的32例病例所分離的毒株進行全基因組測序和基因特征分析。分子進化分析結果初步表明，湖北省新型布尼亞病毒在時間分布上無明顯特征差異湖北省新型布尼亞病毒遺傳進化與SFTS臨床癥狀表現的關系臨床上劃分的輕型、重型及死亡病例分離的病毒，在3個進化譜系中均有分布特別是引起患者死亡的病毒在3個進化譜系中不僅都有分布，并和僅引起SFTS輕癥、重癥的病毒位于同一進化譜系，且蛋白質同源性相差不到1%對湖北省和其他省份的新型布尼亞病毒的S、M和L片段全長序列的核苷酸及氨基酸同源性分析發現這些序列的核苷酸同源性在95%-100%之間，而氨基酸同源性高達97%-100%。上述數據顯示新型布尼亞病毒在全國的分布無地理上的特點，但它們不同于其它RNA病毒科的病毒，其同源性非常高。根據53例發熱伴血小板減少綜合征確診病例從發病至治療后好轉的時間統計，最短的6天、最長的44天，發病至好轉時間的中位數為15天、平均16.4天。病例病程疾病概述—臨床表現該病潛伏期一般為1～2周急性起病，主要表現為發熱，體溫多在38℃以上，重者可達40℃以上，部分病例持續高熱，熱程可長達10天以上。伴乏力、明顯納差、惡心、嘔吐胃腸道癥狀等，部分病例有頭痛、肌肉酸痛、腹瀉等查體常有頸部及腹股溝等淺表淋巴結腫大伴壓痛、上腹部壓痛及相對緩脈。實驗室化驗可見白細胞和血小板呈進行性降低，肝臟轉氨酶升高（AST升高更為明顯），乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高等改變20少數病例病情危重，出現意識障礙、皮膚瘀斑、消化道出血、肺出血等，可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內凝血（DIC）等多臟器功能衰竭死亡。絕大多數患者預后良好，但既往有基礎疾病、老年患者、出現精神神經癥狀、出血傾向明顯、低鈉血癥等提示病重，預后較差。目前尚無特效治療藥物，及時采取對癥、支持治療，效果良好。從臨床上看與人粒細胞無形體感染無法區別。主要結論病原學結論從湖北省發熱伴血小板減少綜合征患者急性期血標本成功分離到一類新病原體，研究證實為布尼亞病毒科白蛉病毒屬新亞型病毒。第一株病毒簡稱HB29，在STFTV提交國際病毒命名委員會ICTV資料中，作為新布尼亞病毒標準毒株。明確了該病毒的基本生物特性。全基因序列分析顯示，該類病毒S、M、L片段在我國的3個進化譜系分布中都存在，各進化譜系高度同源；M片段進化上與其他地區相比獨自組成一個譜系。病例細胞因子水平與疾病病程及嚴重程度相關。從我省病例報告地區采集的山羊血和牛血中檢出該病毒的特異性核酸，從我省牛羊體表寄生蜱和草叢游離蜱均檢出該病毒的特異性核酸片段。湖北省SFTS病原譜構成主要為新布尼亞病毒，也有少量的腎綜合征出血熱病毒及布魯氏菌。

二、流行病學研究基本情況本次研究共調查醫療機構40家，醫務人員679人，回收調查表679份。40家醫療機構在2011年1月-2012年5月期間，監測科室累計收治住院病例765553人，按照20%比例隨機選取住院病例153111人，其中發熱（T≥38℃）病例5835人，發熱病例中血小板降低的1029人，發熱病例中血小板和白細胞同時降低的410人，符合病例定義的252人，進行網絡直報的9人。動物暴露情況病例組飼養和接觸犬、貓、牛、豬、家禽的比例顯著高于對照組，差異具有統計學意義，其中暴露于牛的風險最高（飼養OR-MHbyset=10.63,95%CI=3.24-34.85；接觸OR-MHbyset=17.75,95%CI=4.04-78），其次為豬、貓、家禽和犬。病例組家中有老鼠的比例和居住周圍有野生動物的比例顯著高于對照組，差異具有統計學意義（老鼠OR-MHbyset=9.31,95%CI=2.61-33.17；野生動物OR-MHbyset=3.36,95%CI=1.52-7.41）。但是捕鼠、打獵等近距離接觸的比例，沒有統計學差異蜱暴露情況將蜱暴露情況，按照發病前是否“見過蜱”、“接觸過蜱”、“捉過蜱”、“被蜱叮咬”逐層分成四級進行單因素分析發現：每一級的蜱暴露均具有統計學差異，其中暴露于牛身上的蜱是發病的主要危險因素，其次為狗和環境中的蜱。與其他蟲子或媒介的暴露情況未發現有統計學意義的差異。2010年2012年2011年時間分布湖北省2010-2012年符合SFTS監測病例定義的疑似和確診病例月分布人群分布地形分布特征共發現發熱且血小板和白細胞同時減少的病例301人，其中丘陵地區166人，平原地區135人。比較發現住院病例中發熱且血小板和白細胞同時降低的病例地形分布無統計學差異（χ2=1.50，P=0.22）

比較住院發熱病例中符合SFTS病例定義的地形分布有統計學差異（χ2=122.08，P=000）

流行病學結論明確了湖北流行一種新發傳染病SFTS。該病以發熱伴血小板和白細胞降低為主要特征，病程中位數15天，病死率約11%。與蜱接觸，尤其是接觸牛蜱是感染危險因素之一，可通過血液接觸發生人傳人。監測顯示5-7月高發，4-10月流行，散發為主，農民發病多；監測系統評估該病報告率6%，病例定義中流行病學史可能導致報告病例的地區差異，醫務人員SFTS培訓需要加強。家畜SFTSV感染率較高，健康人群存在隱性感染。三、進一步研究的問題361.關于傳染源與傳播途徑目前，從蜱、牛、羊等動物體內檢測到針對SFTS病毒的核酸或抗體，但它們作為媒介或宿主的依據不足，傳染源與傳播途徑還是不太清楚。中國CDC從羊血清中分離到SFTSV，江蘇CDC也從患者飼養的犬臟器（脾）分離到該病毒，但對這些動物在人類該病發生中的作用仍不明了。進一步強化對確診病例的流行病學調查，尤其是針對可能的感染來源的調查，以明確SFTS感染的危險因素和傳播途徑。372.關于人