地中海貧血

Thalassemia

吳潔麗1

一、定義地中海貧血（海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血）：由于遺傳性珠蛋白基因缺陷（突變、缺失等）引起一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全不能合成，因而珠蛋白肽鏈間的正常平衡不能維持，同時正常成人型Hb（HbA：22）合成降低的一種遺傳性血紅蛋白病。2一、定義地中海貧血（海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血）：二、歷史回顧1925年，意大利醫生Cooley首次報道5例具有嚴重貧血、脾臟腫大、異常的骨骼病變以及外周血出現大量幼稚紅細胞的小兒病例,由于所有病人均來自地中海之濱的意大利和希臘，Cooley將其稱之為“地中海貧血”（mediterraneananemia）。3二、歷史回顧1925年，意大利醫生Cooley首次報道5例具1932年，Whipple和Brasford借用希臘語thalassa（,意為“海洋”）將地中海貧血定義為海洋性貧血（Thalassemia）。1940年，美國血液學家Wintrobe報道Cooley貧血患者的家族中存在輕型地中海貧血的患者，指出地中海貧血系常染色體不完全性顯性遺傳，有純合子與雜合子之分。在我國，長期以來多數學者一直將海洋性貧血的原文Thalassemia譯為“地中海貧血”.41932年，Whipple和Brasford借用希臘語tha三、地中海貧血的分布地中海沿岸國家：如意大利、希臘、塞浦路斯。非洲：主要在北非國家，阿爾及利亞及利比亞北部、埃及、蘇丹和索馬里北部亞洲：中東國家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中國、東南亞各國（印度、巴基斯坦、泰國、印度尼西亞、馬來西亞等）。中國：長江以南省份，尤其以廣東、廣西、海南、四川、云南、臺灣等省份為多發。5三、地中海貧血的分布地中海沿岸國家：如意大利、希臘、塞浦路斯66

不同種族的人群中地中海貧血基因頻率及發病率：在意大利卡拉布里奇地區、西西里島人群中，-地中海貧血雜合子約為10%。意大利撒丁島地貧基因攜帶率約為1/8，夫婦雙方均為攜帶者機率1/64，重型地貧發生率為1/258。希臘7.0%,塞浦路斯15.0%。

東南亞：印度3.7%，巴基斯坦4.0%，泰國4.8%。中國：云南4.8%、四川2.37%,貴州2.21%,福建1.83%，廣西1.52%、廣東：1.08%。7不同種族的人群中地中海貧血基因頻率及發病率四、Hb的結構和功能結構：

Hb

=血紅素+珠蛋白

血紅素=原卟啉+Fe++

珠蛋白=1對類肽鏈+1對非類肽鏈每一條珠蛋白肽鏈結合一個血紅素分子，構成一個血紅蛋白單體，血紅蛋白是由兩種（類和非類）共4個血紅蛋白單體構成的四聚體。只有由兩條類肽鏈和兩條非鏈組成的四聚體才是最穩定的。功能：攜帶O2和CO28四、Hb的結構和功能結構：8血紅蛋白結構示意圖9血紅蛋白結構示意圖9

珠蛋白肽鏈基因人類及各種動物的Hb其血紅素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽鏈可分為兩大類：

類肽鏈:

基因定位于16號染色體

、非類肽鏈：基因定位于11號染色體

，，，

10珠蛋白肽鏈基因人類及各種動物的Hb其血紅素部分都11111212血紅蛋白種類：

成人Hb：HbA：22HbA2：22

胎兒Hb：HbF：2

2

胚胎Hb:Gower1：22

Gower2：22

Potland：2

213血紅蛋白種類：13-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent14-6m-3

正常人血紅蛋白組成的演變

血紅蛋白肽鏈組成合成部位出現時間胚胎

HbGower1

22

卵黃囊

胚胎5~6周

HbGower222

卵黃囊

胚胎4~13周

HbPotland22卵黃囊胚胎5~6周胎兒HbF22肝胎兒全程~生后25周成人HbA22骨髓胚胎9周以后~終生

HbA222骨髓出生后

2215正常人血紅蛋白組成的演變五、地中海貧血的分型、和肽鏈見于成人正常的HbHbA（22）；HbA2（22）根據肽鏈合成障礙的不同，將地中海貧血分為-地貧；-地貧；-地貧；-地貧.基因缺陷

-地貧主要由基因的缺失（deletion）引起地貧則主要由基因的點突變所致。16五、地中海貧血的分型、和肽鏈見于成人正常的Hb16

六、地中海貧血的病理生理一種或多種珠蛋白基因缺陷一種或多種珠蛋白肽鏈合成減少或缺如其他類型珠蛋白肽鏈相對過多珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常Hb的生物合成降低--貧血過剩的珠蛋白肽鏈沉積于RBC，RBC被破壞–

無效造血和溶血骨髓造血代償性增強，腸道鐵吸收增加，輸血--繼發性鐵負荷增多癥17六、地中海貧血的病理生理一種或多種珠蛋白基因缺陷一種或多種

-地中海貧血

18-地中海貧血18定義：

-珠蛋白基因缺失導致鏈合成障礙(減少或缺如)所致的遺傳性溶血性貧血。分型：根據珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4種類型：

HbBart’s胎兒水腫綜合征

HbH病標準型地中海貧血靜止型地中海貧血19定義：19分子生物學特征

珠蛋白基因位于16號染色體上。每條16號染色體上有2個珠蛋白基因，一對16號染色體上有4個珠蛋白基因。

0地貧：一條染色體上2個基因都缺失。

+地貧：一條染色體上只1個基因缺失，另1個正常。20分子生物學特征20-地中海貧血基因型鏈基因示意基因型基因型描述疾病狀態

/0/0地中海貧血純合子HbBart’s胎兒水腫

/

0地貧/+地貧雜合子HbH病

/0地中海貧血雜合子標準型地中海貧血

/+地中海貧血純合子標準型地中海貧血

/+

地中海貧血雜合子

靜止型地中海貧血

/正常無

21-地中海貧血基因型鏈基-地貧病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如胎兒期：肽鏈相對過多HbBarts(4)與非肽鏈合成之間的平衡異常，過剩的非肽鏈形成異常Hb正常Hb生物合成降低HbH沉積于RBC形成包涵體

溶血生后：鏈相對過多HbH（4）宮內缺氧、水腫、死胎造血代償性增強，肝脾腫大、骨骼病變

貧血腸道鐵吸收增加，輸血--繼發性鐵負荷增多癥22-地貧病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如胎

臨床表現HbBart’s胎兒水腫（重型地貧）發病機理缺失4個肽鏈基因，鏈完全不能合成。胎兒期合成的鏈因缺乏鏈，不能形成HbF(22)，大量的鏈聚合成HbBart’s(4)。HbBart’s與氧親和力高，造成胎兒組織嚴重缺氧。HbBart’s結構不穩定，以致紅細胞壽命縮短，發生溶血性貧血，胎兒發育不良。23臨床表現HbBart’s胎兒水腫（重型地貧）2臨床表現早產、死產或生后不久死亡。嚴重貧血（蒼白）、可有黃疸，肝、脾腫大。心臟擴大，水腫、胸腔、心包、腹腔積液。低體重、發育不良。實驗室檢查小細胞低色素貧血，有核紅細胞和網織紅細胞明顯升高紅細胞滲透脆性明顯降低Hb電泳：大量Hbbrat’s、少量HbH,

無HbA、HbF24臨床表現24-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent25-6m-3HbH病（中間型）發病機理3個肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量鏈合成。胎兒期少量鏈與鏈形成HbF(22)，故能存活至出生。出生后隨年齡增長，鏈合成迅速增加，由于鏈合成不足，僅有少量的HbA(22),過剩的鏈聚合成HbH(4).HbH與氧親和力高，失去運氧功能，導致組織缺氧。HbH結構不穩定，易變性形成包涵體，紅細胞變僵硬，變形能力差，不能通過脾竇，致紅細胞壽命縮短，發生溶血性貧血。26HbH病（中間型）發病機理26臨床表現出生時一般無明顯癥狀，肝脾不腫大，但紅細胞形態異常.多在嬰兒期以后出現溶血性貧血，一般為輕~中度貧血，肝、脾腫大，以脾大為主。可出現黃疸，膽結石。繼發感染或服用氧化性藥物可使溶血性貧血加重。年齡較大患者可以出現類似

-地貧的特殊面容。27臨床表現27實驗室檢查血象：小細胞低色素貧血，網織紅細胞升高骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細胞滲透脆性降低Heinz小體（變性珠蛋白小體）（+）異丙醇試驗（+）。Hb電泳：初生：HbBart’s約25%，HbH很少隨年齡增長：HbBart’s，HbH。年長兒：HbBart’s微量，HbH0.024~0.4428實驗室檢查28-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent29-6m-3

標準型地中海貧血（Standardthalassemia)

發病機理

2個肽鏈基因缺失（0地中海貧血雜合子，+地中海貧血純合子），鏈合成仍有相當數量。臨床表現

臨床無癥狀或癥狀輕微，無或僅有輕度貧血和血常規改變，易誤診為低色素性營養性貧血。實驗室檢查紅細胞小細胞低色素、滲透脆性降低變性珠蛋白小體陽性臍血Bart’s含量（0.034~0.14))，生后6月時完全消失。HbA2和HbF正常或稍低30標準型地中海貧血（Standardthalass靜止型地中海貧血

（Silentthalassemia

）發病機理

只缺乏1個肽鏈基因,鏈合成輕微受影響。臨床表現

沒有任何臨床癥狀及血常規改變，僅在進行家系調查或臍帶血的血紅蛋白普查中才發現（臍血中有少量1~3%HbBart’s)。31靜止型地中海貧血

（Silentthalassemi地中海貧血32地中海貧血32分子生物學特征0

地貧：

基因突變導致鏈完全不能合成。+地貧：

基因突變導致鏈部分不能合成。點突變編碼區的移碼突變、起始密碼突變：

形成無功能mRNA，不能合成正常鏈，產生0地貧。非編碼區突變：影響mRNA的剪切加工過程，形成異常mRNA,不能合成正常鏈或合成減少，導致0或+地貧。影響轉錄的突變：使轉錄速率降低，mRNA生成減少，產生+地貧。

33分子生物學特征0地貧：基因突變導致鏈完全不能合成珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失，產生0地貧。由于、、基因連鎖在一起，根據基因缺失長短的不同，產生、地貧。34珠蛋白基因缺失343535

基因的突變已發現有100多種，國內已報道28種，常見有6種：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4個鹼基，造成框架突變，使終止密碼提前出現，幾乎無-鏈合成（0地貧）IVS-II654（CT）：約占24%，內含子II中654位點CT鹼基替換，導致潛在拼接位點活化，mRNA加工異常，不能翻譯成正常的鏈（0地貧）。17（AT）：約占14%，導致終止密碼TAG形成，鏈不能合成（0地貧）。36基因的突變已發現有100多種，國內已報道2TATA盒-28（AT）：約9%，突變位于起始位點上游的啟動子TATA盒，使轉錄效率降低，mRNA生成量減少（β+地貧）。71-72（+A）：約2%，在71和72位插入1個鹼基A，造成閱讀框架改變，mRNA不能翻譯為正常鏈（0地貧）。26（GA）：占2%，鏈26密碼子由G變A（HbE），影響了mRNA加工，EmRNA合成減少，鏈減少（β+地貧）。37TATA盒-28（AT）：約9%，突變位于起始位點上游地中海貧血基因型基因型基因型描述疾病0/00地貧純合子重型地貧0/+0地貧和+地貧雙重雜合子重型地貧+/++地貧純合子中間型地貧0/0地貧雜合子輕型地貧+/+地貧雜合子輕型地貧/正常正常人38地中海貧血基因型基因型

-地貧病理生理

-珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如HbF比例顯著增高,HbA2增高珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常HbA生物合成降低溶血(原位、外周）多余的鏈形成包涵體沉積于RBC缺氧骨髓造血和髓外造血代償性增強--骨骼病變、肝脾腫大

貧血腸道鐵吸收增加，反復輸血--繼發性鐵負荷增多癥39-地貧病理生理-珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或地貧發病機理珠蛋白基因缺陷，鏈合成減少或不能合成，

、鏈合成代償性增加，HbF(22)

、HbA2（22)升高。過剩的鏈在紅細胞內沉淀形成包涵體，使幼紅細胞膜受損而在骨髓內破壞，產生無效紅細胞生成（原位溶血）。含有包涵體的紅細胞進入血液循環，在脾臟破壞,產生溶血性貧血。溶血和貧血引起骨髓造血和髓外造血亢進，骨骼改變和肝、脾腫大。溶血和反復輸血導致含鐵血黃素沉著癥。40地貧發病機理珠蛋白基因缺陷，鏈合成減少或不能合成，重型地中海貧血（

Thalassemiamajor)或Coolyanemia臨床表現0地貧純合子或0/+地貧雜合子出生時正常，半歲左右（3~12月）發病慢性進行性貧血：蒼白、輕度黃染、生長發育遲緩。肝脾進行性腫大。特殊外貌鐵血黃素沉著于心、肝、胰腺、垂體引起相應癥狀，心衰為主要致死原因。41重型地中海貧血（Thalassemiamajor)4242實驗室檢查血象：Hb<60g/L，小細胞低色素貧血，易見靶形紅細胞骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細胞脆性降低HbF升高（>0.4），HbA2正常。X-ray：內、外板變薄，髓腔增寬，骨小梁增粗（豎發征）預后需要終生輸血，如不治療，多于5歲前死亡。43實驗室檢查43

44

45454646

中間型地中海貧血（Thalassemiaintermedia)臨床表現+地貧純合子介于輕型和重型之間，中度貧血，肝、脾輕~中度腫大，可有黃疸，骨骼改變輕。實驗室檢查血象：小細胞低色素貧血骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細胞脆性降低

HbF升高（0.4~0.8)，HbA2正常或升高預后可能需要輸血，病人可活至成年甚至老年。47中間型地中海貧血（Thalassemiain輕型地中海貧血（

thalassemiaminor)

臨床表現

0地貧雜合子（0/）、+地貧雜合子（+/）

無癥狀或僅有輕度貧血，可有輕度脾大。多在家系調查時發現。實驗室檢查

紅細胞形態正常或輕度改變，紅細胞脆性正常或降低

HbA2升高（0.035~0.06)，HbF正常。預后壽命與正常人相似。

48輕型地中海貧血（thalassemiaminor)地中海貧血的診斷家族遺傳史典型的臨床表現（重型地貧為例）自幼起病（3~6月）慢性進行性貧血，面色蒼白，黃疸肝脾腫大，腹部膨隆地中海貧血面容：顴骨隆起，眼距增寬，鼻梁低平體格發育落后，智力發育遲滯49地中海貧血的診斷家族遺傳史49實驗室檢查外周血象：小細胞低色素性貧血骨髓象：紅系增生極度明顯，粒紅比例倒置

RBC滲透脆性降低抗堿血紅蛋白HbF的測定血紅蛋白電泳：檢測異常Hb條帶（HbH）變性珠蛋白小體生成試驗50實驗室檢查50地中海貧血的治療治療原則輕型病例，無須治療。中型及重型病例（地貧）：維持一定Hb濃度，保證患兒正常生長發育，防治鐵負荷過重。51地中海貧血的治療治療原則51輸血療法(BloodTransfusion)適應癥：中、重型地貧，為替代療法，但不能根治。低量輸血：僅在貧血嚴重時才輸血，維持Hb60~70g/L.高量輸血：維持Hb>100g/L，保證患兒生長發育，減少骨骼損害。采用成分輸血：輸注濃縮紅細胞（RBCConcentrate)，3ml/kg，提高Hb10g/L。先反復輸注使Hb達120~150g/L，然后10~15ml/kg.次，3~4周一次，維持Hb>90~100g/L。危險性：繼發性鐵負荷增多癥：1ml全血含0.5mg鐵。輸血相關性疾病：丙型肝炎、愛滋病正規治療者壽命可接近正常健康人

52輸血療法(BloodTransfusion)5211歲重度地貧患兒，接受正規高量輸血，生長發育接近正常同齡兒童4歲重度地貧患兒，特殊地貧面容，生長發育障礙，身高僅80公分5311歲重度地貧患兒，接受正規高量輸血，生長發育接近正常同齡兒去鐵治療適應癥：年齡>2~3歲,已接受10~20次以上的輸血并有鐵負荷過重的指征：SF>500~1000ug/L,TS完全飽和或SI>35.8mmo/L。去鐵胺（deferoxamine,DF)商品名：得斯芬

與三價鐵離子結合形成大分子鐵胺復合物從尿及糞便中排泄。不能阻止腸道吸收鐵。指征：SF>1000ug/L

用法：25~50mg/kg.d，皮下注射12h，5~7d/w。長期。

20~40mg/kg，靜點或加入血液中輸注。加用維生素C（200mg/d)促進鐵的排泄。54去鐵治療54脾切除術年齡：>5~6歲

適應癥：脾亢；巨脾有壓迫癥狀；需輸血量明顯增加者地貧（HbH病）切脾效果良好，重型地貧效果差。55脾切除術55異基因造血干細胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation)同種異基因骨髓移植(AllogenicBoneMarrowTransplantation,BMT)臍血干細胞移植(CordBloodStemCellTransplantation,CBSCT)外周血干細胞移植(PeripheralBloodStemCellTransplantation,PBSCT1998年國內首例臍血干細胞移植治療重型地中海貧血獲得成功。56異基因造血干細胞移植（allogeneichematopo基因活化治療應用化學藥物可以增加基因的表達或減少

基因的表達，改善地貧的癥狀。藥物：羥基脲、5-氮雜胞苷、阿糖胞苷等。

57基因活化治療57預防人群普查遺傳咨詢婚前指導產前診斷（基因分析法）58預防人群普查58

地中海貧血

Thalassemia

吳潔麗59

一、定義地中海貧血（海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血）：由于遺傳性珠蛋白基因缺陷（突變、缺失等）引起一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全不能合成，因而珠蛋白肽鏈間的正常平衡不能維持，同時正常成人型Hb（HbA：22）合成降低的一種遺傳性血紅蛋白病。60一、定義地中海貧血（海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血）：二、歷史回顧1925年，意大利醫生Cooley首次報道5例具有嚴重貧血、脾臟腫大、異常的骨骼病變以及外周血出現大量幼稚紅細胞的小兒病例,由于所有病人均來自地中海之濱的意大利和希臘，Cooley將其稱之為“地中海貧血”（mediterraneananemia）。61二、歷史回顧1925年，意大利醫生Cooley首次報道5例具1932年，Whipple和Brasford借用希臘語thalassa（,意為“海洋”）將地中海貧血定義為海洋性貧血（Thalassemia）。1940年，美國血液學家Wintrobe報道Cooley貧血患者的家族中存在輕型地中海貧血的患者，指出地中海貧血系常染色體不完全性顯性遺傳，有純合子與雜合子之分。在我國，長期以來多數學者一直將海洋性貧血的原文Thalassemia譯為“地中海貧血”.621932年，Whipple和Brasford借用希臘語tha三、地中海貧血的分布地中海沿岸國家：如意大利、希臘、塞浦路斯。非洲：主要在北非國家，阿爾及利亞及利比亞北部、埃及、蘇丹和索馬里北部亞洲：中東國家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中國、東南亞各國（印度、巴基斯坦、泰國、印度尼西亞、馬來西亞等）。中國：長江以南省份，尤其以廣東、廣西、海南、四川、云南、臺灣等省份為多發。63三、地中海貧血的分布地中海沿岸國家：如意大利、希臘、塞浦路斯646

不同種族的人群中地中海貧血基因頻率及發病率：在意大利卡拉布里奇地區、西西里島人群中，-地中海貧血雜合子約為10%。意大利撒丁島地貧基因攜帶率約為1/8，夫婦雙方均為攜帶者機率1/64，重型地貧發生率為1/258。希臘7.0%,塞浦路斯15.0%。

東南亞：印度3.7%，巴基斯坦4.0%，泰國4.8%。中國：云南4.8%、四川2.37%,貴州2.21%,福建1.83%，廣西1.52%、廣東：1.08%。65不同種族的人群中地中海貧血基因頻率及發病率四、Hb的結構和功能結構：

Hb

=血紅素+珠蛋白

血紅素=原卟啉+Fe++

珠蛋白=1對類肽鏈+1對非類肽鏈每一條珠蛋白肽鏈結合一個血紅素分子，構成一個血紅蛋白單體，血紅蛋白是由兩種（類和非類）共4個血紅蛋白單體構成的四聚體。只有由兩條類肽鏈和兩條非鏈組成的四聚體才是最穩定的。功能：攜帶O2和CO266四、Hb的結構和功能結構：8血紅蛋白結構示意圖67血紅蛋白結構示意圖9

珠蛋白肽鏈基因人類及各種動物的Hb其血紅素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽鏈可分為兩大類：

類肽鏈:

基因定位于16號染色體

、非類肽鏈：基因定位于11號染色體

，，，

68珠蛋白肽鏈基因人類及各種動物的Hb其血紅素部分都69117012血紅蛋白種類：

成人Hb：HbA：22HbA2：22

胎兒Hb：HbF：2

2

胚胎Hb:Gower1：22

Gower2：22

Potland：2

271血紅蛋白種類：13-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent72-6m-3

正常人血紅蛋白組成的演變

血紅蛋白肽鏈組成合成部位出現時間胚胎

HbGower1

22

卵黃囊

胚胎5~6周

HbGower222

卵黃囊

胚胎4~13周

HbPotland22卵黃囊胚胎5~6周胎兒HbF22肝胎兒全程~生后25周成人HbA22骨髓胚胎9周以后~終生

HbA222骨髓出生后

2273正常人血紅蛋白組成的演變五、地中海貧血的分型、和肽鏈見于成人正常的HbHbA（22）；HbA2（22）根據肽鏈合成障礙的不同，將地中海貧血分為-地貧；-地貧；-地貧；-地貧.基因缺陷

-地貧主要由基因的缺失（deletion）引起地貧則主要由基因的點突變所致。74五、地中海貧血的分型、和肽鏈見于成人正常的Hb16

六、地中海貧血的病理生理一種或多種珠蛋白基因缺陷一種或多種珠蛋白肽鏈合成減少或缺如其他類型珠蛋白肽鏈相對過多珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常Hb的生物合成降低--貧血過剩的珠蛋白肽鏈沉積于RBC，RBC被破壞–

無效造血和溶血骨髓造血代償性增強，腸道鐵吸收增加，輸血--繼發性鐵負荷增多癥75六、地中海貧血的病理生理一種或多種珠蛋白基因缺陷一種或多種

-地中海貧血

76-地中海貧血18定義：

-珠蛋白基因缺失導致鏈合成障礙(減少或缺如)所致的遺傳性溶血性貧血。分型：根據珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4種類型：

HbBart’s胎兒水腫綜合征

HbH病標準型地中海貧血靜止型地中海貧血77定義：19分子生物學特征

珠蛋白基因位于16號染色體上。每條16號染色體上有2個珠蛋白基因，一對16號染色體上有4個珠蛋白基因。

0地貧：一條染色體上2個基因都缺失。

+地貧：一條染色體上只1個基因缺失，另1個正常。78分子生物學特征20-地中海貧血基因型鏈基因示意基因型基因型描述疾病狀態

/0/0地中海貧血純合子HbBart’s胎兒水腫

/

0地貧/+地貧雜合子HbH病

/0地中海貧血雜合子標準型地中海貧血

/+地中海貧血純合子標準型地中海貧血

/+

地中海貧血雜合子

靜止型地中海貧血

/正常無

79-地中海貧血基因型鏈基-地貧病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如胎兒期：肽鏈相對過多HbBarts(4)與非肽鏈合成之間的平衡異常，過剩的非肽鏈形成異常Hb正常Hb生物合成降低HbH沉積于RBC形成包涵體

溶血生后：鏈相對過多HbH（4）宮內缺氧、水腫、死胎造血代償性增強，肝脾腫大、骨骼病變

貧血腸道鐵吸收增加，輸血--繼發性鐵負荷增多癥80-地貧病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如胎

臨床表現HbBart’s胎兒水腫（重型地貧）發病機理缺失4個肽鏈基因，鏈完全不能合成。胎兒期合成的鏈因缺乏鏈，不能形成HbF(22)，大量的鏈聚合成HbBart’s(4)。HbBart’s與氧親和力高，造成胎兒組織嚴重缺氧。HbBart’s結構不穩定，以致紅細胞壽命縮短，發生溶血性貧血，胎兒發育不良。81臨床表現HbBart’s胎兒水腫（重型地貧）2臨床表現早產、死產或生后不久死亡。嚴重貧血（蒼白）、可有黃疸，肝、脾腫大。心臟擴大，水腫、胸腔、心包、腹腔積液。低體重、發育不良。實驗室檢查小細胞低色素貧血，有核紅細胞和網織紅細胞明顯升高紅細胞滲透脆性明顯降低Hb電泳：大量Hbbrat’s、少量HbH,

無HbA、HbF82臨床表現24-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent83-6m-3HbH病（中間型）發病機理3個肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量鏈合成。胎兒期少量鏈與鏈形成HbF(22)，故能存活至出生。出生后隨年齡增長，鏈合成迅速增加，由于鏈合成不足，僅有少量的HbA(22),過剩的鏈聚合成HbH(4).HbH與氧親和力高，失去運氧功能，導致組織缺氧。HbH結構不穩定，易變性形成包涵體，紅細胞變僵硬，變形能力差，不能通過脾竇，致紅細胞壽命縮短，發生溶血性貧血。84HbH病（中間型）發病機理26臨床表現出生時一般無明顯癥狀，肝脾不腫大，但紅細胞形態異常.多在嬰兒期以后出現溶血性貧血，一般為輕~中度貧血，肝、脾腫大，以脾大為主。可出現黃疸，膽結石。繼發感染或服用氧化性藥物可使溶血性貧血加重。年齡較大患者可以出現類似

-地貧的特殊面容。85臨床表現27實驗室檢查血象：小細胞低色素貧血，網織紅細胞升高骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細胞滲透脆性降低Heinz小體（變性珠蛋白小體）（+）異丙醇試驗（+）。Hb電泳：初生：HbBart’s約25%，HbH很少隨年齡增長：HbBart’s，HbH。年長兒：HbBart’s微量，HbH0.024~0.4486實驗室檢查28-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent87-6m-3

標準型地中海貧血（Standardthalassemia)

發病機理

2個肽鏈基因缺失（0地中海貧血雜合子，+地中海貧血純合子），鏈合成仍有相當數量。臨床表現

臨床無癥狀或癥狀輕微，無或僅有輕度貧血和血常規改變，易誤診為低色素性營養性貧血。實驗室檢查紅細胞小細胞低色素、滲透脆性降低變性珠蛋白小體陽性臍血Bart’s含量（0.034~0.14))，生后6月時完全消失。HbA2和HbF正常或稍低88標準型地中海貧血（Standardthalass靜止型地中海貧血

（Silentthalassemia

）發病機理

只缺乏1個肽鏈基因,鏈合成輕微受影響。臨床表現

沒有任何臨床癥狀及血常規改變，僅在進行家系調查或臍帶血的血紅蛋白普查中才發現（臍血中有少量1~3%HbBart’s)。89靜止型地中海貧血

（Silentthalassemi地中海貧血90地中海貧血32分子生物學特征0

地貧：

基因突變導致鏈完全不能合成。+地貧：

基因突變導致鏈部分不能合成。點突變編碼區的移碼突變、起始密碼突變：

形成無功能mRNA，不能合成正常鏈，產生0地貧。非編碼區突變：影響mRNA的剪切加工過程，形成異常mRNA,不能合成正常鏈或合成減少，導致0或+地貧。影響轉錄的突變：使轉錄速率降低，mRNA生成減少，產生+地貧。

91分子生物學特征0地貧：基因突變導致鏈完全不能合成珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失，產生0地貧。由于、、基因連鎖在一起，根據基因缺失長短的不同，產生、地貧。92珠蛋白基因缺失349335

基因的突變已發現有100多種，國內已報道28種，常見有6種：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4個鹼基，造成框架突變，使終止密碼提前出現，幾乎無-鏈合成（0地貧）IVS-II654（CT）：約占24%，內含子II中654位點CT鹼基替換，導致潛在拼接位點活化，mRNA加工異常，不能翻譯成正常的鏈（0地貧）。17（AT）：約占14%，導致終止密碼TAG形成，鏈不能合成（0地貧）。94基因的突變已發現有100多種，國內已報道2TATA盒-28（AT）：約9%，突變位于起始位點上游的啟動子TATA盒，使轉錄效率降低，mRNA生成量減少（β+地貧）。71-72（+A）：約2%，在71和72位插入1個鹼基A，造成閱讀框架改變，mRNA不能翻譯為正常鏈（0地貧）。26（GA）：占2%，鏈26密碼子由G變A（HbE），影響了mRNA加工，EmRNA合成減少，鏈減少（β+地貧）。95TATA盒-28（AT）：約9%，突變位于起始位點上游地中海貧血基因型基因型基因型描述疾病0/00地貧純合子重型地貧0/+0地貧和+地貧雙重雜合子重型地貧+/++地貧純合子中間型地貧0/0地貧雜合子輕型地貧+/+地貧雜合子輕型地貧/正常正常人96地中海貧血基因型基因型

-地貧病理生理

-珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如HbF比例顯著增高,HbA2增高珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常HbA生物合成降低溶血(原位、外周）多余的鏈形成包涵體沉積于RBC缺氧骨髓造血和髓外造血代償性增強--骨骼病變、肝脾腫大

貧血腸道鐵吸收增加，反復輸血--繼發性鐵負荷增多癥97-地貧病理生理-珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或地貧發病機理珠蛋白基因缺陷，鏈合成減少或不能合成，

、鏈合成代償性增加，HbF(22)

、HbA2（22)升高。過剩的鏈在紅細胞內沉淀形成包涵體，使幼紅細胞膜受損而在骨髓內破壞，產生無效紅細胞生成（原位溶血）。含有包涵體的紅細胞進入血液循環，在脾臟破壞,產生溶血性貧血。溶血和貧血引起骨髓造血和髓外造血亢進，骨骼改變和肝、脾腫大。溶血和反復輸血導致含鐵血黃素沉著癥。98地貧發病機理珠蛋白基因缺陷，鏈合成減少或不能合成，重型地中海貧血（

Thalassemiamajor)或Coolyanemia臨床表現0地貧純合子或0/+地貧雜合子出生時正常，半歲左右（3~12月）發病慢性進行性貧血：蒼白、輕度黃染、生長發育遲緩。肝脾進行性腫大。特殊外貌鐵血黃素沉著于心、肝、胰腺、垂體引起相應癥狀，心衰為主要致死原因。99重型地中海貧血（Thalassemiamajor)10042實驗室檢查血象：Hb<60g/L，小細胞低色素貧血，易見靶形紅細胞骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細胞脆性降低HbF升高（>0.4），HbA2正常。X-ray：內、外板變薄，髓腔增寬，骨小梁增粗（豎發征）預后需要終生輸血，如不治療，多于5歲前死亡。101實驗室檢查43