消渴丸?降糖之外的心血管益處目錄消渴丸?30年回顧消渴丸?的降糖能力消渴丸?的額外心血管益處消渴丸?概況—組方介紹消渴丸經典組合“非常7+1”消渴丸是經典品牌藥物消渴方生地、

麥門冬、干葛、天花粉各6克、北五味子2克、甘草3克、粳米100粒，水煎服。朱丹溪玉泉散天花粉、干地黃各60克，干葛根、麥門冬、五味子各30克，甘草15克，粳米10克，水煎服或研成散劑服。葉天士消渴丸?概況—中藥組方來源來源于經典名方格列本脲片（1片）消渴丸?（10丸）

臨床應用中小劑量5丸起服，根據患者血糖水平靈活調節用藥量，更適于個體化用藥分劑好處—靈活調節用藥量升級版“消渴丸”

全國最早建立主要藥材黃芪的GAP基地最早引入“指紋圖譜”現代化質控技術最早采用微波干燥殺菌技術目前已全面實現數字化全自動流水線生產“治療糖尿病的藥物組合物及制備方法”正式獲得國家發明專利2006年,國家863計劃課題之一--消渴丸循證醫學研究正式啟動消渴丸循證醫學研究方案討論會

在北京召開

2007年7月2010十四次全國糖尿病年會蘇州“消渴丸循證醫學研究專題衛星會”由紀立農詳細介紹了循證方案及一期結果這項多中心、大樣本、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照的臨床試驗旨在客觀評價消渴丸的安全性和有效性，并在此基礎上運用基因組學、代謝組學、藥物遺傳學等現代方法，探討中藥復方與西藥格列本脲的協同作用目錄消渴丸?30年回顧消渴丸?的降糖能力消渴丸?的額外心血管益處糖尿病診斷空腹血糖餐后血糖3.9-6.16.1-7.0≧7.03.9-7.87.8-11.1≧11.1糖耐量正常空腹血糖正常空腹血糖(FBG):餐后血糖(PBG):空腹血糖受損（IFG）糖耐量受損（IGT）糖尿病糖尿病口服降糖藥HbA1C下降幅度（％）磺脲類1-2二甲雙胍1-2噻唑烷二酮類1-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8格列奈類0.3-1.5DPP-IV抑制劑0.5-1GLP-1受體激動劑0.5-1磺脲類降糖療效最強降糖療效：磺脲類藥物依然是降糖療效最強的口服藥HbA1C的降低,直接影響到各類心血管遠期并發癥的減少口服降糖藥降糖作用比較中國2型糖尿病防治指南（討論稿），2010，25-28依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑不依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑胰腺內作用機制胰外作用機制磺脲類藥物的降糖機制依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑電壓依賴的Ca2+

通道開放Ca2+胰島素釋放胰腺B細胞ATPGlucoseGlucokinaseGlut2格列本脲的降糖機制1格列本脲的降糖機制2ADA.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(TypeII)Diabetes.3rded.Alexandria,VA;AmericanDiabetesAssociation;1994刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺磺脲類藥物降糖作用的特點空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定劑量范圍內，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性FPG<13.9mmol/L，有較好的胰島功能、新診糖尿病、ICA或GADA陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好所有2型糖尿病如果單藥治療未能達標或失效可與胰島素/雙胍/胰島素增敏劑聯合使用磺脲類藥物可作為一線用藥磺脲類藥物可與多種降糖藥聯合用藥磺脲類藥物可作為非超重/肥胖2型糖尿病患者的一線用藥格列本脲的研究格列本脲是多年來唯一經過包括UKPDS、ADOPT、ADVANCE等在內的絕大多數大型臨床循證醫學研究所驗證過的磺脲類藥物。MedianHbA1c(%)Yearsfromrandomization1098760MedianHbA1c(%)0

3

6

912

15YearsfromrandomizationUKPDSGroup.Lancet.1998;352:854-865.二甲雙胍胰島素常規治療氯磺丙脲格列本脲UKPDS:HbA1cinMetforminStudyCross-sectional,MedianValuesUKPDS:HbA1cWith

SulfonylureasvsInsulinCohort,MedianData

067890246810MedianHbA1c(%)常規治療

胰島素

氯磺丙脲格列本脲Yearsfromrandomization6.2%=upperlimitofnormalUKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.FBGinADOPTFPG(mg/dl)0120160140130150012345時間(年)GlyburideMETRosiAVA-2007-SS-04-0045羅格列酮vs二甲雙胍

0.98(12.7to7.0),P<0.001羅格列酮vs格列本脲

17.4(20.4to14.5),P<0.001ADOPT:HbA1c控制水平012345時間(年)%06.08.07.06.57.5RosiGlyburideMET羅格列酮vs二甲雙胍

0.13(0.22to0.05),P=0.002羅格列酮vs格列本脲

0.42(0.50to0.33),P<0.001Averageformetforminrosiglitazone6.8%Averageforglibenclamide6.7%AVA-2007-SS-04-0045UKPDS：每年低血糖事件發生幾率ChlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamideHypoglycaemicepisodesperannumADOPTtheADOPTStudyGroup:Glycemicdurabilityofrosiglitazone,metformin,orglyburidemonotherapy.NEnglJMed355:2427–2443,2006

隨機化后的年數氯磺丙脲常規治療優降糖胰島素二甲雙胍10-5052468100體重變化(kg)UKPDS34Lancet1998;352:854-65UKPDS：治療初期體重增加kgADOPT因此格列本脲是最有效的降糖藥物主要的不良反應是低血糖和體重增加中藥材單組份現代藥理學研究1葛根1、黃芪2、地黃3具有改善胰島素抵抗的作用

；南五味子具有抑制多糖分解的作用4——可以提示中西藥復方治療糖尿病可起到減少不良反應，多效合一的作用。1、任海燕，唐德才，葛根有效成分治療糖尿病及其并發癥的作用分析，中國臨床康復2005，27（9）：134-1352、陳雅，余汶華,黃芪及其制劑的藥理作用和臨床應用進展,中國藥業,2006,15(3):68-693、盧端萍,王勇，地黃藥理作用及臨床應用研究進展，海峽藥學，2004，16（3）：23-264、王文燕,陳建光,五味子的藥理作用及開發研究，北京大學學報（自然科學版），2007，8（2）：128-129消渴丸?分劑控制血糖

降低不良反應發生率廣東省ADR中心2009年“常見藥物上市后再評價項目”試驗成果P＞0.05消渴丸?每丸含0.25mg格列本脲，可以從格列本脲的更小劑量開始用藥并根據病情更精細地調整藥量，減少了發生低血糖的危險性。國內小樣本的臨床試驗顯示，消渴丸?有更好地緩解糖尿病癥狀和減少低血糖發生危險性的作用。消渴丸?促進β細胞功能衰謁？?11mMGlu17mMGlu11mMGlu+100u/mlIL-1b100mMD860高葡萄糖、D860導致β細胞凋亡100806040200YearsfromDiagnosisBeta-CellFunction(%)Beta-CellFunctionintheUKPDS-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 46Diagnosis在IGT時胰島素分泌功能顯著下降SAM研究（SanAntonioMetabolismstudy）在IGT階段，幾乎喪失80%的β細胞功能瘦肥胖NGT=318,IGT=259,T2DM=201肥胖標準：BMI≥30kg/m2方法：胰島素反應（OGTT）及胰島素敏感性（高胰島素正糖嵌夾）△INS/△GLU÷IR（120分鐘）在肥胖NGT、IFG、T2DM人群中

FPG水平及β細胞量p<0.001p<0.01NGTIFGT2DMp<0.01p<0.001NGTIFGT2DM在IFG階段，幾乎喪失一半的β細胞量UKPDS中各種治療的細胞功能減退110名患者采用飲食治療511名患者使用磺脲類藥物159名患者使用雙胍治療ADOPT研究中細胞功能減退羅格列酮vs二甲雙胍5.8%,P=0.003羅格列酮vs格列本脲

-0.8%,P=0.67小結格列本脲并不加速β細胞的衰竭，“疲馬加鞭”一說都是來自于其他類別廠家的誤導消渴丸中?的中成藥現代藥理學研究表明，對于β細胞的功能還以一定程度的保護作用目錄消渴丸?30年回顧消渴丸?的降糖能力消渴丸?的額外心血管益處SUR1/Kir6.2胰島β細胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲類藥物受體存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.KATP通道的生理作用存在部位胰島細胞心肌細胞血管平滑肌細胞刺激狀態血糖濃度增加時關閉缺血和缺氧狀態下開放作用胰島素分泌1. 減少心肌耗能2. 潛在心律失常 缺血預適應血管擴張FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基礎狀態開放關閉關閉缺血和缺氧狀態下開放缺血預適應現象心外膜上一根動脈的長時間堵塞造成心肌梗塞同一血管反復短暫的堵塞使得心肌在之后的長時間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預適應現象）

磺脲類藥物對不同亞型受體的親和力(onSUR)IC50氯茴苯酸格列本脲格列美脲瑞易寧

（格列吡嗪控釋片）260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM無效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.1999;293:444-452.有關SUR亞型與心肌缺血預適應的研究結果對于新診斷的2型糖尿病或不伴明確大血管疾病的2型糖尿病，所有磺脲藥物均可使用對慢性冠心病的2型糖尿病患者最好選用高選擇性的磺脲藥物

對急性心肌梗塞、血管成型術后急性缺血期的糖尿病患者暫停使用磺脲藥物，換用胰島素治療，以避免潛在的心血管不良事件發生UKPDS:任意糖尿病終點事件無顯著差異UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.

03691215ProportionofpatientswitheventsCvsGvsI

P=0.36Conventional(n=896)

Chlorpropamide(n=619)

Glibenclamide

(n=615)

Insulin(n=911)60%50%40%30%20%10%0%YearsfromrandomizationAnyDiabetes-RelatedEndpointsWithSulfonylureasvsInsulinProportionofpatientswitheventYearsfromrandomizationConventional(n=896)Chlorpropamide(n=619)Glibenclamide(n=615)Insulin(n=911)UKPDS:心肌梗塞發生率無顯著差異C

v

G

v

I

P=0.6610%20%30%40%03691215UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.0%MyocardialInfarctionWithSulfonylureasvsInsulinADOPT：血管嚴重不良事件(由研究者報告)羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)心血管疾病(%)49(3.4%)46(3.2%)26(1.8%)*心梗致命性(%)2(0.1%)2(0.1%)3(0.2%)非致命(%)22(1.5%)18(1.2%)11(0.8%)充血性心衰(%)12(0.8%)12(0.8%)3(0.2%)*卒中(%)13(0.9%)17(1.2%)12(0.8%)外周血管疾病(%)7(0.5%)6(0.4%)4(0.3%)*和羅格列酮組比較,P<0.05theADOPTStudyGroup:Glycemicdurabilityofrosiglitazone,metformin,orglyburidemonotherapy.NEnglJMed355:2427–2443,2006ADOPT：充血性心力衰竭羅格列酮二甲雙胍格列本脲(N=1456)(N=1454)(N=1441)不良事件(%)22(1.5%)19(1.3%)9(0.6%)*嚴重不良事件(%)12(0.8%)12(0.8%)3(0.2%)*心臟專家復證(%)9(0.6%)8(0.6%)4(0.3%)*和羅格列酮組比較,P<0.05theADOPTStudyGroup:Glycemicdurabilityofrosiglitazone,metformin,orglyburidemonotherapy.NEnglJMed355:2427–2443,20061998年的UKPDS報告：格列本脲并沒有增加心血管事件終點2006年的ADOPT報告：格列本脲心血管事件發生率低于羅格列酮和二甲雙胍50數據來源：1991年消渴丸的藥效學試驗消渴丸?的藥效學研究血清總膽固醇mmol/L消渴丸組<純中藥組<優降糖組<空白組P<0.0551

a:空白對照組；b:低濃度組；c:中濃度組；d:高濃