老年心血管病患者是否進行免疫接種演示文稿第一頁，共三十四頁。（優選）老年心血管病患者是否進行免疫接種第二頁，共三十四頁。流感與心血管疾病流行性感冒（Influenza）簡稱流感，流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，傳染性強，發病率高，易引起暴發流行或大流行。冬春季節性流感在60歲以上老年人當中的發病率為20%～30％，在老人院等相對集中場所，發病率會高達40%～50％。JACC（2006）第三頁，共三十四頁。據世界衛生組織統計，全球每年流感導致的嚴重并發癥達300萬～500萬，死亡50萬～100萬，其中90％左右為老年人和慢性疾病患者。流感與心血管疾病。2012創建健康和諧生活，遏制中國慢病流行.世界衛生銀行人類發展部,2011第四頁，共三十四頁。回顧75年39項研究，英國學者認為流感病毒可引發心血管疾病，可解釋在流感季節，心血管死亡事件上升35％~50％。流感引起心血管疾病機制尚不清楚，與全身炎癥反應有關。炎癥反應還可影響內皮功能，抑制血管舒張，促凝以及導致粥樣斑塊不穩定，從而引發心血管事件。老年人多有動脈粥樣硬化或其他慢性疾病，器官功能減退，免疫能力下降，感染流感病毒后，可發生級聯反應并發癥，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。流感與心血管疾病LancetInfectious（2009）第五頁，共三十四頁。流感季節，急性冠狀動脈綜合征（ACS）的發病增加；細菌和病毒可能通過特異性或非特異性機制進行分子模擬，延長慢性炎癥過程，刺激自身免疫反應；小型病例對照研究顯示，接種流感疫苗可以降低冠心病患者流感季節新發心肌梗死俄羅斯學者在8年間對34892例（30~89歲）死于AMI和慢性缺血性心臟病（IHD）的患者進行尸檢，結果顯示每年AMI和IHD死亡的高發與流感的流行相一致。流感與心血管疾病JACC（2006）第六頁，共三十四頁。流感疫苗接種與ACS（FLUVACS）研究是首個提出證據的前瞻性臨床研究，301例住院患者（心肌梗死或擬行血管成形術/支架置入術）隨機分為疫苗組和對照組；兩組的年齡、性別、入選時心肌壞死標志物水平無差異。流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）第七頁，共三十四頁。FLUVACS隨訪6個月時：治療組主要終點事件發生率顯著降低（治療組為2%；對照組為8%，相對危險度0.25，95%CI為0.07–0.86，p=0.01）；治療組復合終點事件（死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛復發急需再血管化治療）發生率顯著降低（治療組為11%；對照組為23%，相對危險度0.51，95%CI為0.30–0.86，p=0.009）流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）第八頁，共三十四頁。FLUVACS隨訪1年時：流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）第九頁，共三十四頁。非ST段抬高心梗、>65歲老年人、非吸煙者以及TIMI風險評分>6分的患者接種流感疫苗獲益更大。非ST段抬高心梗：RR0.13（0.03–0.52）；>65歲老年人：RR0.36（0.14–0.92）；非吸煙者：RR0.18（0.05–0.57）；TIMI風險評分>6分的患者：RR0.22（0.06–0.82）；流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）第十頁，共三十四頁。

流感疫苗與冠心病—FLUVACS研究EuropeanSocietyofCardiology（2003）第十一頁，共三十四頁。Ciszewski等對接受標準治療的冠心病患者進行了研究隨機雙盲安慰劑對照研究，流感疫苗組325例，對照組332例；平均隨訪298d；主要終點是心血管死亡事件。研究結果顯示流感疫苗組12個月：累積心血管死亡相對危險為1.06（95%CI：0.15~7.56，P>0.05）；主要心臟不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脈血運重建）的相對風險為0.54（95%CI：0.24~1.21，P>0.05）；1年發生冠脈缺血事件（主要心臟不良事件或因心肌缺血住院）的相對危險為0.54（95%CI：0.29～0.99，P<0.05）。研究最終認為接受最佳治療的冠心病患者可以從流感疫苗應用中獲益。流感疫苗與冠心病—Ciszewski等研究EurHearthJ（2008）第十二頁，共三十四頁。流感疫苗與心力衰竭Hedlund等評估了259627例≥65歲老年人流感疫苗的效果：疫苗接種1年內因流感（RR=0.68）、肺炎（RR=0.78）、侵襲性肺炎球菌疾病（RR=0.46）的入院率顯著降低；疾病院內死亡率也降低（肺炎RR=0.55，COPDRR=0.53，心衰RR=0.72）；結果表明疫苗對COPD和心力衰竭的嚴重并發癥提供了某些保護作用。Vaccine（2003）NEnglJMed（2003）第十三頁，共三十四頁。流感疫苗與在住院率NicholKL等在1998-1999和1999—2000兩個流感季節調查了140055例和146328例個體（接種比例分別為55.5%和59.7%），結果顯示：疫苗組心臟疾病住院的風險降低了19%（p<0.001）；疫苗組腦血管疾病住院率分別減少了16%（p<0.018）和29%（p<0.001）。Vaccine（2003）NEnglJMed（2003）第十四頁，共三十四頁。ACC和AHA推薦美國心臟病學會（ACC）和美國心臟協會（AHA）推薦將接種滅活流感疫苗作為冠心病與其他動脈硬化性疾病二級預防的內容之一（推薦級別Ⅰ，證據水平B），即應為所有無禁忌證的CVD患者接種流感疫苗。該科學建議與美國疾病預防和控制中心以及計劃免疫咨詢委員會的推薦一致；歐洲心臟病學會（ESC）對歐洲的冠心病患者也有相似的推薦。流感疫苗在CVD患者中的接種水平仍很低，且明顯受年齡和種族的影響，并存在將流感疫苗從推薦到行動的挑戰。JACC（2006）第十五頁，共三十四頁。美國疾病控制和預防中心推薦美國疾病控制和預防中心對每年流感疫苗接種的建議：50歲及以上的人員;將在流感季節懷孕的婦女;患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血壓除外），腎，肝，神經/神經肌肉，血液或代謝性疾病（包括糖尿病）;免疫抑制者；居住在療養院和其他護理設施人群;保健人員;5歲以下兒童接觸者，50歲及以上的成年人和老年人。JACC（2006）第十六頁，共三十四頁。目錄老年心血管病免疫接種治療的重要性流感疫苗與心血管疾病研究進展第十七頁，共三十四頁。

腎臟調節紊亂血管內皮功能異常RAAS交感系統遺傳因素等外周血管抵抗胰島素抵抗高血壓高血壓發病機制復雜；多系統、多因素綜合作用高血壓的免疫學機制第十八頁，共三十四頁。1970年Ebringer和Doyle發現30％的高血壓患者中血清免疫球蛋白水平顯著增高；提示免疫因素參與高血壓的發生發展。Guzik等人發現RAG-1-/-小鼠（缺少T&B細胞）移植T細胞后，由AngⅡ引起的血壓升高程度與野生型鼠完全相同，提示T細胞可能主要參與AngⅡ誘導的血壓升高及血管損傷。一項6000例CD4+T細胞減少的艾滋病患者的研究發現：艾滋病患者高血壓發病率顯著低于無病人群；抗病毒治療2年后，高血壓發病率接近無病人群；間接證明輔助性T細胞可能參與人類高血壓發生。高血壓的免疫學機制InternationalJournalofCardiology（2009）第十九頁，共三十四頁。高血壓疫苗的免疫靶點高血壓疫苗的免疫靶點InternationalJournalofCardiology（2009）第二十頁，共三十四頁。早期研究：1951年，Goldblatt利用異源性腎素（豬）注射入人類成功產生抗腎素抗體，但未能降低人體血壓水平；對腎素的主動免疫在幾個物種中進行，特別是在狗體內使用豬腎素，及在靈長類動物中使用人腎素的研究都得到了喜人的成果。早期研究存在的問題：免疫原存在雜質、激素檢測缺失、種族特異性等；主要用含有腎素的半純化腎提取物，未用佐劑，未能誘導免疫記憶。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）第二十一頁，共三十四頁。20世紀80年代末，Michel等對血壓正常且鹽攝入量正常的狨猴注射純人腎素合并弗氏佐劑，成功產生主動免疫：接種后產生高滴度抗腎素抗體，完全抑制血漿腎素活性，血壓降低；試驗動物均出現腎臟的自身免疫性疾病，特點是免疫球蛋白與腎素在腎入球動脈集聚，導致腎動脈血管細胞炎性增殖以及間質性腎炎。安全性問題成為腎素疫苗研發的最大障礙。高血壓疫苗研究—

以腎素為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）第二十二頁，共三十四頁。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略從免疫接種策略來說，RAS系統的一些大分子是潛在的免疫原，也是治療靶點。Nat.Rev.Cardiol（2009）第二十三頁，共三十四頁。被動免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARB類似。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素為基礎的免疫接種策略A血管緊張素原抗血清BAngII受體拮抗劑

（靜脈滴注肌丙抗增壓素，4ug/min）Science（1971）第二十四頁，共三十四頁。Gardiner等應用pmd-2850在0天、21天、42天對大鼠進行免疫：在第63天明顯抑制外源性AngⅠ應答，但AngⅡ調控卻無任何影響。在主動免疫過程中，抗血管緊張素抗體滴度增加32100倍；這些抗體與血管緊張素原產生了交叉反應。實驗提出：pmd-2850疫苗比以前的主動免疫疫苗更加有效。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略ExpertOpinBiolTher（2010）第二十五頁，共三十四頁。Brown等在Ⅱa期臨床試驗中觀察PMD3117對高血壓患者的效果：第一組8名患者，每21天接受100μg疫苗，共注射3次；第二組8名患者，每14天接受100μg疫苗，共注射4次。疫苗呈現良好的耐受性，沒有患者血肌酐超出正常范圍。第二次注射后兩組誘導的抗體滴度相同，并均有約100天的半衰期。疫苗對血壓無明顯影響，可能因為抗體滴度太小，不足以抑制AngⅠ。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）第二十六頁，共三十四頁。圖a不同劑量疫苗產生的抗體滴度沒有顯著差異；圖b

首次接種2周及6周后，血壓未見明顯降低；圖c在PMD-3117的2期研究中，疫苗接種組的血漿腎素水平高于對照組；高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅰ為基礎的免疫接種策略PMD-3117Nat.Rev.Cardiol（2009）血壓不是藥物效果的最靈敏指標。相反，血漿腎素水平上升是AngII對腎素分泌的負反饋受到阻滯后的結果。第二十七頁，共三十四頁。Cyt006-AngQb疫苗高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）第二十八頁，共三十四頁。與對照組比較，Cyt006-AngQb疫苗四次免疫可使血壓降低15mmHg（指標為24小時動態血壓）；僅相當于依拉普利降壓效果的一半。高血壓疫苗研究—

以血管緊張素Ⅱ為基礎的免疫接種策略Nat.Rev.Cardiol（2009）第二十九頁，共三十四頁。LDL受體缺陷兔接受MDA-LDL(丙二醛-LDL)注射后，MDA-LDL自身抗體IgA和IgG滴度升高，IgM無變化，胸和腹主動脈AS病灶形成抑制。AdjuPrime實驗提示，免疫接種的抗AS效應并非依賴抗體滴度，而可能是細胞免疫能力增強的結果。動脈粥樣硬化的免疫學機制ThrombosisandHaemostasis（2011）第三十頁，共三十四頁。Gero等觀察，抗β脂蛋白的免疫治療可減小高膽固醇飲食動物的主動脈AS灶。Palinski持續6個月觀察LDL受體缺陷小鼠，發現只有高膽固醇飲食組自身抗體滴度顯著增加，并與血漿膽固醇和AS范圍顯著相關。Ameli等對高膽固醇飲食兔進行LDL或銅-氧化LDL免疫，結果顯示主動脈斑塊面積減小，但與對照組相比差異不顯著。一項apoB-100肽序列的免疫研究顯示多個apoB-100肽免疫可使AS降低高達70%，同時降低巨噬細胞含量及增加病灶中膠原含量。動脈粥樣硬化疫苗研究—

以脂質為基礎的免疫接種策略ThrombosisandHaemostasis（2011）第三十一頁，共三十四頁。Bailey等觀察到：與對照組相比，給高膽固醇飲食兔注射抗膽固醇疫苗可使其產生抗膽固醇抗體，并能顯著減小AS灶和膽固醇水平；9個月以后，接受免疫的高膽固醇飲食組動物AS斑塊減退均有回升。Rittershaus等的研究：2000年對高膽固醇飲食兔進行破傷風毒素相關膽固醇轉運蛋白（CETP）免疫，能夠產生明顯的升高HDL和降低LDL的作用；在人類進行二期試驗時觀察到，抗-CETP抗體的產生和HDL-C水平的升高均低于預期。目前，實驗者開始開發新型疫苗，在實驗動物中已經得到了理想效果。動脈粥樣硬化疫苗研究—

以脂質為基礎的免