原發中樞神經系統淋巴瘤治療的新挑戰廣東省人民醫院腫瘤中心淋巴瘤科李文瑜P-MAR-2015.06-029ValidUntil2017.06專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用聲明本幻燈片代表個人觀點。處方請參考國家食品藥品監督管理總局批準的藥物說明書。專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用原發中樞神經系統淋巴瘤

（primarycentralnevoussystemlymphoma,PCNSL)

特殊類型非霍奇金淋巴瘤，局限于腦，脊髓，腦脊膜，和眼發病例占顱腦腫瘤的1-6%，非霍奇金淋巴瘤中不足1%HIV+陽性患者發病率是普通人群3600倍近年免疫正常人群，發病率上升，1.5/100萬-4.8/100萬專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用發病機制：爭議中樞神經系統無內在的淋巴組織或淋巴循環假說：1）感染或炎癥過程，淋巴細胞在顱內積聚2）顱外淋巴細胞激活成為腫瘤，血流進入顱內3）淋巴瘤細胞可能源于顱內血管周圍未分化的多潛能干細胞顱外受侵罕見，<7%；為什么？粘附分子？專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用

PCNSL獨特類型DLBCL專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用DLBCLWHOClassification(2008)DiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL),nototherwisespecified(NOS)CommonmorphologicvariantsCentroblasticImmunoblasticAnaplasticMolecularsubgroupsGerminal-centreB-cell-like(GCB)ActivatedB-cell-like(ABC)ImmunohistochemicalsubgroupsCD5-positiveDLBCLGerminal-centreB-cell-like(GCB)Non-germinal-centreB-cell-like(Non-GCB)DLBCLsubtypesT-cell/histiocyte-richlargeB-celllymphomaPrimaryDLBCLoftheCNSPrimarycutaneousDLBCL,legtypeEpstein-Barrvirus–positiveDLBCLoftheelderlyOtherlymphomasoflargeBcellsPrimarymediastinal(thymic)largeB-celllymphomaIntravascularlargeB-celllymphomaDLBCLassociatedwithchronicinflammationLymphomatoidgranulomatosisALK-positiveDLBCLPlasmablasticlymphomaLargeB-celllymphomaarisinginHHV8-associatedmulticentricCastlemandiseasePrimaryeffusionlymphomaBorderlinecasesbetweenDLBCLandBurkittlymphomabetweenDLBCLandclassicalHodgkinlymphoma專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用PCNSL獨特亞型圍繞血管生長復發一直在中樞神經系統內對放療療效差于DLBCLIE期對HD-MTX療效>2倍DLBCL病理免疫組化：MUM-1及MYC粘附分子及趨化因子高表達EBV-專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用PCNSL起源-ABC96%PCNSL:BCL-6+/MUM-1+50%DLBCL:BCL-6+/MUM-1+15-30%專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用B細胞受體通路專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用原發中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)治療史1，上世紀60年代，全顱放療成為里程碑是的治療，中位生存時間12個月，病理分型模糊“肉瘤”2,70年代，放療復發病例，HD-MTX有效，但腫瘤的微環境及生物學特點不明確。但相比系統淋巴瘤，PCNSL對HD-MTX更加敏感3,90年代，初治病例，HD-MTX+甲基芐肼，全顱放療+大劑量阿糖胞苷鞏固治療，開創了聯合化療，聯合放化療的時代4，但很快，全顱放療神經損傷日益嚴重，因此≥60歲不行全顱放療專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用原發中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)治療史5，PCNSL中位年齡56歲，>65歲病例逐漸增加。HD-MTX達CR,放棄放療或減少放療劑量23.4GY，并未影響療效6，年輕病人，HD-MTX達CR,自體造血干細胞移植有益方法7，目前治療水準，40-50%長期PFS,但20-30%在化療CR6個月內復發，耐藥專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用我科病例特點2004-2012年，29例原發中樞神經系統淋巴瘤美羅華組19例，男11例，女9例，20-75歲HD-MTX4例，HD-MTX+TMZ9例，HD-MTX+Ara-c6例非美羅華組10例，男3例，女7例，44-63歲HD-MTX6例，HD-MTX+TMZ2例，HD-MTX+Ara-c2例

專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用我科病例生存專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用各種治療方法比較ReniM,etal.AnnOncol1997專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用故事的開始女性，50歲2004年4月開始頭痛，頭暈，一周后頭痛加重，伴行走不便查體：全身淺表淋巴結未觸及腫大，右側肢體乏力，III級專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用2004-4-30T1WIT2WI專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用病理診斷PET:除腦外，其它部位未見腫瘤2004年5月19日，行顱內腫物活檢病理診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤LCA(+++),CD20(+++),KI67(60%),CD3(-),CK(-),CEA(-),GFAP(-),PLAP(-),NF(-),CD31(-)專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用治療過程2004年6月6日,HD-MTX3.5g/m2d12004年6月29日Vm-260.1d2-4,Ara-C1.0g/m2d2-3HD-MTX3.5g/m2d1

同時鞘注Ara-c30mg,MTX15mg

共行6程化療，末次2004,9,18化療行全顱30GY+原發灶10GY

專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用200520062007隨訪專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用2009年美國專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用2010馬爾代夫專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用2012年圣誕節番禺開始走路雙下肢乏力…….2013年春節站不穩2013年5月臥床，入神經內科…….專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用2013-5-3,無復發，腦白質損傷T2WIT2WI-FlairT1WI+C專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用另外一個故事：53歲，女性，2011,5，診斷腦淋巴瘤，8程HD-MTX+HD-Ara-C+全顱放療2012,1，放療前，可行走2012,10，放療后，不能行走專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用只會笑，不會說話，不會走專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用以上兩個患者，<60歲，原發中樞神經系統淋巴瘤含HD-MTX化療后達到完全緩解，全顱放療出現嚴重的副作用臨床研究：WBRT神經系統毒性如何專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用PCNSL:HD-MTX+WBRT神經功能、生活質量如何？Long-termcognitivefunction,neuroimaging,andqualityoflifeinprimaryCNSlymphoma.--Neurology.2013,81:1-9HD-MTX為主方案化療后達CR,±WBRT(45Gy)中位隨訪5.5年，評價神經心理學，神經影像學，QOL中位年齡59歲，≥60歲44%，<60歲56%。專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用A:神經心理評價

B:復合神經心理損傷比率≥60歲更多單獨HD-MTX，4組KPS無差別專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用神經影像學評價（腦白質異常）專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用QOL生活質量評價專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用HD-MTX(單獨，聯合其它藥物，移植)

+WBRT，QOL明顯下降

80例，19%發生認知受損，一半WBRT

局限性：選擇偏移：≥60歲更多單獨HD-MTX放療劑量：45GY樣本量小，WBRT15例隨訪時間延長，QOL變化；但本研究隨訪時間最長專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用CognitivefunctioninprimaryCNSlymphomaaftersingleorcombinedmodalityregimens

---Neuro-oncology,2012:101-10850例，HD-MTX,CR,±WBRT(多數45GY)WBRT中位年齡52歲，單獨HD-MTX72歲隨訪16個月MRI評價腦白質病變，腦萎縮認知能力評價專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用即使是老年，HD-MTX對認知功能無嚴重影響；但WBRT嚴重影響，50%以上無法工作專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用WBRT明顯神經系統損傷，生活質量下降;隨時間延長，加重。化療腦損傷，MRI腦白質病變，隨時間延長，可逐漸減輕。WBRT≥60歲，100%腦損傷；<60歲，60%那么，WBRT在PSCNL作用如何？怎樣減輕神經損傷？專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用單獨全顱放療療效

研究NWBRT劑量ORR(CR/PR)2-YOSOS(月）RTOG8315IntJRadiatOncolBiophs.1992,234140Gy90%(55%/35%)28%11.6JASTROIntJRadiatOncolBiophs.2005,6213240GyNR39%18專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用

AMedicalResearchCouncilRandomizedTrialinPatientswithPrimaryCerebralNon-HodgkinLymphoma.

---Cancer.2000;89:1359

1988-1995,計劃入組90例PCNSL(2:1）。入組53例，停止。

15例WBRT(40Gy+14Gyboost)，38例WBRT+CHOP，

中位年齡57歲P=0.72P=0.29專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用化療+WBRT療效方案NORR(CR/PR)PFS(months）OS(months）3-4度毒副作用MTX/PRO/VCR→WBRT(45Gy)→Ara-CJClinOncol,20029894%(58%/36%)2436.953%(15%,神經毒性）MBVP→WBRT(40Gy)JClinOncol,20035281%NR4678%（10%死亡）專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用PrimaryCNSlymphomainpatientsyoungerthan60:canwholebrainradiotherapybedeferred?

--JNeurooncol,2011,104;323-33064例，<60歲PCNSL(中位年齡47歲），回顧性化療：MTX3g/m2(1,10,20days),CCNU40mg/m2(1,day),Procarbazine60mg/m2(1-7days),methylprednisolone120mg/m2(1-20days)45days/周期1個周期CR,5個周期（45days)MTX3g/m2(1,10,20days),CCNU40mg/m2(1,day),Procarbazine60mg/m2(1-7days),專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用CR54%,無鞏固治療。未達CR者WBRT或移植

中位PFS22月，3YPFS28%3YOS69%無放療，PFS降低，OS無影響（挽救治療WBRT及自體移植）神經毒性明顯降低中位PFS12個月2年PFS40%3年PFS28%中位OS63個月3年OS66%專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用PSCNL,<60歲,HD-MTX+WBRT,療效；

專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用PCNSL全顱放療作用？專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用PCNSL全顱放療作用？2000-2009年，德國，75個中心，551入組，中位年齡63歲單獨化療VS

化療+全顱放療，前瞻性，隨機對照化療方案：2000-2006MTX4g/m2q142006-2009MTX4g/m2q14+IFO4g/m2d1-3,q14全顱放療WBI1.5GY*30次=45GY

專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用CR者，WBRT,PFS、OS無影響治療相關神經毒性(臨床），WBRT50%，化療25%

影像學，WBRT70%，化療45%___WBRT,___NOWBRTOSPFS專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用HD-MTX達CR后,WBRT,PFS提高,OS無影響前瞻，隨機對照，多中心，318例入組不足：1,化療40%CR率，過低2,隨機過早，違背病例過多：

達CR放療組，85例，但30%拒絕放療3,放療劑量過大，45GY4,毒性分析病例過少5，那些人放療更安全，女性，<60歲，未進一步分析；降低劑量？專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用原發腦淋巴瘤預后差，提高療效重要，PFS有意義

局限期DLBCL,CR后，局部放療PFS延長

局限于腦，化療后CR，放療可能仍有意義專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用化療+放療VS化療？專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用鞏固治療思考HD-MTX化療后達CR,WBRT全顱放療作為鞏固治療，提高PFS？對OS無影響但40Gy的劑量帶來嚴重神經心理損害，生活質量嚴重影響放棄WBRT鞏固治療，PFS縮短?；減低劑量20Gy，生存無影響，短期內未見神經毒性上述研究中，鞏固治療WBRT+Ara-c，OS/PFS明顯提高。鞏固治療：化療或自體移植？專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用IntensiveChemotherapyandImmunotherapyinPatientsWithNewlyDiagnosedPrimaryCNSLymphoma:CALGB50202(Alliance50202)

---JClinOncol.2012,9957誘導方案(MT,14daycycle)：

MTX8g/m2,d1Temozolomide150mg/m2,d7-114個療程CR，EA方案鞏固：VP-1640mg/Kg連續96小時Ara-c2g/m2/12hd1-4專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用12個中心，46例入組，中位年齡61歲，

所有患者，2年PFS55%2年OS71%63%患者CR，進入EA鞏固治療2年PFS69%所有患者未見到神經毒性專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用自體造血干細胞移植鞏固治療1，N=30誘導化療：MTX8g/m2,Ara-C3g/m2,Thiotepa40mg/m228例CR,23例移植。5年OS69%;ASCT,87%2，N=13誘導化療：MTX8g/m2,Ara-C3g/m2,Thiotepa40mg/m22-，5-yearEFS=77%,70%2-，5-yearOS=77%,77%

JClinOncol.2006;24:3865AnnOncol.2012;1093專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用自體造血干細胞移植鞏固治療？專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用挑戰：如何超越MTXPCNSL化療以HD-MTX為主PCNSL中位年齡56歲，但近年65歲，尤其75以上病人數明顯增加，不適合HD-MTX大部分患者會復發，最終對MTX耐藥（Ara-C)專業資料，僅供醫藥衛生專業人士使用R-IE(n=22)ICE(n=17)D