碳青霉烯類抗生素的臨床應用宋金春武漢大學人民醫(yī)院藥學部碳青霉烯類抗生素的臨床應用宋金春1武大及華科大博士研究生、

武漢大學教授、二級崗位、主任藥師武漢大學人民醫(yī)院藥學部主任武漢大學臨床藥物研究所所長中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會委員國家藥品價格評審專家湖北藥學會常務理事兼副秘書長湖北省藥劑專業(yè)委員會主任委員湖北醫(yī)院管理協(xié)會醫(yī)院藥事管理專業(yè)委員會副主任委員武漢藥學會副理事長武漢市執(zhí)業(yè)藥師學會副會長武漢市中藥及天然藥物專業(yè)委員會主任委員中國藥學會《中國醫(yī)院藥學雜志》執(zhí)行主編武大及華科大博士研究生、

武漢大學教授、二級崗位、主任藥師21970s，一種新的β內酰胺類藥物—碳青霉烯類誕生碳青霉烯類藥物能廣譜覆蓋G-菌、G+菌和厭氧菌，對β內酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)穩(wěn)定，抗菌活性強1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-18971970s，一種新的β內酰胺類藥物—碳青霉烯類誕生1.Moh3碳青霉烯類藥物抗菌活性更強碳青霉烯類藥物的分子小于頭孢菌素類，且分子極性為兼性，使藥物能快速穿過G-菌的細胞膜對青霉素結合蛋白(PBP)具有高度親和力對細菌產生的β內酰胺類穩(wěn)定碳青霉烯類藥物比青霉素類和頭孢菌素類藥物的抗菌譜更廣、抗菌活性更強1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯類藥物抗菌活性更強碳青霉烯類藥物的分子小于頭孢菌素類4碳青霉烯類及青霉烯類主要品種

?在歐美主要市場上市的碳青霉烯類1：

–亞胺培南：1986

–美羅培南：1995(AZ)

–厄他培南：2001

–多利培南：2007(中國未上市，J&J)

?只在區(qū)域市場上市的碳青霉烯類2：

–

帕尼培南/倍他米隆(克倍寧)：1993(第一三共)，

日本、中國、韓國

–比阿培南：2002，日本、中國、韓國

?青霉烯類：與碳青霉烯類不屬于一類3

–法羅培南：1997，日本、中國、韓國

1.ZhanelGGDrugs2007;67:1027-1052

2.BasettiMCurrMedChem2009;16:564-575

3.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198碳青霉烯類及青霉烯類主要品種

?在歐美主要市場上市的碳青霉5碳青霉烯類結構圖限制類或特殊使用品種比阿培南厄他培南美羅培南帕尼培南亞胺培南碳青霉烯類結構圖限制類或特殊使用品種比阿培南厄他培南美羅培南6碳青霉烯類藥物分類根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下三類：分類抗菌譜針對感染類型藥物第1類廣譜抗菌藥物，但對非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌、不動桿菌的抗菌活性有限社區(qū)獲得性感染厄他培南第2類廣譜抗菌藥物，對非發(fā)酵G-菌具有抗菌活性醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南第3類廣譜抗菌藥物，對MRSA具有抗菌活性——PZ-601(藥物尚在研發(fā)中)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯類藥物分類根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下7作用機制特點抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌哺乳動物無細胞壁，不受此影響，對宿主毒性小。亞胺培南與PBP的結合，尤其是PBP2的親和力很強，阻礙細胞壁的合成，可使細菌迅速腫脹、溶解美羅培南能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結合帕尼培南對金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對大腸桿菌、粘質沙霉菌和銅綠假單孢菌作用靶位為PBP2作用機制特點8對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性碳青霉烯類對質粒介導的超廣譜β-內酰胺酶、染色體及質粒介導的頭孢菌素酶(AmpC酶)高度穩(wěn)定可被金屬β-內酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性9碳青霉烯類的比較：耐藥機制

亞胺培南美羅培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL﹣﹣﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金屬β-內酰胺酶等)﹢﹢﹢﹢﹢PBP親和力降低﹢﹢ND﹢ND孔蛋白通道減少﹢﹢ND﹢ND外排泵機制的上調﹣﹢ND﹢ND碳青霉烯類的比較：耐藥機制亞胺培南美羅培南比阿培南厄他培南10藥物相互作用西司他丁與亞胺培南1︰1合用，可阻止亞

胺培南腎內代謝并消除腎毒性倍他米隆以1︰1的比例與帕尼培南合用

可通過倍他米隆競爭性抑制帕尼培南向腎小

管分泌，從而降低其在腎皮質的濃度，減輕

帕尼培南的腎毒性美羅培南對腎脫氫肽酶I的穩(wěn)定性比亞胺

培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西

司他丁合用藥物相互作用11厄他培南是唯一的第1類碳青霉烯類藥物

廣泛應用于各種感染性疾病的治療FDA已批準厄他培南用于以下疾病的治療：復雜性腹腔感染復雜性皮膚和皮膚軟組織感染社區(qū)獲得性肺炎復雜尿路感染急性盆腔炎6.DalhoffAetal.BiochemicalPharmacology.2006;71:1085-95厄他培南是唯一的第1類碳青霉烯類藥物

廣泛應用于各種感染性疾12目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物僅包括亞胺培南、美羅培南和帕尼培南，與美羅培南和帕尼培南相比，亞胺培南有何優(yōu)勢？亞胺培南

VS帕尼培南亞胺培南VS美羅培南目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物僅包括亞胺培南、美羅培南13國外：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國外數(shù)據(jù)顯示，帕尼培南對銅綠假單胞菌的MIC90是亞胺培南的8倍以上數(shù)據(jù)來自日本的一項耐藥監(jiān)測結果。MIC90(mg/L)N=100株12.GoaKLetal.Drugs2003;63(9):913-925國外：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國外數(shù)據(jù)顯示，帕14國內：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國內數(shù)據(jù)顯示，帕尼培南對銅綠假單胞菌的MIC90是亞胺培南的4倍MIC90(mg/L)N=52株采用瓊脂二倍稀釋法測定帕尼培南借對247株臨床分離菌的MIC值，并與其它抗菌藥物進行對比。13.何菊英等.中國抗生素雜志2003;28(1):26-31國內：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國內數(shù)據(jù)顯示，帕15臨床支持證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關的文獻有7000多篇，其中臨床研究近5000篇；而帕尼培南已發(fā)表的文獻僅200多篇已發(fā)表文獻(篇)18./pubmedlastupdated:2011-7-29臨床支持證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關的文獻有7016亞胺培南是眾多權威指南一致推薦的

起始經驗性抗感染治療的首選92年SIS腹腔感染指南2005年IDSASSTI指南09年SISSSTI指南2002年SIS腹腔內感染指南2003年IDSA腹腔感染指南2009年IDSA腹腔感染指南1998年菲律賓CAP指南1999年中華醫(yī)學會CAP指南2000年加拿大CAP治療指南2000年日本CAP指南2001美國胸科學會成人CAP指南2003年IDSACAP指南2004年美國CAP醫(yī)院共識報告2005年ATSHAP指南2005年日本CAP指南2007年IDSA&ATSCAP指南2007年中華醫(yī)學會COPD指南2008年加拿大HAP指南2008年亞洲HAP指南2009年英國CAP指南2010年中國SAP共識2010年IDSA粒缺伴發(fā)熱指南-------多國、多領域抗感染治療指南始終推薦亞胺培南為初始經驗性抗感染治療的首選，但在這些指南中提及到的碳青霉烯類藥物不包含帕尼培南亞胺培南是眾多權威指南一致推薦的

起始經驗性抗感染治療的首選17對比項目亞胺培南帕尼培南抗菌活性亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性優(yōu)于帕尼培南；亞胺培南能對抗銅綠假單胞菌的外排作用帕尼培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性低于亞胺培南；表達外排泵的菌株對帕尼培南耐藥循證醫(yī)學證據(jù)臨床支持證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關的文獻有7000多篇，其中臨床研究近5000篇帕尼培南已發(fā)表的文獻僅200多篇上市范圍亞胺培南已在全球100多個國家上市帕尼培南僅在日本、中國和韓國上市指南推薦多國、多領域抗感染治療指南始終推薦亞胺培南為初始經驗性抗感染治療的首選大多數(shù)指南中提及到的碳青霉烯類藥物不包含帕尼培南對比項目亞胺培南帕尼培南抗菌活性亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌18目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物包括亞胺培南、美羅培南和帕尼培南，與美羅培南和帕尼培南相比，亞胺培南有何優(yōu)勢？亞胺培南VS帕尼培南亞胺培南VS

美羅培南目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物包括亞胺培南、美羅培南和19亞胺培南與美羅培南的結構對比亞胺培南美羅培南1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亞胺培南與美羅培南結構的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結構與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的結構為分別為1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究認為，吡咯烷-3-硫基與藥物的青霉素結合蛋白(PBP)親和力相關但數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南與美羅培南PBP親和力的差異主要表現(xiàn)為PBP3親和力的不同，這一差異更有利于亞胺培南(減少內毒素釋放)亞胺培南與美羅培南的結構對比亞胺培南美羅培南1.Mohamm20西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性亞胺培南水溶液在室溫下每小時降解10%，西司他丁可減少亞胺培南水解在室溫37℃的環(huán)境下，亞胺培南-西司他丁藥物穩(wěn)定性>90%的時間可維持3h，優(yōu)于美羅培南1h50min時間(h)2h45min碳青霉烯類藥物可通過延長輸注時間來提高抗菌活性，而延長輸注需考慮藥物的穩(wěn)定性20.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版21.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性亞胺培南水溶液在室21對G+菌的抗菌活性研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性優(yōu)于美羅培南細菌MIC90(mg/L)亞胺培南美羅培南金黃色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化膿性鏈球菌≤0.008≤0.008無乳鏈球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎鏈球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎鏈球菌0.120.5青霉素耐藥肺炎鏈球菌11糞腸球菌416屎腸球菌>8>16產單核細胞李斯特菌0.120.122.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052對G+菌的抗菌活性研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性優(yōu)于美22對銅綠假單胞菌的抗菌作用-1紙片法測定發(fā)現(xiàn)美羅培南對7/50株(14%)銅綠假單胞菌的抑菌圈呈雙環(huán)現(xiàn)象，而亞胺培南沒有雙環(huán)現(xiàn)象雙環(huán)征1:亞胺培南;2:美洛培南;3:帕尼培南4:頭孢他啶;5:環(huán)丙沙星;亞胺培南在6-8h的抑制環(huán)直徑通常與MIC結果相符而美洛培南中第6-8h僅見到透明抑制環(huán)，但在第14小時后在抑制環(huán)的外側又出現(xiàn)了延遲性殺菌作用的半透明抑制環(huán),即雙環(huán)征美洛培南雙環(huán)征既可能為低濃度下藥物的殺菌作用減低造成的,也可能是低濃度藥物誘導細菌耐藥,特別是細菌主動外排耐藥機制的激活采用紙片法和標準瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異14.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009;14(12):1356-1360對銅綠假單胞菌的抗菌作用-1紙片法測定發(fā)現(xiàn)美羅培南對7/5023亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌作用更佳-2低濃度美羅培南使細菌呈紡錘形變化，而亞胺培南使細菌呈球形改變A:細菌正常生長圖;B:銅綠假單胞菌與亞胺培南作用2h后圖片;C：銅綠假單胞菌與美羅培南作用2h后圖片形態(tài)學變化提示，亞胺培南與銅綠假單胞菌PBP1和PBP2具有較高親和力；美羅培南在低濃度時主要與PBP3相結合細菌形態(tài)學變化差異，除體現(xiàn)抗菌機制不同、殺菌作用是否迅速與徹底外,臨床還可能導致細菌釋放內毒素差異，而內毒素的釋放會導致感染加重，影響感染預后采用紙片法和標準瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異14.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009;14(12):1356-1360亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌作用更佳-2低濃度美羅培南使細菌24研究顯示，銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南的敏感率相似(分別為87.2%和89.4%)但兩者對銅綠假單胞菌的抗菌行為存在差異：雖然美羅培南對銅綠假單胞菌具有殺菌作用，但其抗菌作用不徹底或容易誘導耐藥菌，低濃度時細菌表現(xiàn)為紡錘體，可能導致細菌釋放更多內毒素，對嚴重感染患者須加以注意14.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009;14(12):1356-1360研究顯示，銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南的敏感率相似(分別25治療銅綠假單胞菌感染，

內毒素釋放比較，危害比較抗菌藥物1/2*MIC2*MIC內毒素釋放量(μg/2ml)誘導死亡率內毒素釋放量(μg/2ml)誘導死亡率對照組0.20%0.20%亞胺培南1.117%0.20%美羅培南12.0100%1.417%頭孢他啶6.9100%7.5100%頭孢唑蘭4.9100%5.0100%銅綠假單胞菌與受試藥物在37℃條件下培養(yǎng)2h，測定細菌內毒素的釋放量并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內，測定過濾液對小鼠的誘導死亡率22.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239治療銅綠假單胞菌感染，

內毒素釋放比較，危害比較抗菌藥物1/26殺菌速度比較體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍1h殺菌活性一項抗菌藥物對銅綠假單胞菌的體外抗菌活性研究23.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.殺菌速度比較體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性27殺菌的目標達成率比較有學者認為，對于時間依賴性抗菌藥物，當治療重癥感染患者時，40%T>MIC是不夠的，應達到60%-70%

T>MIC研究顯示，亞胺培南治療血流感染，獲得70%T>MIC的目標達成率高達99%對于特定T>MIC時間(70%T>MIC)的目標達成率亞胺培南0.5gq6h99.1%亞胺培南1gq8h98.0%美羅培南1gq8h87.6%根據(jù)已發(fā)表的藥代動力學資料和MysticSurveillance研究的MIC值(由Sentrydata2002審核)，采用蒙特卡羅(MonteCarlo)模擬法計算血流感染患者不同%T>MIC值的目標達成率研究認為，具殺菌效應的%T>MIC值對應目標達成率>90%可作為理想治療藥物的評估標準引起醫(yī)院內血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)和腸球菌24.DanaMaglio,JosephL.Kuti,andDavidP.Nicolau.ClinTherapeut2005;27:1032-1042.殺菌的目標達成率比較有學者認為，對于時間依賴性抗菌藥物，當治28PK/PDT>MIC時間比較T>MIC時間是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)對重癥膿毒癥患者研究顯示：即使在病原體MIC≥4mg/L時，亞胺培南單次給藥后仍可維持T>MIC時間達8小時;而美羅培南僅在病原體MIC≤2mg/L時，T>MIC時間達到8小時導致膿毒癥的病原體包括：銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等。研究者認為，兩者PK/PD的差異與其藥代動力學的差異密不可分25.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.亞胺培南血清濃度(mg/L)美羅培南血清濃度(mg/L)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L時間(h)時間(h)PK/PDT>MIC時間比較T>MIC時間是評估亞胺培南P29藥代動力學特性比較人群藥代參數(shù)亞胺培南美羅培南

健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重癥膿毒癥患者Cmax(mg/L)

90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.4Cmax=最高血藥濃度；AUC8=藥時曲線下面積亞胺培南與美羅培南藥代動學的差異導致了兩者PK/PD的不同25.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.26.DreetzMetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1996,40(1):105–109藥代動力學特性比較人群藥代參數(shù)亞胺培南美羅培南健康志愿者C30小結對比項目亞胺培南vs美羅培南化學結構亞胺培南/西司他丁藥物穩(wěn)定性>90%的時間可維持3h，高于美羅培南，更利于重癥患者延長輸注時間，以提高臨床療效亞胺培南與PBP3的親和力較弱，能減少細菌內毒素的釋放抗菌活性亞胺培南對不動桿菌及G+菌的抗菌活性高于美羅培南，亞胺培南可有效對抗銅綠假單胞菌的外排泵機制亞胺培南與舒巴坦的協(xié)同效應高于美羅培南亞胺培南殺菌效應更強、殺菌速度更快臨床治療中，亞胺培南能迅速緩解發(fā)熱癥狀，縮短住院時間安全性亞胺培南與美羅培南的不良事件(包括中樞神經系統(tǒng))發(fā)生率相當循證醫(yī)學證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關的文獻有7000多篇，其中臨床研究5000余篇；而美羅培南已發(fā)表的文獻不足3000篇亞胺培南與美羅培南均被眾多指南推薦于各種感染性疾病的治療；但39-41版熱病僅推薦亞胺培南治療敏感鮑曼不動桿菌感染小結對比項目亞胺培南vs美羅培南化學結構亞胺培南/西司他31謝謝！謝謝聆聽，敬請批評！謝謝！謝謝聆聽，敬請批評！32碳青霉烯類抗生素的臨床應用宋金春武漢大學人民醫(yī)院藥學部碳青霉烯類抗生素的臨床應用宋金春33武大及華科大博士研究生、

武漢大學教授、二級崗位、主任藥師武漢大學人民醫(yī)院藥學部主任武漢大學臨床藥物研究所所長中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會委員國家藥品價格評審專家湖北藥學會常務理事兼副秘書長湖北省藥劑專業(yè)委員會主任委員湖北醫(yī)院管理協(xié)會醫(yī)院藥事管理專業(yè)委員會副主任委員武漢藥學會副理事長武漢市執(zhí)業(yè)藥師學會副會長武漢市中藥及天然藥物專業(yè)委員會主任委員中國藥學會《中國醫(yī)院藥學雜志》執(zhí)行主編武大及華科大博士研究生、

武漢大學教授、二級崗位、主任藥師341970s，一種新的β內酰胺類藥物—碳青霉烯類誕生碳青霉烯類藥物能廣譜覆蓋G-菌、G+菌和厭氧菌，對β內酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)穩(wěn)定，抗菌活性強1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-18971970s，一種新的β內酰胺類藥物—碳青霉烯類誕生1.Moh35碳青霉烯類藥物抗菌活性更強碳青霉烯類藥物的分子小于頭孢菌素類，且分子極性為兼性，使藥物能快速穿過G-菌的細胞膜對青霉素結合蛋白(PBP)具有高度親和力對細菌產生的β內酰胺類穩(wěn)定碳青霉烯類藥物比青霉素類和頭孢菌素類藥物的抗菌譜更廣、抗菌活性更強1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯類藥物抗菌活性更強碳青霉烯類藥物的分子小于頭孢菌素類36碳青霉烯類及青霉烯類主要品種

?在歐美主要市場上市的碳青霉烯類1：

–亞胺培南：1986

–美羅培南：1995(AZ)

–厄他培南：2001

–多利培南：2007(中國未上市，J&J)

?只在區(qū)域市場上市的碳青霉烯類2：

–

帕尼培南/倍他米隆(克倍寧)：1993(第一三共)，

日本、中國、韓國

–比阿培南：2002，日本、中國、韓國

?青霉烯類：與碳青霉烯類不屬于一類3

–法羅培南：1997，日本、中國、韓國

1.ZhanelGGDrugs2007;67:1027-1052

2.BasettiMCurrMedChem2009;16:564-575

3.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198碳青霉烯類及青霉烯類主要品種

?在歐美主要市場上市的碳青霉37碳青霉烯類結構圖限制類或特殊使用品種比阿培南厄他培南美羅培南帕尼培南亞胺培南碳青霉烯類結構圖限制類或特殊使用品種比阿培南厄他培南美羅培南38碳青霉烯類藥物分類根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下三類：分類抗菌譜針對感染類型藥物第1類廣譜抗菌藥物，但對非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌、不動桿菌的抗菌活性有限社區(qū)獲得性感染厄他培南第2類廣譜抗菌藥物，對非發(fā)酵G-菌具有抗菌活性醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南第3類廣譜抗菌藥物，對MRSA具有抗菌活性——PZ-601(藥物尚在研發(fā)中)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯類藥物分類根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下39作用機制特點抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌哺乳動物無細胞壁，不受此影響，對宿主毒性小。亞胺培南與PBP的結合，尤其是PBP2的親和力很強，阻礙細胞壁的合成，可使細菌迅速腫脹、溶解美羅培南能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結合帕尼培南對金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對大腸桿菌、粘質沙霉菌和銅綠假單孢菌作用靶位為PBP2作用機制特點40對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性碳青霉烯類對質粒介導的超廣譜β-內酰胺酶、染色體及質粒介導的頭孢菌素酶(AmpC酶)高度穩(wěn)定可被金屬β-內酰胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性41碳青霉烯類的比較：耐藥機制

亞胺培南美羅培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL﹣﹣﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金屬β-內酰胺酶等)﹢﹢﹢﹢﹢PBP親和力降低﹢﹢ND﹢ND孔蛋白通道減少﹢﹢ND﹢ND外排泵機制的上調﹣﹢ND﹢ND碳青霉烯類的比較：耐藥機制亞胺培南美羅培南比阿培南厄他培南42藥物相互作用西司他丁與亞胺培南1︰1合用，可阻止亞

胺培南腎內代謝并消除腎毒性倍他米隆以1︰1的比例與帕尼培南合用

可通過倍他米隆競爭性抑制帕尼培南向腎小

管分泌，從而降低其在腎皮質的濃度，減輕

帕尼培南的腎毒性美羅培南對腎脫氫肽酶I的穩(wěn)定性比亞胺

培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西

司他丁合用藥物相互作用43厄他培南是唯一的第1類碳青霉烯類藥物

廣泛應用于各種感染性疾病的治療FDA已批準厄他培南用于以下疾病的治療：復雜性腹腔感染復雜性皮膚和皮膚軟組織感染社區(qū)獲得性肺炎復雜尿路感染急性盆腔炎6.DalhoffAetal.BiochemicalPharmacology.2006;71:1085-95厄他培南是唯一的第1類碳青霉烯類藥物

廣泛應用于各種感染性疾44目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物僅包括亞胺培南、美羅培南和帕尼培南，與美羅培南和帕尼培南相比，亞胺培南有何優(yōu)勢？亞胺培南

VS帕尼培南亞胺培南VS美羅培南目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物僅包括亞胺培南、美羅培南45國外：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國外數(shù)據(jù)顯示，帕尼培南對銅綠假單胞菌的MIC90是亞胺培南的8倍以上數(shù)據(jù)來自日本的一項耐藥監(jiān)測結果。MIC90(mg/L)N=100株12.GoaKLetal.Drugs2003;63(9):913-925國外：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國外數(shù)據(jù)顯示，帕46國內：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國內數(shù)據(jù)顯示，帕尼培南對銅綠假單胞菌的MIC90是亞胺培南的4倍MIC90(mg/L)N=52株采用瓊脂二倍稀釋法測定帕尼培南借對247株臨床分離菌的MIC值，并與其它抗菌藥物進行對比。13.何菊英等.中國抗生素雜志2003;28(1):26-31國內：

亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性更強國內數(shù)據(jù)顯示，帕47臨床支持證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關的文獻有7000多篇，其中臨床研究近5000篇；而帕尼培南已發(fā)表的文獻僅200多篇已發(fā)表文獻(篇)18./pubmedlastupdated:2011-7-29臨床支持證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關的文獻有7048亞胺培南是眾多權威指南一致推薦的

起始經驗性抗感染治療的首選92年SIS腹腔感染指南2005年IDSASSTI指南09年SISSSTI指南2002年SIS腹腔內感染指南2003年IDSA腹腔感染指南2009年IDSA腹腔感染指南1998年菲律賓CAP指南1999年中華醫(yī)學會CAP指南2000年加拿大CAP治療指南2000年日本CAP指南2001美國胸科學會成人CAP指南2003年IDSACAP指南2004年美國CAP醫(yī)院共識報告2005年ATSHAP指南2005年日本CAP指南2007年IDSA&ATSCAP指南2007年中華醫(yī)學會COPD指南2008年加拿大HAP指南2008年亞洲HAP指南2009年英國CAP指南2010年中國SAP共識2010年IDSA粒缺伴發(fā)熱指南-------多國、多領域抗感染治療指南始終推薦亞胺培南為初始經驗性抗感染治療的首選，但在這些指南中提及到的碳青霉烯類藥物不包含帕尼培南亞胺培南是眾多權威指南一致推薦的

起始經驗性抗感染治療的首選49對比項目亞胺培南帕尼培南抗菌活性亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性優(yōu)于帕尼培南；亞胺培南能對抗銅綠假單胞菌的外排作用帕尼培南對銅綠假單胞菌的抗菌活性低于亞胺培南；表達外排泵的菌株對帕尼培南耐藥循證醫(yī)學證據(jù)臨床支持證據(jù)PUBMED上已發(fā)表的與亞胺培南相關的文獻有7000多篇，其中臨床研究近5000篇帕尼培南已發(fā)表的文獻僅200多篇上市范圍亞胺培南已在全球100多個國家上市帕尼培南僅在日本、中國和韓國上市指南推薦多國、多領域抗感染治療指南始終推薦亞胺培南為初始經驗性抗感染治療的首選大多數(shù)指南中提及到的碳青霉烯類藥物不包含帕尼培南對比項目亞胺培南帕尼培南抗菌活性亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌50目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物包括亞胺培南、美羅培南和帕尼培南，與美羅培南和帕尼培南相比，亞胺培南有何優(yōu)勢？亞胺培南VS帕尼培南亞胺培南VS

美羅培南目前在國內上市的第2類碳青霉烯類藥物包括亞胺培南、美羅培南和51亞胺培南與美羅培南的結構對比亞胺培南美羅培南1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亞胺培南與美羅培南結構的差異主要體現(xiàn)在C-1和C-2上連接的結構與亞胺培南相比，美羅培南在C-1和C-2上的結構為分別為1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究認為，吡咯烷-3-硫基與藥物的青霉素結合蛋白(PBP)親和力相關但數(shù)據(jù)顯示，亞胺培南與美羅培南PBP親和力的差異主要表現(xiàn)為PBP3親和力的不同，這一差異更有利于亞胺培南(減少內毒素釋放)亞胺培南與美羅培南的結構對比亞胺培南美羅培南1.Mohamm52西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性亞胺培南水溶液在室溫下每小時降解10%，西司他丁可減少亞胺培南水解在室溫37℃的環(huán)境下，亞胺培南-西司他丁藥物穩(wěn)定性>90%的時間可維持3h，優(yōu)于美羅培南1h50min時間(h)2h45min碳青霉烯類藥物可通過延長輸注時間來提高抗菌活性，而延長輸注需考慮藥物的穩(wěn)定性20.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版21.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332西司他丁降低亞胺培南的水解，增加藥物穩(wěn)定性亞胺培南水溶液在室53對G+菌的抗菌活性研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性優(yōu)于美羅培南細菌MIC90(mg/L)亞胺培南美羅培南金黃色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化膿性鏈球菌≤0.008≤0.008無乳鏈球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎鏈球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎鏈球菌0.120.5青霉素耐藥肺炎鏈球菌11糞腸球菌416屎腸球菌>8>16產單核細胞李斯特菌0.120.122.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052對G+菌的抗菌活性研究顯示，亞胺培南對G+菌的抗菌活性優(yōu)于美54對銅綠假單胞菌的抗菌作用-1紙片法測定發(fā)現(xiàn)美羅培南對7/50株(14%)銅綠假單胞菌的抑菌圈呈雙環(huán)現(xiàn)象，而亞胺培南沒有雙環(huán)現(xiàn)象雙環(huán)征1:亞胺培南;2:美洛培南;3:帕尼培南4:頭孢他啶;5:環(huán)丙沙星;亞胺培南在6-8h的抑制環(huán)直徑通常與MIC結果相符而美洛培南中第6-8h僅見到透明抑制環(huán)，但在第14小時后在抑制環(huán)的外側又出現(xiàn)了延遲性殺菌作用的半透明抑制環(huán),即雙環(huán)征美洛培南雙環(huán)征既可能為低濃度下藥物的殺菌作用減低造成的,也可能是低濃度藥物誘導細菌耐藥,特別是細菌主動外排耐藥機制的激活采用紙片法和標準瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異14.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009;14(12):1356-1360對銅綠假單胞菌的抗菌作用-1紙片法測定發(fā)現(xiàn)美羅培南對7/5055亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌作用更佳-2低濃度美羅培南使細菌呈紡錘形變化，而亞胺培南使細菌呈球形改變A:細菌正常生長圖;B:銅綠假單胞菌與亞胺培南作用2h后圖片;C：銅綠假單胞菌與美羅培南作用2h后圖片形態(tài)學變化提示，亞胺培南與銅綠假單胞菌PBP1和PBP2具有較高親和力；美羅培南在低濃度時主要與PBP3相結合細菌形態(tài)學變化差異，除體現(xiàn)抗菌機制不同、殺菌作用是否迅速與徹底外,臨床還可能導致細菌釋放內毒素差異，而內毒素的釋放會導致感染加重，影響感染預后采用紙片法和標準瓊脂稀釋法測定臨床分離的50株銅綠假單胞菌對不同碳青霉烯類藥物的敏感性,比較不同碳青霉烯類藥物對銅綠假單胞菌體外抗菌行為的差異14.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009;14(12):1356-1360亞胺培南對銅綠假單胞菌的抗菌作用更佳-2低濃度美羅培南使細菌56研究顯示，銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南的敏感率相似(分別為87.2%和89.4%)但兩者對銅綠假單胞菌的抗菌行為存在差異：雖然美羅培南對銅綠假單胞菌具有殺菌作用，但其抗菌作用不徹底或容易誘導耐藥菌，低濃度時細菌表現(xiàn)為紡錘體，可能導致細菌釋放更多內毒素，對嚴重感染患者須加以注意14.王進等.中國臨床藥理學與治療學.2009;14(12):1356-1360研究顯示，銅綠假單胞菌對亞胺培南與美羅培南的敏感率相似(分別57治療銅綠假單胞菌感染，

內毒素釋放比較，危害比較抗菌藥物1/2*MIC2*MIC內毒素釋放量(μg/2ml)誘導死亡率內毒素釋放量(μg/2ml)誘導死亡率對照組0.20%0.20%亞胺培南1.117%0.20%美羅培南12.0100%1.417%頭孢他啶6.9100%7.5100%頭孢唑蘭4.9100%5.0100%銅綠假單胞菌與受試藥物在37℃條件下培養(yǎng)2h，測定細菌內毒素的釋放量并將2ml培養(yǎng)過濾液與20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)經腹膜注射入D-GalN敏感小鼠體內，測定過濾液對小鼠的誘導死亡率22.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239治療銅綠假單胞菌感染，

內毒素釋放比較，危害比較抗菌藥物1/58殺菌速度比較體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性是美羅培南的2倍1h殺菌活性一項抗菌藥物對銅綠假單胞菌的體外抗菌活性研究23.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.殺菌速度比較體外研究顯示，亞胺培南殺菌速度更快，1h殺菌活性59殺菌的目標達成率比較有學者認為，對于時間依賴性抗菌藥物，當治療重癥感染患者時，40%T>MIC是不夠的，應達到60%-70%

T>MIC研究顯示，亞胺培南治療血流感染，獲得70%T>MIC的目標達成率高達99%