肺癌骨轉移雙膦酸鹽治療進展12肺癌骨轉移很常見全球5年內骨轉移患者數（千人）1骨轉移的發生率2中位生存(月)2-4多發性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨轉移更多成骨型骨轉移更多REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.3肺癌病人生存期延長，

骨轉移及并發癥逐漸受重視目前由于肺癌的治療進展已將晚期肺癌病人的中位生存延長至1年左右中位生存時間的延長使得病人面臨骨并發癥的機率更大至第一次SRE中位時間中位生存:P+C中位生存:P+C+B1.2個月10.3個月12.3個月時間，月1.DeleaT,etal.Oncology.2004;67:390-396;2.SandlerA,etal.NEnglJMed.2006;14:2542-2550.LC=肺癌;SREs=骨相關事件;P=紫杉醇;C=卡鉑;B=貝伐單抗.5肺癌骨轉移病人

發生SRE后的中位生存時間是4個月0204060801000122436發生SRE后的時間，月生存率，%ReproducedwithpermissionfromDeleaT,etal.Oncology.2004;67:390-396.6雙膦酸鹽治療肺癌骨轉移7雙膦酸鹽治療肺癌骨轉移的研究研究藥物研究方法患者數結果Rosenetal(2004)1唑來膦酸(4mg/月vs安慰劑)RCT773

(n=378inNSCLCstratum)SRE發生率

(P=.039)

骨并發癥發生率(P=.012)SREs風險(P=.003)

至首次SREs時間(P=.009)

至首次病理性骨折時間(P=.020)Pigaetal(1998)2口服氯曲膦酸(1,600mg/dvs安慰劑)隨機對照17無SRE數據KPS和骨痛的改善趨勢

鎮痛藥用量(P=.042)Kiagiaetal(2006)3伊班膦酸(4mgvs安慰劑)開放、單臂32無SRE數據75%的患者鎮痛藥用量減少或穩定

血鈣(P=.03)

堿性磷酸酶ALP(P=NS)Kritikosetal(2003)4伊班膦酸，帕米膦酸對照伊班膦酸,5

帕米膦酸,5無SRE數據

鎮痛藥用量和血鈣(P≤.05)Rankovicetal(2002)5帕米膦酸(30-60mgvs基線)開放、單臂20無SRE數據60%的患者疼痛緩解1.RosenLS,etal.Cancer.2004;100(12):2613-2621;2.PigaA,etal.JExpClinCancerRes.1998;17(2):213-217;3.KiagiaM,etal.AnticancerRes.2006;26(4B):3133-3136;4.KritikosK,etal.JClinOncol.2005;23(16suppl):798s.Abstract8283;5.RankovicB,etal.VojnosanitPregl.2002;59(1):33-36.8隨機化分組09個月

核心分析21個月最終分析唑來膦酸4mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mg安慰劑，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=250根據非小細胞肺癌（NSCLC）和其他實體腫瘤相比進行分層n=266唑來膦酸8mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mg擇泰?治療NSCLC和其他實體瘤

骨轉移的III期臨床研究(011研究)RosenLS,etal.Cancer.2004;100(12):2613-2621.n=25710擇泰?降低SRE的發生率和次數患者,%DatafromRosenLS,etal.Cancer.2004;100(12):2613-2621.每年SRE#發生次數唑來膦酸4mg安慰劑2.711.74NSCLC或其他實體瘤骨轉移的III期臨床研究，接受唑來膦酸或安慰劑治療，1次/3周，21個月~50%的患者為NSCLC，~7%為SCLCP=.012P<.05*SREs:未包含高鈣血癥#SREs:包含高鈣血癥12多事件分析---擇泰?顯著降低SRE風險唑來膦酸療效更好安慰劑療效更好P值風險比（唑來膦酸4mgvs安慰劑）.003.016NSCLC和其他實體瘤1

NSCLC2

00.81.82風險降低31%32%0.6930.6751.RosenLS,etal.Cancer.2004;100(12):2613-2621;2.BelchA,etal.ProcAmSocClinOncol.2003;22:761.Abstract3058.雙膦酸鹽的適應癥高鈣血癥乳腺癌多發性骨髓瘤前列腺癌肺癌及其他實體瘤氯屈膦酸帕米膦酸唑來膦酸伊班膦酸歐洲批準=北美+歐洲=在美國，所有的前列腺癌患者都會惡化，包括使用激素治療的患者

Prescribinginformationforpamidronateandzoledronicacidisavailableat:and.Furtherinformationforclodronateandibandronateisavailableatwww.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharmaand.雙膦酸鹽治療可以獲益的肺癌骨轉移患者(如延長預期存活時間，改善患者的狀況等）應該考慮使用唑來膦酸其他雙膦酸鹽沒有推薦

《2008國際專家委員會雙膦酸鹽治療實體瘤指南》M.Aapro,etal.AnnalsofOncology.2008;19:420-432《2010年惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》中國惡性腫瘤骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識.2010年唑來膦酸是目前全球唯一獲批肺癌骨轉移治療適應癥的雙膦酸鹽。有效預防或延緩肺癌骨轉移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治療骨轉移引起的骨相關事件17雙膦酸鹽的最佳治療方案在確診骨轉移之后即開始擇泰?治療，顯著延緩SREs發生HatoumHT,etal.Cancer.2008;113:1438–1445.確診后立即用擇泰治療(n=414)確診后無雙膦酸鹽治療(n=1631)至SREs發生時間（天）P<0.0001P<0.054546例至少發生一處骨轉移的惡性腫瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顧性分析擇泰?使用頻率和SREs發生率的關系規律使用擇泰?更大程度降低SREs風險每月SREs發生率HatoumHT,etal.Cancer.2008;113:1438–1445.48%P<0.05P<0.0563%4546例至少發生一處骨轉移的惡性腫瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顧性分析擇泰?使用頻率和SREs發生率的關系＊規律使用的定義為擇泰?使用4mg每3-4周一次長期規律、使用擇泰?更大程度降低SREs風險每月發生SREs發生率(%)HatoumHT,etal.Cancer.2008;113:1438–1445.＊規律使用的定義為擇泰?使用4mg每3-4周一次4546例至少發生一處骨轉移的惡性腫瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顧性分析擇泰?使用頻率和SREs發生率的關系23雙膦酸鹽治療肺癌骨轉移的生存獲益24唑來膦酸聯合化療

對肺癌骨轉移患者生存的影響CZOL446EGR10a化療包括紫杉醇和卡鉑唑來膦酸：4mg，15分鐘靜注，聯合化療期間28天給藥1次，聯合化療結束后21天給藥1次

NSCLC,nonsmall-celllungcancer;mets,metastases;ECOG,EasternCooperativeOncologyGroup;PS,performancestatus;CHT,combinedchemotherapyconsistingofdocetaxelandcarboplatin;NTX,N-telopeptideoftypeIcollagen;ONJ,osteonecrosisofthejaw.

ZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009.EpubDOI:10.1002/ijc.24470.直至疾病進展或PS評分下降N=144StageIVNSCLC

僅有骨轉移ECOGPS0-1A組

評估:監測基線和3,6,9,和12療程的尿NTX，血鈣，肌酐推薦牙科檢查預防ONJ風險B組(無癥狀;n=57):

單純化療A組

(骨痛;n=87):

化療+ZOLa患者按照骨痛分為兩組26ZOL療程與生存和至疾病進展時間正相關Pearson相關性.P<0.01ZarogoulidisK,etal.IntJCancer.2009.EpubDOI:10.1002/ijc.24470.結論：研究結果提示化療聯合唑來膦酸延長肺癌骨轉移患者生存期唑來膦酸治療越久，至疾病進展時間和生存期獲益更