鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤李龍山東大學齊魯醫院耳鼻喉頭頸外科鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤李龍1鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤鼻腔惡性黑色素瘤是原發于鼻腔來源于色素細胞的惡性腫瘤。黑色素細胞起源于神經嵴，多存在于皮膚、眼球脈絡膜和神經系統。皮膚的發病率最高，其次是肛門、足底及外陰，鼻腔黏膜者少見。發生率占全身惡性黑色素瘤的0.5%～2%。紫外線照射是皮膚惡性黑色素瘤發生的主要危險因素，但沒有任何危險因素被證實與其相關。酪氨酸激酶受體對黑色素瘤的形成有著至關重要的作用。鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤鼻腔惡性黑色素瘤是原發于鼻腔來源于色素細2流行病學黑色素瘤在西方國家多發，白種人的發病率較高，高發地區主要是澳大利亞。鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤的發生率很低，在白種人僅占惡性黑色素瘤總體發生率的0.7%到1%，在亞洲人中占4%到8%。黏膜的惡性黑色素瘤的發生率在逐年增加，尤其是發生在鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤。隨著患者年齡增高發病率具有增高的趨勢，年齡在60到80歲之間，平均年齡為65到70歲流行病學黑色素瘤在西方國家多發，白種人的發病率較高，高發地區301020304目錄臨床表現實驗室檢查診斷與分型治療與預后01020304目錄臨床表現實驗室檢查診斷與分型治療與預后4臨床表現早期癥狀：鼻塞和鼻衄單側、進行性加重、永久性大量出血也可能是血涕晚期癥狀：累及眼部時可表現為突眼、復視、視力減退、眼球移位等癥狀侵及耳部時可致耳鳴、聽力減退面頰腫脹、麻木、腭部腫塊、劇烈頭痛伴有頸部淋巴結或遠處器官的轉移臨床表現早期癥狀：5當腫瘤的原發病灶被診斷出時，大約10%-20%的病人已出現頸部淋巴結的轉移，6%的病人已出現血行轉移（肺、腦、骨、肝）。通過對皮膚和眼部的檢查來確認腫瘤的原發部位，以此來鑒別發生在鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤是原發灶或者是轉移灶—MihajlovicMMihajlovicM,MihajlovicS,JovanovicP,etal.Primarymucosalmelanomas:acomprehensivereview[J].IntJClinExpPathol2012;5:739-53當腫瘤的原發病灶被診斷出時，大約10%-20%的病人已出6實驗室檢查鼻內鏡檢查明確腫瘤的形態（活動性、是否結節狀、是否息肉狀、是否乳頭狀）、大小及粘連性。息肉樣、桑椹或菜花樣外觀,質硬而脆，常伴感染、壞死,可誤診為鼻息肉或血管瘤。大約1/3的黑色素瘤可出現色澤改變，呈現棕色、暗紅色、深紅色、黑色或藍色時，對其診斷具有一定的提示作用。鼻腔大部分發生在鼻中隔和側壁，鼻竇主要發生在上頜竇，其次是篩竇、額竇和蝶竇實驗室檢查鼻內鏡檢查7影像學檢查CTCT檢查可以觀察腫瘤的形態、腫瘤對鄰近骨質的破壞情況及對周圍組織的侵犯。MRI鼻腔及鼻竇惡性黑色素瘤因黑色素內有不成對電子和自由基存在，形成金屬螯合物，螯合物可縮短T1和T2弛豫時間，呈短T1短T2信號。但當鼻腔及鼻竇惡性黑色素瘤內黑色素含量少或是腫瘤出血時，表現缺乏典型性.CT和MRI均能確定腫瘤形態及中心位置影像學檢查CT8病理學檢查形態多樣性結節狀、息肉樣、菜花狀組織排列方式多樣結節狀、血管外皮瘤樣、片狀、旋渦狀及巢狀細胞形態和結構多樣漿細胞樣、氣球樣、小圓細胞樣、淋巴細胞樣、上皮樣、梭形、多形性細胞等，常見核分裂和大的嗜伊紅細胞在瘤細胞內找到黑色素顆粒時可確診，但當瘤細胞無色素及僅含較少量黑色素時則易誤診。特異性免疫組化HMB45、Melan-A、vimentin、S-100HMB45是惡性黑色素瘤相關抗原的單克隆抗體，可與前黑色素抗原反應，表明細胞處于處于增殖活躍期、產黑色素的未成熟狀態，對惡性黑色素瘤的診斷有高度的特異性和敏感性。S-100存在于各種類型的黑色素痣和黑色素瘤中。多個免疫組化指標檢查，可有助于臨床確診及鑒別診斷。免疫組織化學檢查一般采取多種抗體聯合標記,其中最常用的的為高特異性的HMB45和高敏感性的S-100病理學檢查形態多樣性特異性免疫組化9鼻惡性黑色素瘤課件10鼻惡性黑色素瘤課件11腫瘤分型Ballantyne’s分型美國癌癥聯合委員會（AJCC）的分類標準腫瘤分型Ballantyne’s分型美國癌癥聯合委員會（12腫瘤分型Ballantyne’s分型Ⅰ期被定義為腫瘤局限于原發部位，Ⅱ期被定義為腫瘤出現區域淋巴結的轉移，Ⅲ期為腫瘤出現遠處轉移組織排列方式多樣未將腫瘤的大小、腫瘤的組織學形態及腫瘤的侵襲性包含在分型的標準之中，在診斷時75%-95%的病人被分類到Ⅰ期，難以進行預后的分析美國癌癥聯合委員會（AJCC）的分類標準黏膜惡性黑色素瘤的自然侵襲性并未區分T1和T2期，分期是直接從T3開始。原發腫瘤(T)：T3黏膜腫瘤；T4a腫瘤侵犯深層軟組織、軟骨、骨或覆蓋皮膚；T4b腫瘤侵犯腦、顱底、硬腦膜、后組腦神經(Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ)、咀嚼肌間隙、椎前間隙、頸動脈或縱隔結構。區域淋巴結(N)：Nx局部淋巴結不能評價；N0無局部淋巴結轉移；N1有局部淋巴結轉移。遠處轉移(M)：M0無遠處轉移；M1有遠處轉移。分期：Ⅲ期T3N0M0；Ⅳa期T4aN0M0、T3-T4aN1M0；Ⅳb期T4b任何NM0；Ⅳc期任何T任何NM1。T3和T4期的分類更加符合惡性黑色素瘤的局部擴散且和預后不良的特征相一致腫瘤分型Ballantyne’s分型美國癌癥聯合委員會（13SRBT放射治療及化學治療放療的敏感性差化療的緩解率很低.外科治療生物治療基因治療細胞因子.

靶向藥物治療副作用減少有效率較高.首選治療方法鼻內鏡手術.治療方案SRBT放射治療及化學治療放療的敏感性差外科治療生物治療基因14手術治療首選治療方法把病人的術后生存質量考慮在內手術治療一般不徹底，術后復發率也很高一般會配合輔助治療，常用的輔助治療方式有放射治療和生物治療鼻內鏡手術對正常組織損傷小。出血量少。通過術前CT或MRI檢查結合術中顯微內鏡的可更精確的控制腫瘤根蒂及范圍，對于腫瘤的徹底切除有意義。且術后恢復好且快。對于復發的鼻腔鼻竇惡性腫瘤較易再次實行手術。手術治療首選治療方法鼻內鏡手術15放射治療和化學治療放射治療惡性黑色素瘤對放療的敏感性差。細胞膜苷脂減少，腫瘤的乏氧及p16缺失放療能夠增加腫瘤的控制率，但是對于腫瘤病人長期生存率并沒有提高。術后放療的病人與單純手術相比生存率未見明顯提高，術后放療的意義也就不是那么明顯。但也有研究表明術后放療對患者的生存率有很大的提高。化學治療化療的緩解率很低。單獨化療的藥物有達卡巴嗪和替莫唑胺：細胞毒作用，作用于細胞周期G2期，增強對腫瘤細胞RNA、蛋白質的抑制作用，抑制腫瘤形成。通過甲基化加成物的錯配修復，發揮細胞毒作用紫杉醇和多西他賽：主要是保持微管蛋白穩定性，抑制細胞的有絲分裂，進而起到抗腫瘤作用放射治療和化學治療放射治療化學治療16靶向藥物治療索拉非尼（Sorafenib）BRAF抑制劑。單藥應用效果較差，一般和達卡巴嗪聯合應用。威羅菲尼(Vemurafenib）抑制B-RAFV600E突變的黑色素細胞生長，因此用于治療B-RAFV600E突變的晚期的惡性黑色素瘤。達拉菲尼（Dabrafenib、Tafinlar)可逆性ATP競爭性B-Raf激酶抑制劑，可將細胞阻滯于G0/G1期，抑制腫瘤生長C-Kit抑制劑-伊馬替尼（Imatinib）酪氨酸激酶抑制劑，可用于C-Kit突變的晚期黑色素瘤患者的治療，但其耐藥作用較強MEK抑制劑-曲美替尼（Trametinib、Mekinist）與B-RAF聯合使用治療轉移性黑色素瘤患者，療效較好達拉菲尼和曲美替尼連用因可減少藥物的毒副作用已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療轉移性黑色素瘤和不能行手術治療的黑色素瘤病人。他們可以阻斷相同通路的不同部位的信號因此抑制癌細胞生長。主要適用作為聯合治療表達BRAFV600E和V600K基因突變的患者。靶向藥物治療索拉非尼（Sorafenib）C-Kit抑制劑17生物治療基因治療，指通過一定方式將人的正常基因或有治療作用的基因導入人體靶細胞以發揮治療作用。如將攜帶有白細胞介素-12基因的質粒導入腫瘤內治療轉移性黑色素瘤等。細胞因子，包含IL2、干擾素、IL-12、IL-21等可以單獨應用也可和其他的治療方法聯合應用，因而影響抗腫瘤免疫細胞的發育、分化與效應功能。生物治療基因治療，指通過一定方式將人的正常基因或有治療作用的18預后鼻腔和鼻竇惡性黑色素瘤的病人的5年生存率一般不超過40%（20%-40%），平均生存時間不超過28個月（17-28月）。大約50%的病人會出現局部復發。復發率高的原因主要有多病灶的損傷、淋巴的傳播及血管侵犯的可能性較大。復發的另一個重要原因是手術切除邊緣的不充分。一般復發病人同時也伴發有遠處轉移。最常見的遠處轉移的部位有肺、肝、腦，較少見的部位有腦、腎上腺。大約有50%的病人會出現遠處轉移，同時20-40%的病人會發現淋巴結轉移。確認診斷時患者高齡是預后較差的一個標準。預后鼻腔和鼻竇惡性黑色素瘤的病人的5年生存率一般不超過19NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyforMucosalMelanomaoftheHeadandNeckNCCNClinicalPracticeGuideli20鼻惡性黑色素瘤課件21鼻惡性黑色素瘤課件22鼻惡性黑色素瘤課件23鼻惡性黑色素瘤課件24鼻惡性黑色素瘤課件25鼻惡性黑色素瘤課件26THANKYOUTHANKYOU27鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤李龍山東大學齊魯醫院耳鼻喉頭頸外科鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤李龍28鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤鼻腔惡性黑色素瘤是原發于鼻腔來源于色素細胞的惡性腫瘤。黑色素細胞起源于神經嵴，多存在于皮膚、眼球脈絡膜和神經系統。皮膚的發病率最高，其次是肛門、足底及外陰，鼻腔黏膜者少見。發生率占全身惡性黑色素瘤的0.5%～2%。紫外線照射是皮膚惡性黑色素瘤發生的主要危險因素，但沒有任何危險因素被證實與其相關。酪氨酸激酶受體對黑色素瘤的形成有著至關重要的作用。鼻腔鼻竇惡性黑色素瘤鼻腔惡性黑色素瘤是原發于鼻腔來源于色素細29流行病學黑色素瘤在西方國家多發，白種人的發病率較高，高發地區主要是澳大利亞。鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤的發生率很低，在白種人僅占惡性黑色素瘤總體發生率的0.7%到1%，在亞洲人中占4%到8%。黏膜的惡性黑色素瘤的發生率在逐年增加，尤其是發生在鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤。隨著患者年齡增高發病率具有增高的趨勢，年齡在60到80歲之間，平均年齡為65到70歲流行病學黑色素瘤在西方國家多發，白種人的發病率較高，高發地區3001020304目錄臨床表現實驗室檢查診斷與分型治療與預后01020304目錄臨床表現實驗室檢查診斷與分型治療與預后31臨床表現早期癥狀：鼻塞和鼻衄單側、進行性加重、永久性大量出血也可能是血涕晚期癥狀：累及眼部時可表現為突眼、復視、視力減退、眼球移位等癥狀侵及耳部時可致耳鳴、聽力減退面頰腫脹、麻木、腭部腫塊、劇烈頭痛伴有頸部淋巴結或遠處器官的轉移臨床表現早期癥狀：32當腫瘤的原發病灶被診斷出時，大約10%-20%的病人已出現頸部淋巴結的轉移，6%的病人已出現血行轉移（肺、腦、骨、肝）。通過對皮膚和眼部的檢查來確認腫瘤的原發部位，以此來鑒別發生在鼻腔鼻竇的惡性黑色素瘤是原發灶或者是轉移灶—MihajlovicMMihajlovicM,MihajlovicS,JovanovicP,etal.Primarymucosalmelanomas:acomprehensivereview[J].IntJClinExpPathol2012;5:739-53當腫瘤的原發病灶被診斷出時，大約10%-20%的病人已出33實驗室檢查鼻內鏡檢查明確腫瘤的形態（活動性、是否結節狀、是否息肉狀、是否乳頭狀）、大小及粘連性。息肉樣、桑椹或菜花樣外觀,質硬而脆，常伴感染、壞死,可誤診為鼻息肉或血管瘤。大約1/3的黑色素瘤可出現色澤改變，呈現棕色、暗紅色、深紅色、黑色或藍色時，對其診斷具有一定的提示作用。鼻腔大部分發生在鼻中隔和側壁，鼻竇主要發生在上頜竇，其次是篩竇、額竇和蝶竇實驗室檢查鼻內鏡檢查34影像學檢查CTCT檢查可以觀察腫瘤的形態、腫瘤對鄰近骨質的破壞情況及對周圍組織的侵犯。MRI鼻腔及鼻竇惡性黑色素瘤因黑色素內有不成對電子和自由基存在，形成金屬螯合物，螯合物可縮短T1和T2弛豫時間，呈短T1短T2信號。但當鼻腔及鼻竇惡性黑色素瘤內黑色素含量少或是腫瘤出血時，表現缺乏典型性.CT和MRI均能確定腫瘤形態及中心位置影像學檢查CT35病理學檢查形態多樣性結節狀、息肉樣、菜花狀組織排列方式多樣結節狀、血管外皮瘤樣、片狀、旋渦狀及巢狀細胞形態和結構多樣漿細胞樣、氣球樣、小圓細胞樣、淋巴細胞樣、上皮樣、梭形、多形性細胞等，常見核分裂和大的嗜伊紅細胞在瘤細胞內找到黑色素顆粒時可確診，但當瘤細胞無色素及僅含較少量黑色素時則易誤診。特異性免疫組化HMB45、Melan-A、vimentin、S-100HMB45是惡性黑色素瘤相關抗原的單克隆抗體，可與前黑色素抗原反應，表明細胞處于處于增殖活躍期、產黑色素的未成熟狀態，對惡性黑色素瘤的診斷有高度的特異性和敏感性。S-100存在于各種類型的黑色素痣和黑色素瘤中。多個免疫組化指標檢查，可有助于臨床確診及鑒別診斷。免疫組織化學檢查一般采取多種抗體聯合標記,其中最常用的的為高特異性的HMB45和高敏感性的S-100病理學檢查形態多樣性特異性免疫組化36鼻惡性黑色素瘤課件37鼻惡性黑色素瘤課件38腫瘤分型Ballantyne’s分型美國癌癥聯合委員會（AJCC）的分類標準腫瘤分型Ballantyne’s分型美國癌癥聯合委員會（39腫瘤分型Ballantyne’s分型Ⅰ期被定義為腫瘤局限于原發部位，Ⅱ期被定義為腫瘤出現區域淋巴結的轉移，Ⅲ期為腫瘤出現遠處轉移組織排列方式多樣未將腫瘤的大小、腫瘤的組織學形態及腫瘤的侵襲性包含在分型的標準之中，在診斷時75%-95%的病人被分類到Ⅰ期，難以進行預后的分析美國癌癥聯合委員會（AJCC）的分類標準黏膜惡性黑色素瘤的自然侵襲性并未區分T1和T2期，分期是直接從T3開始。原發腫瘤(T)：T3黏膜腫瘤；T4a腫瘤侵犯深層軟組織、軟骨、骨或覆蓋皮膚；T4b腫瘤侵犯腦、顱底、硬腦膜、后組腦神經(Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ)、咀嚼肌間隙、椎前間隙、頸動脈或縱隔結構。區域淋巴結(N)：Nx局部淋巴結不能評價；N0無局部淋巴結轉移；N1有局部淋巴結轉移。遠處轉移(M)：M0無遠處轉移；M1有遠處轉移。分期：Ⅲ期T3N0M0；Ⅳa期T4aN0M0、T3-T4aN1M0；Ⅳb期T4b任何NM0；Ⅳc期任何T任何NM1。T3和T4期的分類更加符合惡性黑色素瘤的局部擴散且和預后不良的特征相一致腫瘤分型Ballantyne’s分型美國癌癥聯合委員會（40SRBT放射治療及化學治療放療的敏感性差化療的緩解率很低.外科治療生物治療基因治療細胞因子.

靶向藥物治療副作用減少有效率較高.首選治療方法鼻內鏡手術.治療方案SRBT放射治療及化學治療放療的敏感性差外科治療生物治療基因41手術治療首選治療方法把病人的術后生存質量考慮在內手術治療一般不徹底，術后復發率也很高一般會配合輔助治療，常用的輔助治療方式有放射治療和生物治療鼻內鏡手術對正常組織損傷小。出血量少。通過術前CT或MRI檢查結合術中顯微內鏡的可更精確的控制腫瘤根蒂及范圍，對于腫瘤的徹底切除有意義。且術后恢復好且快。對于復發的鼻腔鼻竇惡性腫瘤較易再次實行手術。手術治療首選治療方法鼻內鏡手術42放射治療和化學治療放射治療惡性黑色素瘤對放療的敏感性差。細胞膜苷脂減少，腫瘤的乏氧及p16缺失放療能夠增加腫瘤的控制率，但是對于腫瘤病人長期生存率并沒有提高。術后放療的病人與單純手術相比生存率未見明顯提高，術后放療的意義也就不是那么明顯。但也有研究表明術后放療對患者的生存率有很大的提高。化學治療化療的緩解率很低。單獨化療的藥物有達卡巴嗪和替莫唑胺：細胞毒作用，作用于細胞周期G2期，增強對腫瘤細胞RNA、蛋白質的抑制作用，抑制腫瘤形成。通過甲基化加成物的錯配修復，發揮細胞毒作用紫杉醇和多西他賽：主要是保持微管蛋白穩定性，抑制細胞的有絲分裂，進而起到抗腫瘤作用放射治療和化學治療放射治療化學治療43靶向藥物治療索拉非尼（Sorafenib）BRAF抑制劑。單藥應用效果較差，一般和達卡巴嗪聯合應用。威羅菲尼(Vemurafenib）抑制B-RAFV600E突變的黑色素細胞生長，因此用于治療B-RAFV600E突變的晚期的惡性黑色素瘤。達拉菲尼（Dabrafenib、Tafinlar)可逆性ATP競爭性B-Raf激酶抑制劑，可將細胞阻滯于G0/G1期，抑制腫瘤生長C-Kit抑制劑-伊馬替尼（Imatinib）酪氨酸激酶抑制劑，可用于C-Kit突變的晚期黑色素瘤患者的治療，但其耐藥作用較強MEK抑制劑-曲美替尼（Trametinib、Mekinist）與B-RAF聯合使用治療轉移性黑色素瘤患者，療效較好達拉菲尼和曲美替尼連用因可減少藥