新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專家共識（2014版）

亞菲亞婦產醫院兒科主要內容新生兒高膽紅素血癥的相關概念

一高膽紅素血癥的監測方法二高膽紅素血癥的干預三新生兒重度高膽紅素血癥的預防四黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發黃的表現。成人血清總膽紅素含量<1mg/dl，當>2mg/dl時，臨床上出現黃疸。正常膽紅素代謝特點膽紅素的來源；膽紅素在血循環中的運輸；肝細胞對膽紅素的攝取、結合和排泄；膽紅素的腸肝循環。膽紅素正常代謝示意圖白蛋白白蛋白膽紅素的來源（成人vs新生兒）成人每日生成膽紅素3.8mg/kg新生兒每日生成膽紅素8.8mg/kg原因胎兒血氧分壓↓→紅細胞數量↑;出生后血氧分壓↑→過多紅細胞破壞紅細胞壽命↓血紅蛋白分解速度↑旁路膽紅素生成↑膽綠素還原酶膽紅素

衰老紅細胞血紅蛋白（80%）

骨髓中紅細胞前體肝臟和其他組織中的含血紅素蛋白血紅素血紅素加氧酶膽綠素網狀內皮細胞肝、脾、骨髓聯結的膽紅素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透過細胞膜及血腦屏障，不能從腎小球濾過新生兒聯結的膽紅素量少原因早產兒胎齡越小→白蛋白含量越低→聯結膽紅素的量越少剛出生新生兒常有酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯結膽紅素的運輸（成人vs新生兒）膽紅素-白蛋白復合物（UCB-白蛋白）或稱聯結膽紅素血循環中+白蛋白游離膽紅素或稱

未結合膽紅素（UCB）肝血竇新生兒肝細胞處理膽紅素能力差原因出生時肝細胞內Y蛋白含量極微UDPGT含量↓,活性↓出生時肝細胞將CB排泄到腸道的能力暫時↓，早產兒更明顯膽紅素的攝取、結合和排泄（成人vs新生兒）CB水溶性、不能透過半透膜，可通過腎小球濾過膽紅素-白蛋白復合物（UCB）Disse間隙-白蛋白肝血竇肝細胞攝取膽紅素-載體蛋白Y/Z肝細胞+Y、Z蛋白光面內質網UDPGT膽汁腸道膽紅素葡萄糖醛酸酯結合膽紅素（CB）膽紅素生成過多;聯結的膽紅素量少;肝細胞處理膽紅素能力差;新生兒腸肝循環特點導致未結合膽紅素的產生和吸收增加;※

饑餓、缺氧、脫水、酸中毒、頭顱血腫或顱內出血時，更易出現黃疸或使原有黃疸加重;

新生兒膽紅素代謝特點一、新生兒高膽紅素血癥的相關概念中華醫學會兒科學分會新生兒學組在2001年曾經起草制定“新生兒黃疸干預推薦方案”，2009年又在此基礎上進行修訂，提出了“新生兒黃疽診療原則的專家共識”。針對近年來新生兒在產科住院時間的普遍縮短及常規膽紅素隨訪監測普及不夠，新生兒膽紅素腦病及核黃疸仍時有發生等情況，有必要對2009年“專家共識”進行補充和修訂。此次修訂，既參考美國兒科學會(AAP)2004年發表的“胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”，又更適合我國實際情況。

新生兒小時膽紅素列線圖2.急性膽紅素腦病急性膽紅素腦病是基于臨床的診斷，主要見于TSB>342μmol/L(20mg/dl)和（或）上升速度>8.5μmol/L(0.5mg/dl)、>35周的新生兒。膽紅素神經毒性所致的急性中樞神經系統損害，早期表現為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，而后出現肌張力增高，角弓反張，激惹，發熱，驚厥，嚴重者可致死亡。低出生體重兒發生膽紅素腦病時通常缺乏典型癥狀，而表現為呼吸暫停、循環呼吸功能急劇惡化等，不易診斷。通常足月兒發生膽紅素腦病的TSB峰值在427μmol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發生，低出生體重兒甚至在171-239μmol/L(10-14mg/dl)即可發生。發生膽紅素腦病的高危因素除了高膽紅素血癥以外還包括合并同族免疫性溶血、葡萄糖一6一磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏、窒息、敗血癥、代謝性酸中毒和低白蛋白血癥等。膽紅素腦病的診斷主要依據患兒高膽紅素血癥及典型的神經系統臨床表現；頭顱磁共振成像(MRI)和腦干聽覺誘發電位可以輔助診斷，頭顱MRI表現為急性期基底神經節蒼白球T1WI高信號，數周后可轉變為T2WI高信號；腦干聽覺誘發電位(BAEP)可見各波潛伏期延長，甚至聽力喪失；BAEP早期改變常呈可逆性。

臨床分期多于生后4～7天出現癥狀3．核黃疸指出生數周以后出現的膽紅素神經毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運動障礙、感覺神經性聽力喪失、眼球運動障礙和牙釉質發育異常。3．呼出氣一氧化碳(ETCOc)含量的測定：血紅素在形成膽紅素的過程中會釋放出CO。測定呼出氣中CO的含量可以反映膽紅素生成的速度，因此在溶血癥患兒中可用以預測發生重度高膽紅素血癥的可能。若沒有條件測定ETCOc，檢測血液中碳氧血紅蛋白(COHb)水平也可作為膽紅素生成情況的參考。三、高膽紅素血癥的干預

目的是降低血清膽紅素水平，預防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發生。光療是最常用的有效又安全的方法。換血療法可以換出血液中的膽紅素、抗體及致敏紅細胞，一般用于光療失敗、溶血癥或已出現早期膽紅腦病臨床表現者。另外還有一些藥物可以起到輔助治療作用。鑒于血清游離膽紅素在膽紅素的神經毒性中起決定作用，且國內尚無條件普及血清游離膽紅素的定量檢測，因此當新生兒存在游離膽紅素增高的因素，如低血清白蛋白、應用與膽紅素競爭白蛋白結合位點的藥物、感染時，建議適當放寬干預指征。TSB與白蛋白(Alb)比值(B/A)可作為高膽紅素血癥干預決策的參考。2．光療設備與方法：光源可選擇藍光(波長425-475nm)、綠光（波長510-530nm）或白光（波長550-600nm)。光療設備可采用光療箱、熒光燈、LED燈和光纖毯。光療方法有單面光療和雙面光療。光療的效果與暴露的面積、光照的強度及持續時間有關。光照強度以光照對象表面所受到的輻照度計算，標準光療光照強度為8-10μW/(cm2·nm)，強光療為30μW/(cm2·nm)。膽紅素水平接近換血標準時建議采用持續強光療。3．光療中應注意的問題：光療時采用的光波波長最易對視網膜黃斑造成傷害，且長時間光療可能增加男嬰外生殖器鱗癌的風險，因此光療時應用遮光眼罩遮住雙眼，對于男嬰，用尿布遮蓋會陰部，盡量暴露其他部位的皮膚。光療過程中不顯性失水增加，應注意補充液體，保證足夠的尿量排出。監測患兒體溫，避免體溫過高。光療時可出現腹瀉、皮疹等不良反應，依據其程度決定是否暫停光療。輕者暫停光療后可自行緩解。光療過程中密切監測膽紅素水平的變化，一般6-12h監測一次。對于溶血癥或TSB接近換血水平的患兒需在光療開始后4-6h內監測。當光療結束后12-18h應監測TSB水平，以防反跳。

4．停止光療指征：對于>35周新生兒，一般當TSB<222-239μmol/L(13-14mg/dl)可停光療。具體方法可參照：(1)應用標準光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療；(2)應用強光療時，當TSB降至低于換血閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，改標準光療，然后在TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療；(3)應用強光療時，當TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時，停止光療。有報道:HDN均伴有程度不一的高未結合膽紅素血癥和貧血;膽紅素腦病為HDN最嚴重的并發癥;新生兒溶血病(HemolyticdiseaseofnewbornHDN）,系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血;已發現的人類26個血型系統中，以ABO血型不合最常見，Rh血型不合較少見;胎兒從父親遺傳而來的紅細胞抗原恰為母親所缺少,胎兒紅細胞通過胎盤進入母體血循環中刺激母體產生相應的血型抗體（IgG）。此抗體又可通過胎盤進入胎兒血循環中導致胎兒、新生兒體內特異性抗原抗體反應，使紅細胞致敏單核-吞噬細胞系統內破壞而溶血。ABO溶血病的病因和發病機制ABO血型的遺傳有A基因者稱A型，有B基因者稱B型，同時有A、B二個基因者稱AB型，有H基因而無A、B基因為O型假如母“O”型，父“A”型（純合子或雜合子）母基因型OOAOA父基因型AA子基因型子血型AOOO母基因型OO父基因型AOAO或或ABO血型抗體正常情況下，紅細胞上缺乏A或B抗原時，血漿中存在相應的抗體即抗A抗體或抗B抗體為天然抗體，以IgM為主，實質是由于機體與廣泛存在的類ABO物質接觸產生。如果由于輸血、懷孕或類ABO物質的刺激使抗體濃度增加，這種免疫抗A或抗B抗體多半為IgG，特別是O型母親。ABO血型與抗體ABO溶血病可發生在懷孕第一胎自然界存在A或B血型物質如某些植物、寄生蟲、傷寒疫苗、破傷風及白喉類毒素等。O型母親在第一次妊娠前，已接受過A或B血型物質的刺激，血中抗A或抗B(IgG)效價較高。懷孕第一胎時抗體即可進入胎兒血循環引起溶血。ABO血型不合中約1/5發病血漿及組織中存在的A和B血型物質，部分中和來自母體的抗體。胎兒紅細胞A或B抗原位點少，抗原性弱，反應能力差。Rh溶血病紅細胞缺乏D抗原稱為Rh陰性，具有D抗原稱為Rh陽性，中國人絕大多數為Rh陽性。母親Rh陰性(無D抗原)，若胎兒Rh陽性可發生Rh溶血病。母親Rh陽性(有D抗原)，但缺乏Rh系統其他抗原如E等，若胎兒有該抗原也可發生Rh溶血病。RhD溶血病最常見其抗原性強弱依次為D＞E＞C＞c＞e。RhD溶血病最常見，其次為RhE，Rhe溶血病罕見。Rh溶血病一般不發生在第一胎由于自然界無Rh血型物質

初發免疫反應次發免疫反應第一胎不溶血第二胎溶血胎盤Rh溶血病發生在第一胎的情況Rh陰性母親既往輸過Rh陽性血。Rh陰性母親既往有流產或人工流產史。極少數可能是由于Rh陰性孕婦的母親為Rh陽性，其母懷孕時已使孕婦致敏，故第一胎發病（外祖母學說）。RhD血型不合者約1/20發病母親對胎兒紅細胞Rh抗原的敏感性不同。實驗室檢查

2．換血方法：(1)血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇0型血。ABO溶血病如母親0型血，子為A型或B型，首選0型紅細胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇0型血或同型血。建議紅細胞與血漿比例為2-3:1。(2)換血量：為新生兒血容量的2倍（150-160ml/kg）。(3)換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動脈或外周動脈、外周靜脈同步換血。3．換血中應注意的問題：(1)換血過程中應注意監測生命體征（體溫、心率、血壓和氧飽和度），并做好記錄。注意嚴格無菌操作。(2)注意監測血氣、血糖、電解質、血鈣、血常規。(3)換血時需等容量勻速地抽出和輸入血液。一般控制全程在90-120min內。(4)換血后可發生TSB反彈，應繼續光療，并每4小時監測TSB。如果監測TSB超過換血前水平應再次換血。（三）藥物治療

1．靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：確診新生兒溶血病者可采用VIG0.5-1.0g/kg于2-4h靜脈持續輸注。必要時可12h后重復使用l劑。

2．白蛋白：當血清膽紅素水平接近換血值，且白蛋白水平<25g/L的新生兒，可補充白蛋白1g/kg，以增加膽紅素和白蛋白的聯結，減少血液中的游離膽紅素。若白蛋白水平正常，則沒有必要額外補充白蛋白。但如存在酸中毒，應首先予以糾正。四、新生兒重度高膽紅素血癥的預防

1．高危因素的評估：每個新生兒出生后都應進行高膽紅素血癥高危因素的評估，對于存在高危因素的新生兒，住院期間應注意監測膽紅素水平及其動態變化趨勢，根據上述建議干預，并適當延長住院時間。常見的高危因素包括：出生后24h內出現黃疸，合并有同族免疫性溶血癥或其他溶血（如G6PD缺陷），胎齡37周以下的早產兒，頭顱血腫或明顯淤斑，單純母乳喂養